第六章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥講解

第六章解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥甾體，讀作zāitǐ，是廣泛存在于自然界中的一類天然化學(xué)成分，包括植物甾醇、膽汁酸、甾體皂苷、甾體生物堿、蟾毒配基等。甾體化合物在結(jié)構(gòu)上有一共同點(diǎn)，即具有環(huán)戊烷多氫菲的基本骨架結(jié)構(gòu)，此外在環(huán)戊烷多氫菲母核上通常帶有兩個角甲基（C-10、C-13）和一個含有不同的碳原子數(shù)的側(cè)鏈或含氧基團(tuán)如羥基、羰基等（C-17）?！扮蕖弊中蜗蟮乇硎玖诉@類化合物的基本骨架。

非甾體類消炎藥（NSAIDS）是一類非類固醇激素類的能夠消除疼痛、腫脹、四肢僵直及炎癥的藥物。思考？？？為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區(qū)別是什么？NSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題1?平均每月開具100萬份塞來昔布處方?平均每月有150,000余名患者開始服用塞來昔布1960’-1998年2006年全球第一個選擇性COX-2抑制劑——塞來昔布獲FDA批準(zhǔn)在美國上市上百種NSAIDs類藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等消化道不良反應(yīng)成為困擾非選擇性NSAIDs臨床應(yīng)用的主要問題?。?！世界第一個NSAIDs類藥物阿司匹林誕生塞來昔布獲SFDA批準(zhǔn)在中國上市成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2膜磷脂抑制甾體抗炎藥PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2

前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)

LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾體抗炎藥抑制收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥參與過敏反應(yīng)抑制血小板凝集擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜促進(jìn)血小板聚集收縮血管環(huán)氧合酶PGH2第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥前列腺素（prostaglandins，PGs）

前列腺素是一族含有一個五碳和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。1.合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。2.PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。3.PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGE2PGF2a痛覺增敏致痛疼痛體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱與炎癥介質(zhì)協(xié)同炎癥前列腺素

感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源

機(jī)體內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中樞PG的合成增加解熱鎮(zhèn)痛藥

體溫調(diào)節(jié)中樞

體溫升高（發(fā)熱）（—）

解熱鎮(zhèn)痛藥的藥理作用、作用機(jī)制

1.解熱作用

特點(diǎn)：1.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫?zé)o影響。

2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程。

3.解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。2.鎮(zhèn)痛作用

組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放

(-)

組織胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥刺激痛覺增敏

感覺神經(jīng)末梢致痛疼痛特點(diǎn)：

1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,針對頭痛，牙痛等鈍痛有效，對外傷性的銳痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。3.抗炎作用

特點(diǎn)：1.NSAID可抑制體內(nèi)的環(huán)氧酶(COX)的活性，包括COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)兩種同工酶，使ＰG生成減少，炎癥反應(yīng)減弱；2.但COX-1(結(jié)構(gòu)型)為正常構(gòu)型,多分布于胃、腎、血管中，起到保護(hù)組織的作用；3.除苯胺類(對乙酰氨基酚)外，其他藥均有此作用，能抑制炎癥局部ＰG合成,能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退，緩解炎癥的紅腫熱痛。作用靶點(diǎn)環(huán)氧合酶

作用機(jī)理：–抑制環(huán)氧酶（環(huán)氧合酶,COX）活性而減少抑制Prostaglandine的生物合成

實(shí)驗(yàn)依據(jù)：–在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用–解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制熱源性刺激物抑制PGs的合成

嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較藥物嗎啡

阿司匹林作用部位CNS外周機(jī)制激活阿片受體抑制PG合成銳痛有效無效鈍痛更佳有效效能強(qiáng)弱嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較藥物嗎啡

阿司匹林欣快感有無依賴性強(qiáng)無呼吸抑制有無納洛酮對抗有效無效用途銳痛、絞痛鈍痛解熱鎮(zhèn)痛藥分類1水楊酸類2苯胺類3吡唑酮類阿司匹林對乙酰氨基酚安乃近結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)雜質(zhì)檢查藥效與臨床應(yīng)用不良反應(yīng)合成一、水楊酸類阿司匹林（Aspirin）化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)1.酸性，與堿成鹽2.水解及產(chǎn)物變化3.鑒別反應(yīng)水楊酸2.水解及產(chǎn)物變化本品在干燥空氣中較穩(wěn)定，遇濕氣即緩緩水解生成水楊酸和乙酸，遇堿和加熱水解更快。故本品應(yīng)置于密閉容器中于干燥處貯存?！锱R床上制成固體制劑2.水解及產(chǎn)物變化SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)–空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色–水溶液變化更快

堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。阿司匹林水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵反應(yīng)，呈紫堇色。紫堇色注意：阿司匹林本身不與三氯化鐵反應(yīng)，因?yàn)闊o酚羥基！3.鑒別反應(yīng)-1Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)

–析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣。3.鑒別反應(yīng)-2阿司匹林合成以水楊酸為原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。阿司匹林中的雜質(zhì)檢查乙酰水楊酸酐2水楊酸31其他雜質(zhì)3水楊酸來源

未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生檢查方法

用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色

中國藥典規(guī)定檢查水楊酸雜質(zhì),一般用硫酸鐵。31乙酰水楊酸酐阿司匹林合成中可能產(chǎn)生過敏性雜質(zhì)乙酰水楊酸酐,含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響。2

合成阿司匹林原料水楊酸中可能會帶入脫羧產(chǎn)物苯酚及水楊酸苯酯,在反應(yīng)過程中可能生成不溶于碳酸鈉的乙酸苯酯,水楊酸苯酯和乙酰水楊酰苯酯,按照藥典規(guī)定還應(yīng)檢查碳酸鈉中的不溶物。其它雜質(zhì)檢查3藥理作用與臨床應(yīng)用有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱藥配成復(fù)方APC，（阿司匹林＋咖啡因＋非那西丁）臨床用于治療頭痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。解熱、鎮(zhèn)痛11、作用較強(qiáng)，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1-2倍，最好用至最大耐受量（po,3-4g/d）。2、急性風(fēng)濕熱服用后24-48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。3、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選藥。4、藥量接近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度。抗炎，抗風(fēng)濕2膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管保護(hù)粘膜TXA2收縮血管血小板聚集促凝PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小劑量５０－１５０mg/日Aspirin抗血栓(一)

大劑量＞600mg/日Aspirin血栓形成PGI2呈動態(tài)平衡TXA2抗血栓3

超過

200

個大規(guī)模隨機(jī)臨床對照研究參與人數(shù)超過

200000

人安全性可靠：經(jīng)過

110

年臨床應(yīng)用驗(yàn)證世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物全世界各國指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會美國糖尿病協(xié)會美國醫(yī)師學(xué)會歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會美國心臟病學(xué)會中華醫(yī)學(xué)會美國心臟協(xié)會歐洲高血壓協(xié)會2025/2/4確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約1/4阿司匹林使非致死性心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)下降約1/3阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約1/4阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約1/62025/2/4推動阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質(zhì)……”1985年美國衛(wèi)生部部長瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”2025/2/4長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)。兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合癥的治療。

驅(qū)除膽道蛔蟲。

其他42025/2/41、胃腸道反應(yīng)：上腹部不適，惡心、嘔吐及厭食

抗風(fēng)濕治療：易誘發(fā)胃潰瘍、胃出血或加重潰瘍發(fā)作。

抑制胃粘膜PGs合成：（內(nèi)源性PGs具有保護(hù)胃粘膜的作用）應(yīng)餐后服用，同服抗酸藥；腸溶阿司匹林片；合用米索前列醇不良反應(yīng)－游離羧基存在－將阿司匹林制成前藥（成鹽、酰胺或酯）賴氨匹林與氫氧化鋁成鹽形成阿司匹林鋁（AluminumAcetylSalicylate），在胃中幾乎不分解，進(jìn)入小腸才分解成兩分子的乙酰水楊酸，故對胃刺激性小。阿司匹林鋁鹽與堿性賴氨酸成鹽制得賴氨匹林（LysineAcetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃腸道反應(yīng)。成鹽修飾貝諾酯又名撲炎痛，苯樂來，是采用前藥原理和拼合原理而得，對胃腸道刺激性較小，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)熱所引起的疼痛，特別適合于老人和兒童。雙水楊酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則逐漸分解成兩分子水楊酸，因而對胃腸道的副反應(yīng)小。雙水楊酸酯成鹽修飾2025/2/42、凝血障礙①一般劑量抑制血小板聚集；②長期抑制凝血酶原生成；出血時間和凝血時間延長，易引起出血。維生素K可以預(yù)防。③肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手術(shù)前一周停用。2025/2/43.水楊酸反應(yīng)阿司匹林劑量過大（5g/日）或敏感者

頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱、精神錯亂甚至昏迷、驚厥。

措施：及時停藥，加服或靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化尿液加速排泄。

2025/2/44、過敏反應(yīng)偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。阿司匹林哮喘

哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)的哮喘，稱‘阿司匹林哮喘’。藥物抑制COX

，使PGs合成受阻，脂氧酶途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管擴(kuò)張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.Aspirin

水楊酸的陰離子結(jié)構(gòu)是活性必須的羧基與羥基的位置必須是鄰位水楊酸類構(gòu)效關(guān)系可以是酸,酯或鹽如果酸性降低，雖保持其鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。01020304泰諾成分撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛鹽酸偽麻黃堿減充血劑氫溴酸右美沙酚鎮(zhèn)咳馬來酸氯苯那敏緩解過敏前藥拼合原理前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內(nèi)進(jìn)過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指講活性藥物（原藥）與麼中無毒性化合物以共價(jià)鍵相連接而生成的新化學(xué)實(shí)體。把兩個具有生物活性的化合物利用共價(jià)鍵連接起來,待進(jìn)入體內(nèi)后再緩慢水解成原來的兩個化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用。重要概念苯胺類1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺，具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。但其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸。1887年合成非那西汀，對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)非那西汀有腎毒性、致癌、視網(wǎng)膜毒性，被各國陸續(xù)廢棄使用。1893年對乙酰氨基酚上市。有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低。發(fā)展非那西汀對氨基苯乙醚對乙酰氨基酚毒性代謝物→與谷光甘肽結(jié)合結(jié)合物肝臟毒性、腎臟損害、高鐵血紅蛋白癥腎臟排泄去乙?；危?0%～90%去乙基）5%羥化二、苯胺類對乙酰胺基酚（撲熱息痛）化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)1理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)■本品在空氣中穩(wěn)定■水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)，水溶液在pH=6時最為穩(wěn)定。1理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)■在酸性及堿性條件下水解為對氨基苯酚，可進(jìn)一步發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類化合物。故制劑及保存要注意。1理化性質(zhì)穩(wěn)定性12水解性3鑒別反應(yīng)■對乙酰氨基酚水解后能產(chǎn)生芳伯胺基,可以發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng),顯紅色