帕金森與糖尿病關(guān)系

帕金森病與糖尿病的關(guān)系

PDvsDM

早在1974年，IvanJ.Lipman等人已注意到,帕金森病人中糖耐量異常的患者占了很大比例，并且與年齡、病程、和疾病分期無明顯關(guān)聯(lián)。近年來糖尿病與阿爾茨海默病（AD）和癡呆的研究為二者的相互關(guān)系提供了明確證據(jù)，提示神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病與糖尿病有不可忽視的聯(lián)系。IvanJ.Lipman?,Glucoseintoleranceinparkinson'sdiseaseJournalofChronicDiseases

Volume27,Issues11–12,December1974,ArvanitakisZ,WilsonRS,BieniasJL,EvansDA,BennettDA.DiabetesmellitusandriskofAlzheimerdiseaseanddeclineincognitivefunction.ArchNeurol2004;61:661–666帕金森綜合癥糖尿病可以引起多種并發(fā)癥，長期血糖未得到良好控制可引起神經(jīng)病變和微血管病變，可誘發(fā)血管性帕金森??；糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高滲昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)損害也可引起繼發(fā)性帕金森病，即帕金森綜合癥。FoltynieT,BarkerR,BrayneC.Vascularparkinsonism:areviewoftheprecisionandfrequencyofthediagnosis.Neuroepidemiology2002;21:1–7周蕾等，糖尿病酮癥昏迷心肺復(fù)蘇后致帕金森綜合征報告《吉林醫(yī)學(xué)》2010年6月31卷11期流行病學(xué)調(diào)查正相關(guān)負(fù)相關(guān)或無關(guān)發(fā)表時間，2008年樣本量，7,274人國家，UK病例對照研究：選擇1994-2005年間首次診斷為帕金森病的患者，并從數(shù)據(jù)庫中尋找匹配的對照組。校正BMI、吸煙、高血壓、COPD等慢性疾病后帕金森病與非帕金森病患者中糖尿病患病率基本相等OR=0.95(95%CI0.80–1.14)隊列研究排除研究起始點(diǎn)時首次診斷為帕金森病且有糖尿病、腫瘤、HIV感染、酒精或藥物成癮等病史者，觀察至研究結(jié)束糖尿病發(fā)病情況。帕金森病患者糖尿病發(fā)病率低于非帕金森病患者RR=0.55(95%CI0.38–0.81)巢式病例對照研究研究期間每新出現(xiàn)一例首次診斷為糖尿病的患者，考慮年齡、性別等因素尋找匹配的對照組四例，觀察兩組受調(diào)查對象的帕金森病的患病情況，治療情況等指標(biāo)。具有帕金森病史的患者糖尿病發(fā)病率低于對照組OR=0.53[95%CI0.33–0.87]報道負(fù)相關(guān)或無關(guān)的研究CCS:case–controlstudy;DCS;deathcerti?catebasedstudy;CS;cohortstudy;cross-sectionalstudy:CSS報道負(fù)相關(guān)或無關(guān)的研究MarcoD’Amelio.etal.DiabetesprecedingParkinson’sdiseaseonset.Acase–controlstudyParkinsonismandRelatedDisorders15(2009)660–664具有負(fù)相關(guān)的可能原因吸煙：吸煙已被公認(rèn)為糖尿病發(fā)病的高危因素，但尼古丁對帕金森亦有明確的保護(hù)作用。（QuikM.Smoking,nicotineandParkinson’sdisease.TrendsNeurosci2004;27:561–8.）帕金森患者人群中可觀測到血漿皮質(zhì)醇水平下降，血糖降低，代謝功能下降和體重下降,其機(jī)制與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性減低有關(guān)。（SciglianoG.ReducedriskfactorsforvasculardisordersinParkinsondiseasepatients:acase–controlstudy.Stroke2006;37:1184–8KenichiKashihara.WeightlossinParkinson’sdisease.JNeurol(2006)DOI10.1007/s00415-006-7009-0）乙?；福⊿irtuin）家族對帕金森和糖尿病可能有相反作用。surtuin基因調(diào)控中沉默信息調(diào)節(jié)因子2（sir2）的同源蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為Surtuins.哺乳動物Sirtuin可與p53FOXOPGC1NF-KBKu70等蛋白相互作用調(diào)控著細(xì)胞，可能涉及轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、凋亡、應(yīng)激、代謝及基因組穩(wěn)定。SIRT1與糖尿病SchwerB,VerdinE(2008)Conservedmetabolicregulatoryfunctionsofsirtuins.CellMetab.7:104–122.SIRT2與帕金森Tiago等人發(fā)現(xiàn)，Sirtuin2的抑制劑AGK2可以減少細(xì)胞內(nèi)或果蠅內(nèi)的α-synuclein對多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用。TiagoFlemingetal.Sirtuin2InhibitorsRescueα-Synuclein–MediatedToxicityinModelsofParkinson’sDisease.21June(2007)10.1126science.1143780發(fā)表年份：2011年國家：USA樣本量：288,622研究方式：隊列研究研究結(jié)果：糖尿病患者中帕金森病發(fā)病風(fēng)險較非糖尿病患者高約40%(OR=1.41[95%CI1.20–1.66])高風(fēng)險人群主要集中在糖尿病發(fā)病10年以上者。（OR=1.75[1.36–2.25]）。DiabetesandtheRiskofDevelopingParkinson’sDiseaseinDenmark

發(fā)表年份：2011年國家：丹麥樣本量：11,582研究方式：病例對照研究研究結(jié)果：糖尿病患者中帕金森病發(fā)病風(fēng)險較非糖尿病患者高約36%(OR=1.36[95%CI1.08–1.71])

早發(fā)性帕金森患者(發(fā)病年齡小于60歲)表現(xiàn)出的二者關(guān)系更為明顯。(OR=3.07[1.65–5.70]).發(fā)表年份：2007年國家：芬蘭隨訪時間：18年樣本量：51,552

研究方式：隊列研究研究結(jié)果：糖尿病患者帕金森發(fā)病風(fēng)險增高（OR=1.85(CI1.23–2.80)）調(diào)整血壓、BMI、教育、鍛煉、吸煙飲酒、咖啡攝入等影響后對最終結(jié)果影響較小。帕金森病與糖尿病間的可能聯(lián)系共同的病因?qū)W基礎(chǔ)：肥胖衰老慢性毒物接觸引發(fā)的慢性炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)病機(jī)制：胰島素抵抗-線粒體功能障礙-多巴胺能神經(jīng)元缺失肥胖（BMI）肥胖帕金森病糖尿病肥胖提高帕金森病發(fā)病風(fēng)險（芬蘭）肥胖與帕金森發(fā)病無關(guān)（美國）公認(rèn)相關(guān)HuG,Jousilahti.BodymassindexandtheriskofParkinsondisease.Neurology2006;67:1955–1959NataliaPalacios,ScD.Obesity,Diabetes,andRiskofParkinson’sDiseaseMovementDisorders,Vol.26,No.12,2011人種（基因型）差異？慢性炎癥和氧化應(yīng)激毒物接觸慢性炎癥帕金森病糖尿病炎癥引起胰島素抵抗炎癥引起的多巴胺能神經(jīng)元缺失流行病學(xué)調(diào)查、基礎(chǔ)研究、臨床抗炎藥物應(yīng)用均已證實PatrickL.McGeeretal.In?ammationandneurodegenerationinParkinson’sdisease.ParkinsonismandRelatedDisorders10(2004)S3–S7KathrynEetal.Inflammation,stress,anddiabetes.TheJournalofClinicalInvestigation.Volume115Number5May2005胰島素胰島素在腦內(nèi)可起生長因子作用調(diào)控神經(jīng)元，同時可調(diào)控多巴胺濃度。黑質(zhì)處多巴胺能神經(jīng)元高表達(dá)胰島素受體。多巴胺能神經(jīng)元和胰島β細(xì)胞具有類似的生物能量學(xué)特性和對氧化應(yīng)激的易感性。CraftS,.Insulinandneurodegenerativedisease:sharedandspecificmechanisms.LancetNeurol2004;3:169–178胰島素抵抗與神經(jīng)退行性變間的通路關(guān)系IciarAviles-Olmosetal.Parkinson’sdisease,insulinresistanceandnovelagentsofneuroprotection.doi:10.1093/brain/aws009AMPK（5-AMPactivatedkinase）AMPK表達(dá)于肝、腦、胰腺等多個器官，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其對于機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有重要作用，與線粒體功能及自噬的關(guān)系提示其與帕金森病亦相關(guān)。MohamedKodiha，AMPkinase:themissinglinkbetweentype2diabetesandneurodegenerativediseasesTRENDSinMolecularMedicine（2001）PD與DM相關(guān)性meta分析檢索2011年5月前報道二者相關(guān)性文獻(xiàn)檢索策略包括帕金森和糖尿?。?型、2型糖尿病、糖耐量異常、胰島素抵抗），包含發(fā)病風(fēng)險及可信區(qū)間的被納入分析隊列。對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，包括樣本誤差（身份確認(rèn)不清）、納入誤差（繼發(fā)性帕金森）、選擇誤差（病例對照組選擇）。最終檢索出1947篇引文，與研究相關(guān)的48篇，其中11篇提供了發(fā)病風(fēng)險(RR或OR)，并符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括隊列研究4篇、病例對照研究7篇。EmanueleCereda,DiabetesandRiskofParkinson’sDiseaseAsystematicreviewandmeta-analysis.DiabetesCare.2011Dec;34(12):2614-23隊列研究森林圖A:原始研究B:靈敏度檢查（排除血管疾病）CeredaEetal.DiaCare2011;34:2614-2623Copyright?2011AmericanDiabetesAssociation,Inc.病例對照研究森林圖A:原始研究B:靈敏度檢查（矯正BMI）CeredaEetal.DiaCare2011;34:2614-2623Copyright?2011AmericanDiabetesAssociation,Inc.Meta分析結(jié)果前瞻性研究中先于帕金森病出現(xiàn)的糖尿病是帕金森病的危險因素([RR]=1.37[95%CI1.21–1.55];P<0.0001)病例對照研究中二者無顯著性差異([OR]0.75[95%CI0.50–1.11];P=0.835).偏倚糖尿病微血管病變對帕金森病的影響需通過影像學(xué)資料確認(rèn)，排除血管性帕金森綜合癥過程中可能會產(chǎn)生偏倚。病例對照研究可能會產(chǎn)生回憶偏倚，即對以往的病情敘述不真實。老年患者尤其是帕金森患者可能伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙。帕金森病患者較正常人更容易關(guān)注自身健康問題，故發(fā)現(xiàn)糖尿病可能性較高，故可產(chǎn)生偏倚。個人分析隊列研究較病例對照研究更有說服力。隊列研究多以糖尿病為危險因素分析帕金森病發(fā)病風(fēng)險，糖尿病和高血糖本身對帕金森病即可產(chǎn)生影響。病例對照研究多依靠患者回憶發(fā)病情況，帕金森與糖尿病發(fā)病的時間先后順序不易獲得，二者相互作用關(guān)系較難解釋。糖尿病和左旋多巴帕金森患者同時患有糖尿病可能加重運(yùn)動障礙并降低左旋多巴的治療效果，還可能加重左旋多巴引起的運(yùn)動障礙副作用。臨床上面對帕金森患者建議常規(guī)檢測糖耐量，一旦發(fā)現(xiàn)則嚴(yán)格控制血糖，可增強(qiáng)左旋多