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第20章抗高血壓藥

一、醫(yī)學基礎

1．血液循環(huán)系統(tǒng)心臟心房，心室，房室瓣動脈大，中，小動脈毛細血管靜脈大，中，小靜脈體循環(huán)，肺循環(huán)淋巴管（靜脈系統(tǒng)補充）

心臟的基本結構和血液循環(huán) 心臟是一個肌性的空腔器官，大小約為緊握的拳頭，外圍有一層主要由纖維組織構成的心包膜包裹，起保護作用。四個腔室（左、右心房，左、右心室）房室瓣（二尖瓣、三尖瓣），動脈瓣（又稱半月瓣，肺、主動脈瓣）體循環(huán)（大循環(huán)，高壓高阻系統(tǒng)）肺循環(huán)（小循環(huán)，低壓低阻系統(tǒng)）富含氧的動脈血，二氧化碳濃度高的稱為靜脈血

2．血管樹、外周阻力及血壓大中動脈：動脈壁中含彈力纖維多，平滑肌少，為彈力型血管，起儲存和傳導心臟收縮產生的能量，輸送血液的作用小動脈，微動脈：動脈壁中含平滑肌多，彈力纖維少，為收縮型血管，是外周阻力產生的主要部分，又稱阻力血管，調控機體各部分的血流量，分配血液。毛細血管： 毛細血管只有一層內皮細胞作為血管壁，是組織與血液進行物質交換和氣體交換的場所，所以稱為交換血管。 毛細血管與其相連的動靜脈等組成微循環(huán)：微動脈，后微動脈，毛細血管前括約肌，直通，真毛細血管，吻合枝，微靜脈靜脈血管： 靜脈血管是血液回心的通道。靜脈血管的口徑較粗而管壁較薄，因而較大且易于擴張。循環(huán)血液有大約50%~70%在靜脈系統(tǒng)中，靜脈容量的改變對循環(huán)血量影響較大，所以大靜脈血管又稱容量血管。阻力分布：大中動脈5%，小動脈60-70%，毛細血管20%，靜脈5-10%。

血壓：流動的血液對動脈壁產生的側壓力，一般以測定肱動脈血壓為準。

P=QR或Q=P/R血壓形成前提：血容量，心臟收縮動力，外周阻力 當血流量Q基本不變時，血壓P的大小取決于外周阻力R。R的大小主要取決于小動脈的口徑。根據泊肅葉公式Q=π△Pr4/8ηL， 有 R∝1/r4

即血流阻力與血管半徑的四次方成反比。只要血管半徑的輕微變化就可對阻力產生較大變化而影響血流量和血壓。 各種神經體液因素通過調節(jié)小動脈的口徑而影響血流分布及血壓。

心室收縮時，動脈壓升高，其最高值稱為收縮壓（systolicbloodpressure）；心室舒張時，動脈壓下降，其最低值稱為舒張壓（diastolicbloodpressure）。收縮壓與舒張壓之差為脈搏壓（pulsepressure），簡稱脈壓。為反映心臟在整個心動周期中對動脈內血液的平均推動力，常采用平均動脈壓，約等于舒張壓加1/3脈壓。 健康成人的血壓標準為 收縮壓12~18.6kPa（90~140mmHg） 舒張壓8.3~12kPa（60~90mmHg）3．血壓的生理調控 每個人的血壓，無論在靜止或一定活動條件下，平臥或站立，均保持相對恒定。血壓的穩(wěn)定和調節(jié)是復雜的過程,它有賴于神經體液調節(jié)的許多機制參與，包括神經、體液、自身三個層次的調節(jié)。1）神經系統(tǒng)的調節(jié) 神經支配：調控中樞—心交感中樞，心迷走中樞，血管運動中樞（交感神經系統(tǒng)） 心臟 心臟分別受兩側心交感神經和迷走神經的支配。右側迷走神經和右側交感神經主要支配竇房結和心房，主要影響竇房結的功能；左側迷走神經和左側交感神經主要支配房室交界區(qū)和左心室，主要影響心室肌的收縮力。交感神經興奮時心肌收縮加強，心率和傳導加快；迷走神經興奮時竇房結和傳導受抑制。 在生理狀況下，迷走神經對竇房結的支配占主導地位，對心肌收縮的影響則主要以交感神經為主。

血管 血管收縮的神經調節(jié)，是從延髓的血管運動中樞傳出沖動，經交感神經纖維釋放去甲腎上腺素作用于血管平滑肌的α受體所致。 人體的多數血管只受交感神經縮血管纖維支配。在安靜狀態(tài)下，此神經持續(xù)發(fā)放低頻沖動以保持血管緊張性。 血管舒張的神經調節(jié)較為復雜。一方面交感中樞抑制可引起血管舒張；另一方面交感興奮可引起骨骼肌內分布的以β受體為主的血管和膽堿能節(jié)后纖維支配的血管舒張。此外，副交感神經興奮時，它所支配的頜下腺血管和生殖器血管舒張。另外，舒張腦血管和陰莖海綿體的神經有一氧化氮神經，其遞質為一氧化氮（NO）。

交感神經末梢在動靜脈分布上的差別 神經反射調節(jié)： 自主神經系統(tǒng)一般通過各種神經反射來實現其對心血管系統(tǒng)功能的調節(jié)。當機體的生理狀態(tài)改變（如姿勢改變、運動、睡眠）或外界環(huán)境改變（如寒冷、缺氧）時，就可引起各種心血管反射，使心輸出量、各器官的血管收縮狀況及血壓發(fā)生相應改變。心血管反射一般都能很快完成，其生理意義在于使循環(huán)功能適應于當時機體所處的狀態(tài)或環(huán)境的變化。主要的心血管反射有以下幾種：⑴壓力感受器反射(baroreceptorreflex)當動脈血壓升高時，可引起壓力感受器反射，其反射效應是使心率減慢，外周血管阻力降低，血壓回降。因此這一反射也被稱為減壓反射。

①反射弧組成 ②反射效應 ③生理、病理和藥理學意義

⑵容量感受器反射(volumereceptorreflex)⑶化學感受器反射(chemoreceptorreflex)

中樞調控血壓的基本通路壓力感受器反射（支配心臟的迷走神經未標出）2）體液調節(jié) 心血管活動的體液調節(jié)是指血液和組織液中一些化學物質對心肌和血管平滑肌的活動發(fā)生影響,從而起調節(jié)作用。按其作用范圍,大體可分為全身性激素調節(jié)與局部性激素調節(jié)兩類。但這種分類不是絕對的。全身性體液調節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS） 是調節(jié)心血管活動的一個重要體液系統(tǒng)，由腎素、血管緊張素和醛固酮等組成，其中血管緊張素Ⅱ是該系統(tǒng)發(fā)揮效應的最重要的成分。 兒茶酚胺類(catecholamines)

體內的兒茶酚胺類包括腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)。 局部性體液調節(jié) 組織細胞活動過程中,可釋放某些心血管活性物質調節(jié)心血管功能。因為這些物質都在局部失活,進入血流的濃度很低,不能起全身性調節(jié)作用,故又稱局部類激素或自身活性物質(autocoids)。重要的局部類激素有以下幾種： 內皮素，內皮舒血管因子NO，前列腺素，激肽等。自身調節(jié) 實驗證明,如果將調節(jié)血管活動的外部神經、體液因素都去除,則在一定的血壓變動范圍內,器官、組織的血流量仍能通過局部的機制得到適當的調節(jié)。這種調節(jié)機制存在于器官組織或血管本身,故稱為自身調節(jié)或局部調節(jié)。 局部代謝產物調節(jié) 肌源性自身調節(jié)引起血管收縮的因素Decreasedlocaltemperature

AutoregulationEndothelin-1

Locallyreleasedplateletserotonin

ThromboxaneA2Epinephrine(exceptinskeletalmuscleandliver)

Norepinephrine，AVP

AngiotensinII

CirculatingNa+-K+

ATPaseinhibitor

NeuropeptideYIncreaseddischargeofnoradrenergicvasomotornerves引起血管舒張的因素IncreasedCO2anddecreasedO2

IncreasedK+,adenosine,lactate,etc.

DecreasedlocalpH

IncreasedlocaltemperatureNO,Kinins,Prostacyclin

Epinephrineinskeletalmuscle

andliver

CGRPa

SubstanceP

Histamine

ANP

VIPDecreaseddischargeofnoradrenergicvasomotornerves

Activationofcholinergicdilatorfiberstoskeletalmuscle局部內皮循環(huán)激素神經4．高血壓病 高血壓是以體循環(huán)動脈血壓升高為特征的疾病或癥狀，是一種常見的病理綜合征。由于正常人的血壓可受各種因素的影響，在較大的范圍內進行波動，而且隨著年齡的增長而增高，因此正常血壓與高血壓之間的界限劃分比較困難，二者之間并無絕對的界限。根據世界衛(wèi)生組織的建議，正常成人的血壓定在12～18.7/8～12kPa（90～140/60～90mmHg）之間。凡收縮壓在140mmHg或以上，和(或)舒張壓在90mmHg或以上者,定為高血壓。

血壓水平的定義和分類（WHO/ISH）分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）理想血壓<120<80正常血壓<130<85正常高值130-13985-891級高血壓(mild)140-15990-99--亞組：臨界高血壓140-14990-942級高血壓(moderate)160-179100-1093級高血壓(severe)>=180>=110

單純收縮期高血壓>=140<90--亞組：臨界收縮期高血壓140-149<90

BloodPressureClassification(JNC7)Normal<120and<80Prehypertension120–139or80–89Stage1Hypertension140–159or90–99Stage2Hypertension>160or>100BPClassificationSBPmmHgDBPmmHg1．高血壓可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類⑴原發(fā)性高血壓也稱高血壓?。菏且环N病因尚未明確,以動脈血壓長期升高為主要表現的疾病。這種高血壓最為常見，約占所有高血壓病人的90以上。高血壓病的發(fā)病率在我國已超過10%。⑵繼發(fā)性高血壓也稱癥狀性高血壓：是某些疾病的一部分表現,如腎炎、腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、皮質醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥、主動脈縮窄性病變(上肢血壓增高而下肢血壓降低)等。2．原發(fā)性高血壓可分為兩型，緩進型和急進型。⑴緩進型高血壓或稱良性高血壓：起病隱匿,病程進展緩慢，達二三十年以上。對心、腦、腎等靶器官的損害緩慢進行，不易覺察。⑵急進型高血壓或稱惡性高血壓：病情嚴重，發(fā)展迅速，舒張壓持續(xù)在130~140mmHg以上，常于數月至1~2年內發(fā)生腎、腦、心并發(fā)癥而死亡。靶器官損害：左心室肥厚(心電圖、超聲心動圖或X線)蛋白尿和(或)血漿肌酐濃度升高超聲或X線證實有動脈粥樣硬化斑塊(頸、髂、股或主動脈)視網膜普遍或灶性動脈狹窄高血壓併發(fā)癥：心血管意外：心絞痛，心肌梗死，心力衰竭腦血管意外：腦出血，腦栓塞，腦梗塞高血壓危象：全身血管痙攣，血壓急劇升高，劇烈頭痛，頭暈，心悸，胸悶。高血壓腦?。耗X血管痙攣，腦水腫，頭痛，嘔吐，視力障礙，失語，偏癱等。腎衰，視網膜出血高血壓病的病因及發(fā)病機制

與高血壓病相關的致病因素很多，與體重指數、膳食因素和遺傳因素都有密切關系,我國近年由于營養(yǎng)改善,因此人群中體重指數(BMI)上升,高脂肪攝入增加,有不少地區(qū)是高鈉、低鈣、低鉀、低動物蛋白膳食結構,這些地區(qū)人群血壓較高。此外,大量飲酒、吸煙等因素也與高血壓的發(fā)病有一定關系。高血壓病具有明顯的家族聚集傾向,家系分析和雙生子研究報告亦提示遺傳因素與高血壓病密切相關。 高血壓病的發(fā)病機理雖未十分清楚,但目前已知機體內有許多系統(tǒng)與血壓的維持有密切的關系,其中重要的有:中樞神經系統(tǒng),交感-腎上腺素系統(tǒng),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),血管舒緩肽-激肽-前列腺素系統(tǒng),血管內皮松弛因子-收縮因子系統(tǒng),

這些系統(tǒng)的功能受內外環(huán)境的影響而變化,從而參與機體血壓的調控,上述各種致病因素都有可能影響以上各系統(tǒng)而使血壓升高。 上述各個系統(tǒng)中以哪個系統(tǒng)、哪些受體或遞質與高血壓病發(fā)病機制關系最為密切?目前還不能肯定,一般認為可能為多種機制的綜合結果?？垢哐獕褐委煹哪康? 抗高血壓治療的長期目的是防止和減少心肌梗死和腦卒中的發(fā)生?？紤]到高血壓對靶器官的長期損害及其心腦血管并發(fā)癥的關系，抗高血壓的治療目的和療效應以下三個方面考慮：1．平緩穩(wěn)定地降低血壓，緩解癥狀。2．阻止或延緩心、腦、腎等靶器官的損害，防止并發(fā)癥。3．使病變的血管樹和肥厚心肌重構（remodeling）逆轉恢復，消除其病理基礎。

二、抗高血壓藥物 血壓的調節(jié)和影響因素很多，血壓調節(jié)系統(tǒng)中任何一個部位都可以被藥物影響而致血壓降低,抗高血壓藥就是作用于這些部位中一個或多個部位而發(fā)揮作用的。根據抗高血壓藥主要作用部位,可以分為以下幾類：1．利尿藥2．交感神經抑制藥（1）中樞性降壓藥：可樂定、莫索尼定。（2）神經節(jié)阻滯藥：美加明。（3）交感神經末梢抑制藥：利血平、胍乙啶。（4）α受體阻滯劑：哌唑嗪、多沙唑嗪（5）β受體阻滯劑：普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾。（6）α受體與β受體阻滯劑：拉貝洛爾、卡維地洛。3．影響血管緊張素系統(tǒng)藥：（1）血管緊張素轉化酶抑制劑：卡托普利、依那普利、雷米普利；（2）血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑：洛沙坦。4．鈣拮抗劑：硝苯地平、尼群地平、非洛地平。5．血管舒張藥（1）直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉。（2）鉀通道開放劑：米諾地爾、吡那地爾。（3）其它血管舒張藥：吲達帕胺、烏拉地爾。 盡管抗高血壓藥物種類很多，但要讓每個病人能找到降壓效果好，不良反應小，不易出現耐受失效，且經濟適用的藥物卻不很容易。 目前，利尿藥、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素AT1受體阻滯劑及(α1受體阻滯劑已退出一線)等5類藥物為抗高血壓的一線藥物，可作為首選應用。利尿藥（diuretics）

各類利尿藥均可降壓，但以氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）等噻嗪類最常用。袢利尿藥：如速尿、利尿酸以及留鉀利尿藥等亦均可降低血壓。長期使用會使腎血流量下降,會使腎素活性提高抵消部分降壓藥效,故而宜與β阻斷劑合用,而使增強降壓藥效?！咀饔脵C制】鹽的攝入量與高血壓發(fā)病率密切相關。利尿藥通過利尿排鈉而降壓。早期降低血容量,減少心輸出量而降壓。長期用藥（幾周）后,血容量已恢復，但血壓仍持續(xù)下降， 其可能機制為：⑴排鈉使體內鈉負平衡,小動脈平滑肌內鈉含量減少，使Na+-Ca2+交換減少而降低血管平滑肌胞內鈣,從而降低平滑肌的張力；⑵降低血管平滑肌對縮血管物質（如NE，AngⅡ）的反應；⑶誘導動脈壁產生擴血管物質,如激肽,前列腺素等。【臨床應用】利尿藥為一線抗高血壓藥，與其它降壓藥有協(xié)同作用，可作為基礎降壓藥與其它降壓藥合用。主要特點為便宜，降壓作用溫和，食鹽量大的地區(qū)可作為首選降壓藥。【副作用】主要為引起電解質平衡紊亂和影響糖、脂代謝。還可減少腎血流量，升高血漿腎素。

可引起低血鈉、低血鉀、急性痛風等。還可升高血糖（抑制insulin釋放），增加血漿腎素活性，升高血中總膽固醇,甘油三酯及低密度脂蛋白。低劑量時可減輕或避免這些副作用。交感神經系統(tǒng)抑制藥（一）中樞性抗高血壓藥以可樂定為代表的咪唑啉衍生物，以前認為是激動突觸前α2受體起降壓作用，最近研究證明主要為激動咪唑啉受體起降壓作用。而激動α2受體與其嗜睡，口干，心率減慢等副作用有關。甲基多巴（methyldopa）的降壓作用與可樂定相似，也為中樞性降壓藥。 第二代的中樞性降壓藥物有riminidine（利美尼定）、lefexidine和moxonidine(莫索尼定)，他們對咪唑啉受體的選擇性都比clonidine

高。其中莫索尼定于1991年在德國上市，對咪唑啉I1受體選擇性最高，幾乎不激動α2受體，很少嗜睡等副作用。降壓時不影響心率，心輸出量，對血脂、血糖無不良影響，輕度利尿，抗高血壓作用長達12小時。β受體阻斷藥（β-blockers） 是治療高血壓的常用藥，代表藥有普萘洛爾（propranolol）、阿替洛爾（atenolol）、美托洛爾（metoprolol）等。由于β受體阻斷劑的療效確切，但又存在不少不良反應，所以這類新藥研究長盛不衰。朝著研究兼有心臟選擇性，β2激動，α阻斷，長效，并兼有鈣拮抗，ACE抑制，產生NO等作用的方向發(fā)展。第一代：無選擇性，普萘洛爾propranolol，第二代：β1選擇性，阿替洛爾atenolol,美托洛爾metoprolol，第三代：兼β2激動或α阻斷，卡維地洛carvedilol,拉貝洛爾labetalol 作用機制：

其降壓機制尚不很清楚，一般認為是其β受體阻斷作用所致：降低心輸出量，抑制腎素分泌，抑制交感神經末梢釋放NE而降低外周阻力，中樞作用，調整壓力感受器水平等。1.減少心輸出量給藥后這一作用出現迅速,而降壓作用出現較慢。2.抑制腎素分泌腎交感神經通過β受體促使鄰球器分泌并釋放腎素,普萘洛爾能抑制之,從而降低血壓。3.降低外周交感神經活性阻斷去甲腎上腺素能神經突觸前膜的β受體,抑制其正反饋作用而減少去甲腎上腺素的釋放。4.中樞降壓作用中樞給予微量普萘洛爾能降低血壓,同量靜脈注射卻無效。與之相反的證據是,不能進入中樞的β阻斷藥,卻有降壓作用。因此中樞β受體在血壓調節(jié)中的意義,尚待闡明。 臨床應用： 對輕、中度高血壓有效,對高血壓伴心絞痛者還可減少發(fā)作。此外,對伴有心輸出量及腎素活性偏高者,對伴腦血管病變者療效也較好。 副作用： 抑制心臟，收縮支氣管誘發(fā)哮喘，影響脂、糖代謝，有的增加外阻，造成肢冷。脂溶性者可產生中樞副作用，擾亂睡眠，造成多夢。突然停藥可致血壓反跳。血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑(ACEIs)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在血壓調節(jié)及高血壓發(fā)病中都有重要影響。血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI)是近年來迅速發(fā)展起來的一類心血管系統(tǒng)藥物，是臨床效果不錯的一類藥物，前景看好?？ㄍ衅绽?captopril),依那普利(enalapril)為代表藥物，其它還有雷米普利(ramipril),賴諾普利(lysinopril)及培哚普利(perindopril)等，且不斷地研制出新品種。ACEI能有效地降低血壓,對心功能不全及缺血性心臟病等也有很好的效果。【藥理作用及作用機制】1.抑制循環(huán)中RAAS ACEI主要通過抑制ATⅡ的形成而起作用,對血管、腎有直接影響。并通過交感神經系統(tǒng)及醛固酮分泌而發(fā)生間接作用。2.抑制局部組織中RAAS

組織RAAS對心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定有重要作用,組織中的血管緊張素I轉化酶(ACE)與藥物的結合較持久,因此對酶的抑制時間更長,進而降低去甲腎上腺素釋放,降低交感神經對心血管系統(tǒng)的作用,有助于降壓和改善心功能。3.減少緩激肽的降解當ACE(即激肽酶Ⅱ)受到藥物抑制時,組織內緩激肽(bradykinin,BK)降解減少,局部血管BK濃度增高。BK作用于內皮的B-受體而引起EDHF(血管內皮超極化因子)及NO的釋放。血管緊張素原AngiotensinⅠ收縮血管腎素激肽原緩激肽↑降解失活AngⅢACEACEIsAngⅡ

↓

分泌醛固酮NOPGI(-)ACE和ACEIs作用示意圖舒張血管【不良反應】雖不良反應發(fā)生率較低,但也不是絕對安全的,主要不良反應有低血壓(2%),見于開始劑量過大時,應小量開始試用。高血鉀、血管神經性水腫。腎功能受損,對腎血管狹窄者更甚。咳嗽,為刺激性干咳,可能與肺血管床內的激肽及前列腺素等物質的聚積有關。血管緊張素IIAT1受體阻斷劑（ARBs）：洛沙坦、纈沙坦等。作用與ACEI相似，副作用較小。鈣拮抗藥

細胞內一定量的鈣離子在生物信息傳遞和內環(huán)境穩(wěn)定中,起著極重要的作用。但是,鈣超載也是許多病理過程發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。諸如組織細胞壞死、心腦缺血和再灌損傷、心律失常、高血壓、動脈硬化、心肌肥大、心血管順應性降低,以及心血管的重構,甚至細胞程序性死亡等,無一不與細胞內鈣超載密切相關。1．選擇性Ca2+通道阻斷藥⑴維拉帕米類維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil，甲氧維拉帕米)。⑵硝苯地平類硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼索地平(nisoldipine)、非洛地平(fe1odipine)、拉西地平(1acidipine)、達羅地平(darodipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼伐地平

(nivaldipine)、依拉地平(isradipine)。⑶地爾硫卓類地爾硫卓(di1tiazem)。2．非選擇性Ca2+通道阻斷藥⑷氟桂嗪類氟桂利嗪(nunarizine)、桂利嗦嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidonazine)。 鈣拮抗藥能抑制細胞外Ca2+的內流,松弛平滑肌、舒張血管,使血壓下降。降血壓時并不降低重要器官的血流量,不引起脂質代謝及葡萄糖耐受性的改變。抗高血壓主要選用二氫吡啶類鈣拮抗藥，因其血管選擇性較強。主要藥物有硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、伊拉地平等。由于硝苯地平為快速短效作用的鈣拮抗劑，易激動交感系統(tǒng)，產生反射性心率加快，可能增加心血管病人的死亡率，現使用已逐漸減少，取而代之的是作用和緩的長效鈣拮抗劑，如氨氯地平、伊拉地平、尼群地平等。阻斷電壓依賴性L型鈣通道（voltagedependentchannels），減少鈣內流，使血管平滑肌舒張。對高血壓者降壓作用顯著強于正常血壓者。不影響糖、脂代謝。分為三大類：二氫吡啶類，nifedipine；地爾硫卓類，diltiazem；維拉帕米類，verapamil。其中二氫吡啶類對平滑肌選擇性高，發(fā)展最快。Lacidipine,manidipine.α受體阻斷劑哌唑嗪

【藥理作用】哌唑嗪能擴張小動脈及靜脈，降低外周血管阻力，發(fā)揮中等偏強的降壓作用。實驗顯示哌唑嗪能選擇性拮抗α1受體激動劑苯福林收縮血管升高血壓的作用，但不影響血管緊張素Ⅱ的升壓作用和5-羥色胺的縮血管作用。它與酚妥拉明不同,降壓時并不加快心率,也不增加血漿腎素活性。其作用原理為選擇性阻斷突觸后膜的α1受體，但不影響突觸前膜的α2受體，降壓時不會取消α2受體對去甲腎上腺素的負反饋作用而不致引起心動過速。合并用藥

單用一種抗高血壓藥物常不能滿意控制血壓。因此，抗高血壓藥物常合并用藥： 利尿藥+β受體阻斷劑 利尿藥+ACEI

利尿藥+ARB β受體阻斷劑+鈣拮抗劑

第21章抗心力衰竭藥物一、心臟功能（這里指泵血功能） 心臟是維持機體血液循環(huán)的動力器官。通過心房、心室有序的節(jié)律性收縮和舒張，心內瓣膜的定向開閉，使血液在血管內持續(xù)流動，滿足機體的氧、二氧化碳，營養(yǎng)物質和代謝產物運輸的需要。另外，心臟還有內分泌功能，分泌心房利鈉肽，具有調節(jié)水鹽平衡的作用。1．心動周期： 心臟的活動呈周期性變化。 心臟（心室或心房）的每一次收縮和舒張完成一個周期的活動，稱為心動周期（cardiaccycle）。 心動周期的時間與心率互為倒數，如按成人心率平均75次/分計算，每個心動周期的時間為60秒/75=0.8秒。在心動周期中，心肌的收縮期比舒張期短，而且心房的收縮期又明顯比心室的收縮期短。在一個心動周期中的時間分配為心房收縮期0.1秒，心舒張期0.7秒；而心室為收縮期0.3秒，舒張期0.5秒。心動周期心動周期總的可分為 心房收縮期、心室等容收縮期、快速射血期、緩慢射血期、舒張前期、心室等容舒張期、快速充盈期、緩慢充盈期等八個時相（期），2．心臟的泵血功能和心輸出量 循環(huán)系統(tǒng)的主要功能就是輸出足夠的血液，滿足全身各組織器官新陳代謝的需要。心臟是推動血液循環(huán)的動力器官，因此，心臟的泵血功能如何，是衡量心臟和循環(huán)系統(tǒng)功能的重要指標。⑴心臟泵血功能的評價 ①每分輸出量cardiacoutput，CO

每搏輸出量strokevolume，SV

心率平均每分鐘75次左右,搏出量約為70ml(60～80ml),心輸出量為5L/min（4.5～6.0L/min）4.5～6.0L/min心輸出量（CO）=搏出量（SV）×心率（HR） ②心指數cardiacindex，CI健康成年人心指數約為3.0～3.5L/min.m2

③射血分數ejectionfrection，EF健康成年人搏出量較大時,射血分數為55%～65%

④心臟作功量⑵影響心輸出量的主要因素 心輸出量的大小取決于每搏輸出量和心率。而每搏輸出量又受心室的前負荷、后負荷、以及心肌的收縮性、順應性和收縮的協(xié)調性等因素的影響。前負荷（preload） 前負荷指肌肉收縮之前所受到的負荷。 在一定范圍內，心室舒張末期容積增加，收縮時射血的力量加大，心室搏出量增加。如超過這個限度，則射血量不能成比例增加，甚至反而下降。這種心室舒張末期容積與每搏量之間的內在關系稱為Frank-Starling定律。心臟這種通過改變心肌長度以調節(jié)心搏出量的調節(jié)方式稱為異長調節(jié)。后負荷（afterload） 指肌肉收縮后才遇到的負荷。對應于心臟系指心室射血時所需克服的阻力（即射血阻抗），主要由大動脈血壓構成，所以又稱壓力負荷。收縮性（contractility）是指與心室負荷無關的心肌本身的收縮力。心肌的收縮性可定義為在前、后負荷保持不變的條件下心肌內在的工作性能。 心肌收縮性反映心肌纖維的活化水平，與心肌細胞內游離鈣離子濃度及肌球蛋白頭部的ATP酶活性等有關。交感神經活動增強及血中兒茶酚胺（腎上腺素和去甲腎上腺素等）水平升高可顯著增加心肌收縮性。

心輸出量的生理調節(jié)：自主神經調節(jié)，交感興奮使收縮加強，傳導加快，心率加快；副交感興奮使收縮減弱，傳導減慢，心率減慢。心臟內在調節(jié)（Frank-Starlinglow），回心血量增加使心室舒張末期容積增加，心肌前負荷增加，SV增加。二、心功能不全1.心功能不全，又稱心力衰竭，是指在回心血量充足情況下，由于各種原因致心肌收縮，舒張功能障礙，致心輸出量絕對或相對不足，不能滿足組織代謝需求的病理生理綜合癥。絕大多數心衰為慢性充血性心竭 （congestiveheartfailure)心衰按病程分為急、慢性心衰（慢性充血性心竭）；按臨床及解剖分為左心衰，主要表現為呼吸困難；右心衰，表現為肝脾腫大，頸靜脈怒張，下肢浮腫；及全心衰。2．心衰時的代償機制：快速代償：心率加快，心肌收縮加強。長期代償：心臟肥大，擴大；血容量增加，外周血液重分布。其中交感神經功能亢進，RAA系統(tǒng)激活在代償機制中起重要作用。這些代償機制雖提高了心功能，增加心輸出量，但同時也增加了心臟的負擔和耗氧量，加重了心臟的病變。 機體的代償活動包括心臟本身的代償及心臟以外的代償兩個方面。代償活動有的發(fā)生快，如心率加快，心肌收縮加強等，在急性和慢性心力衰竭中均起作用；有的發(fā)生慢，如心肌肥大，只在慢性心力衰竭中起作用。機體的代償機制雖然有助于維持機體所需的心輸出量要求，但長時間代償機制的激活可加重心臟的負擔。在CHF的長期發(fā)病過程中，各種代償機制對心臟和動脈血管等的影響可產生惡性循環(huán)，加重心臟負擔，最終加重心力衰竭。1)心臟本身的代償 包括心率加快、心肌收縮加強、心臟擴大和肥大等，主要是心臟本身儲備功能的動員。⑴心率加快和心肌收縮力加強：交感-腎上腺髓質系統(tǒng)興奮，產生心臟興奮作用。心率增快和心肌收縮加強在一定的范圍內起代償作用，但同時增加心肌耗氧量，加重心臟負擔。心臟的這種代償是有限度的，也是不經濟的。心率越快，對機體的不利影響越明顯。⑵心臟擴張：慢性心力衰竭時，心肌的這種代償能力明顯下降，其心功能曲線向右下移動。⑶心肌肥大：心肌肥大是心臟在長期負荷過度時逐步形成的一種慢性代償機制。心肌肥大的形成不僅取決于心臟的機械性負荷刺激（壓力負荷和容量負荷），而且與化學性刺激（腎上腺素和血管緊張素Ⅱ等）有密切關系。這些刺激均可促使心肌細胞的肥大和增生。和其他代償機制一樣，心肌肥大的代償作用也是有限的，過度代償將對機體產生不利影響。肥大的心肌相對缺血、缺氧，ATP合成減少，心肌收縮力減弱，如心肌過度肥大，則可由代償轉向代償失調，加重心力衰竭。2)心臟外的代償 心力衰竭時可通過神經體液因素產生血容量增加、血液重分配及紅細胞增多等幾方面的心臟外代償作用。心力衰竭時，腎血流量下降，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并促使抗利尿激素增加，這些因素均可促使腎臟對水、鈉的重吸收增加，導致血容量增加和水鈉潴留。心力衰竭時可通過交感興奮和激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）進行全身血液重新分配，使皮膚、骨骼肌、腹腔臟器及腎血管收縮，血流減少，而保證心、腦等重要器官的血液供應。然而長期的外周血管收縮，外周阻力增加，雖可防止血壓下降，但卻增加心臟的后負荷，可加重心力衰竭。長期缺血、缺氧可刺激骨髓的造血機能，使紅細胞和血紅蛋白合成增加，提高血氧含量，但又可使血粘度增加，產生不利影響。

3)充血性心力衰竭的神經內分泌調節(jié)改變 在CHF長時間的代償過程中神經內分泌調節(jié)，心肌的自分泌和旁分泌活性物質對心臟的自身調節(jié)均可出現代償適應變化，使心臟和血管發(fā)生重構（remodeling）改變。這些調節(jié)系統(tǒng)的激活雖然有助于心臟維持機體所需的心輸出量，但它們長時間處于激活狀態(tài)將加重心臟的負擔，使心臟發(fā)生肥大、擴大等病理性重構改變。正是這種重構使心肌的結構和功能的改變形成惡性循環(huán)，促進病情發(fā)展。交感神經系統(tǒng)的興奮 交感神經系統(tǒng)活動變化是循環(huán)系統(tǒng)功能最敏感的調節(jié)機制，在CHF的早期，交感神經活動就明顯增強，血中的去甲腎上腺素濃度升高，使心率加快，心肌收縮加強，血管收縮。交感神經活動加強在早期代償活動中具有積極意義，但長期的交感張力增高使心臟發(fā)生適應不良（maldaptation）改變，導致CHF惡化。在長時間的較高濃度去甲腎上腺素作用下，心肌上的β1受體下調，數目減少，并出現與G蛋白脫偶聯(lián)現象。這時盡管血中兒茶酚胺濃度一直處于較高濃度，但對心肌收縮的激動作用卻明顯下降。去甲腎上腺素等兒茶酚胺類物質還具有生長因子作用，可刺激心肌的肥大和增生，促使心肌肥厚。 腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活 心輸出量的下降導致腎血流減少，入球小動脈內壓力下降，腎遠曲小管致密斑的鈉負荷刺激減輕，以及兒茶酚胺類物質激動腎球旁細胞上的β1受體等都可促進腎球旁細胞分泌腎素。RAS的激活在短期內對心功能起一定的代償作用，但長期激活將導致心肌負荷過重，并促使心臟和血管的肥厚重構，引起CHF病情的發(fā)展惡化。已知心肌和血管壁等均可產生AngⅡ，這些局部細胞自分泌和旁分泌產生的AngⅡ也參與心肌和血管收縮的調節(jié)，并促進心肌和血管平滑肌的增生和肥厚。有證據表明，CHF患者在全身的RAS活性尚未顯著升高之前，心室肌中的血管緊張素轉化酶活性就已明顯增加。因此，心臟和血管組織局部的ARS在CHF的發(fā)病過程中起著重要的作用。心衰的一些代償機制Inadditiontotheeffectsshown,angiotensinIIincreasessympatheticeffectsbyfacilitatingnorepinephrinerelease.

3．心衰的分級（NYHA標準）Ⅰ級：心功能代償完全，體力活動不受限，日?；顒訜o乏力，心悸，呼吸困難等癥狀；Ⅱ級：輕度代償不全，活動輕度受限，休息時無癥狀；Ⅲ級：中度代償不全，體力活動明顯受限，日常活動即可產生癥狀；Ⅳ級：嚴重代償不全，休息時亦有癥狀，不能從事任何體力活動。4．心衰的藥物治療： 應減輕負荷，降低能耗，保護心臟。達到改善血流動力學；改善運動耐量；延長生命。

５．心衰的血流動力學指標：壓力指標：LVEDP，±dP/dtmax；容積指標：SV，CO，CI，EF（正常0.67,<0.5,<0.3嚴重心衰）時間指標：PEP，LVET，T-dP/dtmax三、抗心衰藥物 抗心衰藥物是主要用于治療CHF的藥物，主要有強心甙、非甙類正性肌力藥、利尿藥、ACEI、ARB、血管擴張藥和β受體阻斷藥等。第一線藥物：強心苷、ACEIs、利尿藥和β受體阻斷藥1．強心甙（洋地黃類）是治療慢性心力衰竭的傳統(tǒng)藥物，常用的有地高辛，西地蘭，毒毛花甙K等。藥理作用：A正性肌力作用（positiveinotropiceffect）：直接增強心肌收縮力，縮短心縮期，增加心輸出量。增加腎血流量起利尿作用。B負性頻率作用（negativechronotropiceffect）：增敏壓力感受器，心搏出量增加刺激頸動脈竇，使迷走張力增強，交感神經張力下降，從而使心率減慢。C降低心肌氧耗量：正性肌力作用使心臟排血充分，心室縮小，前負荷下降；另外，心率減慢。D心肌電生理效應：減慢房室傳導：小劑量反射性增張迷走張力，使房室傳導減慢，大劑量直接抑制房室結和房室束。自律性：小劑量興奮迷走神經，降低竇房結及心房傳導組織的自律性。較大劑量抑制鈉鉀ATP酶，細胞內鉀下降，膜電位減小，心室肌自律性升高。心電圖：P-P延長，P-R延長（房室傳導減慢），Q-T縮短（心室收縮期縮短，APD縮短），S-T魚鉤狀下垂，T波低平（影響復極，S-T改變?yōu)樘卣鳎?。作用機制：抑制鈉鉀ATP酶而促進鈉鈣交換，使細胞內鈣增加。過度抑制則產生毒性反應。用途：⑴各種充血性心力衰竭，對有房顫，心率快者效果好。西地蘭等注射劑也適用于急性心竭。對瓣膜病，先心病，高心病等所致心衰效果較好；肺心病，甲亢，貧血所致心衰效差。⑵房顫，房撲強心苷的作用機制示意圖毒性反應：強心甙安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%。血鉀水平對其有很大影響。A消化道：惡心、嘔吐、厭食，胃腸不適。B神經系統(tǒng)：色視，復視，頭暈，疲乏，譫妄。C心臟：各種心律失常，Ⅰ至Ⅲ度房室傳導阻滯，室早，室速，室顫。中毒處理：停藥，補鉀，心律失?？捎帽酵子⑩c，利多卡因。有條件者進行TDM，可防止或減少中毒反應的發(fā)生。磷酸二酯酶抑制劑氨吡酮（amrinone）及甲腈吡酮（milrinone），抑制磷酸二酯酶，使cAMP升高，促進鈣內流及鈣釋放增加而產生正性肌力作用。主要用于急性心衰。有報道增加死亡率。多巴胺類：多巴酚丁胺（dobutamine）興奮D受體和β受體而產生正性肌力作用，擴張腎動脈而利尿。主要用于急性心衰。

ACEIs同抗高血壓藥物。ACEI拮抗血管緊張素抗心肌和血管平滑肌增生而阻止病理性重構的作用在這里作用更為明顯。β受體阻斷藥bisoprolol,carvedilol,metoprolol,propranolol其中bisoprolol

的β1選擇性非常高(幾百比1)；carvedilol兼有抗血小板和α阻斷作用。擴血管藥：主要有α阻斷劑，ACEI，硝普鈉等，通過擴張外周血管，減輕病變心臟的負荷，降低心肌氧耗，改善心肌代謝，有效地治療心衰。其作用越來越受到重視。兼有擴血管作用的阻斷劑的作用也受到重視，其不但擴血管減輕負荷，而且阻斷過度亢進的交感神經，能延長患者生命。Effectofspironolactoneonsurvivalinpatientswithmoderateorseverecongestiveheartfailureinarandomizeddouble-blindclinicalstudy.(Reproduced,withpermission,fromPittBetal:Theeffectofspironolactoneonmorbidityandmortalityinpatientswithsevereheartfailure.NEnglJMed1999;341:709抗心衰藥物的藥效基本要求1．改善血流動力學，增加心輸出量，改善器官血供。2．改善運動耐量，提高生活質量。3．延長患者壽命。（血流動力學改善與延長壽命無關，而提高心肌中β受體數量與延長壽命有關。Stepsinthetreatmentofchronicheartfailure.________________________________________ 1.Reduceworkloadoftheheart

a.Limitactivitylevel

b.Reduceweight

c.Controlhypertension

2.Restrictsodium

3.Restrictwater(rarelyrequired)

4.Givediuretics

5.GiveACEinhibitoranddigitalis1

6.Giveb-blockerstopatientswithstableclassII-IIIheartfailure

7.Givevasodilators__________________________________________1Manycliniciansuseangiotensin-convertingenzymeinhib-itorsbeforedigitalis.第22章抗心律失常藥一、心臟電活動心肌具有興奮性、自律性、傳導性（收縮性在前已討論）是心肌電活動的表現。1．心肌動作電位0相：-90-+30mv，快鈉通道開放，INa鈉離子快速內流（慢反應細胞為鈣離子）1相：+30mv-0mv，鈉通道失活，Ito鉀外流2相：0mv左右，慢鈣通道開放，Isi鈣離子內流3相：0mv—90mv，慢通道失活，Ik鉀外流4相：復極結束，膜電位恢復，但鈉鉀泵不斷工作，恢復膜兩側的離子濃度。表29-l心肌細胞內外各種主要離子的濃度及平衡電位值

離子

濃度（mmol/L）

細胞內液細胞外液

內/外比值

平衡電位（mV）（由Nernst公式計算）Na+30（10-20）l401:4.6+4lK+140435:1-94Ca2+10-421:20,000+132Cl-30104l:3.5-33心肌動作電位和形成機制（相關的跨膜離子流）2．心肌的興奮性有效不應期（effectiverefractoryperiod，ERP）：從0相到3相復極達-60mV左右這段時間對各種刺激均不能產生興奮，不形成動作電位。相對不應期：從ERP結束開始，到復極化基本完成為止，對應的膜電位為-60~-80mV左右。超強刺激可產生動作電位，但幅度較小，傳播較慢。超常期：為相對不應期結束后，心肌膜電位從-80mV復極至-90mV這段時期。這時由于鈉通道大都恢復至靜息態(tài)，且離閾電位又較近，所以較小的刺激就可產生興奮，即興奮性高于正常。電壓依賴性鈉通道（及鈣通道）有三種狀態(tài)，分別為靜息態(tài)，激活態(tài)和失活態(tài)。激活態(tài)時允許鈉離子通過，靜息態(tài)和失活態(tài)時不允許鈉離子通過。鈉通道激活后很快轉為失活態(tài)，并且必須轉變?yōu)殪o息態(tài)后才能再次進入激活態(tài)。3．心肌的自律性在沒有外來刺激的情況下，某些特殊的心肌細胞可自發(fā)地產生動作電位，出現興奮，此即為自律性。二種心肌細胞：非自律細胞（收縮細胞）：心室肌、心房肌自律細胞（非收縮細胞）：竇房結、房室結、浦氏纖維根據0相除極電流又可分：快反應細胞：心室肌、心房肌（非自律細胞）浦氏纖維（自律細胞）慢反應細胞：竇房結，房室結（自律細胞）4．心肌的傳導性心肌是一個功能上的合胞體，正常情況下，竇性心律沖動由心臟的傳導系統(tǒng)迅速有序地傳導至心臟各處。心肌各部分的傳導速度有很大的差別。0相去極化速率影響心肌傳導速度。傳導系統(tǒng)：竇房結、結間束、房室結、房室束（希氏束）、左右束支、浦氏纖維竇性心律，異位心律Conductionspeedsincardiactissue.

TissueConductionRate(m/s)SAnode 0.05Atrialpathways 1AVnode 0.05BundleofHis 1Purkinjesystem 4Ventricularmuscle 1二、心律失常的形成及分類引起心律失常的原因有很多，心肌缺血，肥厚，纖維化，電解質紊亂，神經精神因素等都可，但主要機制有二條：1．機制：沖動形成異常：竇性節(jié)律改變；異位起搏點形成異位節(jié)律。早搏，逸搏自律性提高——膜電位減小，閾電位降低，4相除極加快觸發(fā)活動：早后除極，遲后除極沖動傳導異常：傳導阻滯，折返。傳導減慢，形成單向傳導障礙影響自律性的三個因素2．觸發(fā)活動 觸發(fā)活動（triggeredactivity）指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的次閾值除極化，即所謂后除極（afterdepolarization），所造成。可根據其出現的時間分為早期后除極（earlyafterdepolarization）和遲發(fā)后除極（delayedafterdepolarization）。⑴早后除極：指在動作電位復極早期即在2相或3相發(fā)生的振蕩性除極。兒茶酚胺可引起早后除極。⑵遲后除極：是發(fā)生在動作電位完全或接近完全復極時的一種短暫的振蕩性除極。洋地黃中毒及鈣離子可引起遲后除極。早后除極遲后除極（二）沖動傳導異常

1.折返激動：心肌沖動的傳導減慢或不一致可形成折返激動（reentrantexcitation,reentry）。它是指一個沖動下傳后，又可經過另一途徑折回，再次興奮原已興奮過的心肌。由此環(huán)形通路形成的興奮波可傳至全心臟，使反復出現異位搏動，形成心動過速。 產生折返必須有三個條件：⑴必須有二條功能上或解剖上相互隔開的傳導途徑，作為折返回路的順傳支及逆?zhèn)髦?；⑵回路中的一部分必須有單向阻滯；⑶從回路傳回來的激動時程必須比原已興奮的心肌有不應期長，這樣逆?zhèn)骰貋淼募拥狡谶_該處心肌時，它已渡過不應期，可再次興奮。

2.沖動傳導異常還可單純傳導阻滯而產生房室傳導阻滯或室內束支傳導阻滯。2．分類：總的可分快速型和過緩型快速型中主要有：房早，房速，房顫；室早，室速，室顫過緩型中主要有：房室傳導阻滯，束支傳導阻滯，竇性心動過緩等，阿托品，擬腎上腺素藥物等有一定作用。3．現有藥物的主要作用機制⑴中斷沖動折返——延長ERP；加重傳導阻滯，使單向阻派變?yōu)殡p向阻斷；改善傳導⑵降低自律性——阻滯4相自動去極化，阻鈉內流，阻鈣內流，減少病理性鉀外流（IkATP），恢復靜息電位幅度。房性早搏室性早搏房性心動過速室性心動過速心房顫動心室顫動房室傳導阻滯三、抗心律失常藥物1．分類：現研究開發(fā)的主要為治療快速性心律失常的藥物，根據Singh及VaughanWilliams法主要分成4類：Ⅰ類抗心律失常藥，鈉通道阻滯劑（膜穩(wěn)定劑），又再分為a,b,c3個亞類Ⅱ類抗心律失常藥，β受體阻斷劑Ⅲ類抗心律失常藥，延長動作電位時程藥物，主要為鉀通道阻斷劑Ⅳ類抗心律失常藥，鈣拮抗劑

Ⅰa類：中度阻斷鈉通道和抑制0相最大上升速率（Vmax），降低動作電位振幅，減慢傳導，也能減少異位起搏細胞4相Na+內流而降低自律性。也延長鈉通道失活后恢復開放所需的時間,延長復極期，即延長ERP及動作電位時程（APD），且以延長ERP為顯。這類藥還能不同程度地抑制K+和Ca2+通道。Ⅰb類：輕度阻斷鈉通道對正常心肌電生理的0相幾無作用，選擇性地抑制病變心肌的0相上升速率?？奢p微縮短APD。Ⅰc類：這類藥物顯著阻斷鈉通道和抑制0相上升速率，明顯減慢傳導和延長ERP。對復極影響不大,主要影響希-浦系統(tǒng)；也抑制4相Na+內流而降低自律性;對復極過程影響很少。近年報道這類藥有致心律失常作用,增高病死率,應予注意。分類

阻斷鈉通道抑制0相Vmax

延長APD

阻鉀外流Ⅰa類

++ ++ + +Ⅰb類

+ + - -Ⅰc類

+++ +++ - -

Antiarrhythmicdrugs.ClassDrug

Ia

Quinidine,procainamide,disopyramide

Ib

Mexilentine,lidocaine

Ic

Flecainide,propafenone,others(ethmozine)IIBeta-blockersIIIAmiodarone,sotalol,bepridilIVCalciumchannelblockers

2．代表藥物奎尼?。╭uinidine）Ⅰa類代表藥藥理作用：阻鈉內流，阻鉀外流，A傳導：抑制0相，減慢傳導，P-R延長。B自律性：抑制4相鈉內流除極，降低自律性，抑制異位節(jié)律C時程：延長APD，ERP，QRS增寬另外，通過鈉鈣交換降低細胞內鈣，抑制心肌收縮，阻斷α受體降血壓應用：為廣譜抗心律失常藥，對房性，室性，早搏、心動過速均有效。不良反應：較嚴重的為心律失常：多相性室性心動過速（尖端扭轉性室速，torsadedepoints）,可演變成室顫。低血壓——擴張血管，抑制心肌金雞鈉反應：頭痛，頭暈，耳鳴，視聽力減退。利多卡因（lidocaine）

Ⅰb類代表藥阻鈉內流，促鉀外流？自律性：4相除極減慢，提高興奮閾，降低自律性，時程：縮短APD，相對延長ERP傳導：增加病變區(qū)心肌的舒張電位，改善浦氏纖維傳導，消除折返主要用于室性心動過速。副作用：嗜睡，共濟失調，驚厥等中樞神經反應，心臟毒性較低，過量也可導致心律失常，傳導阻滯心律平（普羅帕酮，propafenone），氟卡胺，英卡胺等，Ⅰc類強阻鈉內流，抑制0相，減慢傳導，P-R顯著延長，QRS增寬，降低室性早搏作用強，但無抗室顫作用，甚至可能加重（CAST結果）。但只要不用于患嚴重器質性心臟病的病人，還是很安全的。普萘洛爾（propranolol）Ⅱ類

用于交感神經活動亢進所致的室性、房性心律失常交感神經興奮或兒茶酚胺釋放增多時,心肌自律性增高,傳導速度增快,不應期縮短,易引起快速性心律失常。普萘洛爾則能阻止這些反應。 胺碘酮（amiodarone）歸入Ⅲ類或Ⅰa類

兼有1-4類的作用，以3類為主，為廣譜抗心律失常藥，臨床研究發(fā)現可減少心臟意外所致的死亡率。但不良反應多，且藥動學復雜，半衰期約54天，V為70L/kg。 不良反應如誘發(fā)心律失常，影響甲狀腺功能，皮膚光敏變色，肺纖維化，消化道反應等。

索他洛爾(sotalol)

Ⅲ類

原為β受體阻斷藥,后因明顯延長APD而用作Ⅲ類抗心律失常藥。d-異構體無β阻斷作用，只延長ADP，有抗室性心律失常，抗室顫的作用，但可誘發(fā)尖端扭轉性室速。維拉帕米（verapamil）

Ⅳ類抑制竇房結，延長AV傳導及不應期，主要用于室上性心動過速?？杉又貍鲗ё铚托募∫种?。

抗心律失常藥的致心律失常作用 幾乎所有的抗心律失常藥既能抗心律失常也能導致心律失常，后者稱為藥物的致心律失常(proarrhythmia）作用，它包含引起新的心律失常和加重原有的心律失常二種情況。近年報道ⅠC類藥氟卡尼等有致心律失常作用并增加病死率后,這一問題更受到廣泛重視。后來，發(fā)現Ⅲ類藥索他洛爾也增加病人死亡率。經大規(guī)?？剐穆墒СＫ幬锏呐R床試驗，發(fā)現多種抗心律失常藥物長期應用都可增加冠心病人的死亡率，特別是ⅠA類、ⅠC類和Ⅲ類抗心律失常藥物。第23章抗心肌缺血藥 一、缺血性心臟病與冠心病 由于缺血性心臟病大多由冠狀動脈粥樣硬化引起，因此缺血性心臟病和冠心病（coronaryheartdisease）兩個名詞常相互代用。短暫的劇烈心肌缺血缺氧引起心絞痛，較長時間嚴重的心肌缺血可造成心肌梗死，慢性反復心肌缺血則形成心肌纖維化。心肌缺血的主要原因是心肌氧的供給不足，增加冠脈流量可以調整氧的供應，降低心肌耗氧量亦能改善氧的供求關系。1。冠脈循環(huán)特點1）垂直分支進入心內膜從輸送血管發(fā)出的小動脈在心外膜分支后垂直穿過心肌進入心內膜下層，分支成網，為終末支，易受心肌收縮的擠壓而影響心肌供血，尤其是心內膜，最易受缺血影響。2）舒張期供血為主。舒張期冠脈血流量占總流量的60%~85%，表明冠脈供血主要在心室舒張期，與舒張壓高低及舒張期長短密切相關。3）氧耗量大占心輸出量的5%左右，而耗氧量占15%~20%左右。動脈血流經心臟后，其65%~75%的氧被心肌攝取，故心肌較其他組織從血液中攝取更多的氧。2。冠心病

1）動脈粥樣硬化與冠心病

動脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎。膽固醇等脂質沉著在大中動脈血管壁，形成粥樣斑塊，尤其在動脈分叉處。在心外膜下中等動脈分支的內膜下膽固醇沉著，管腔內新月形隆起，表面為纖維帽，含增殖平滑肌、膠原、脂質及泡沫細胞，內膜下形成壞死區(qū)，含膽固醇結晶、膽固醇酯，鈣鹽等。

冠脈狹窄為偏狹窄，開始為新月形，狹窄<50%為輕度，對供血影響不大，無明顯癥狀；狹窄50%-70%為重度，供血大減，可出現心絞痛。若管腔被血栓迅速阻塞，可產生急性心肌梗死。

冠脈痙攣亦導致缺血性心臟病，可造成心絞痛（如變異型心絞痛），甚至心肌梗死。2）冠心病的臨床分型及表現冠心病共分為五型，分述如下：⑴隱匿型：病人無癥狀，僅心電圖有缺血改變（包括運動試驗），如T波低平，下降，S-T段壓低等。⑵心絞痛（anginapectoris）：心絞痛的發(fā)生是由于心肌耗氧增加或供血不足，導致心肌氧供需失衡所致。⑶急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）：心肌嚴重缺血缺氧持續(xù)時間過長，導致心肌代謝和功能障礙，心肌細胞壞死。⑷心力衰竭及心律失常型：為長期心肌缺血導致心肌纖維化所致。表現為心臟擴大，心力衰竭及心律失常。⑸猝死型冠心?。阂蛉毖募‰娚砦蓙y引起嚴重心律失常所致的原發(fā)性心臟猝死。通常將心絞痛分為穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和變異型心絞痛三型，現根據WHO意見將心絞痛分為