HIV的抗體療法課件

CCR5mAb

fortreatmentofHIV/AIDS李曉嶼HIV的抗體療法一、符號說明HIV：人類免疫缺陷病毒AIDS：艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征CCR5：C-C族趨化因子受體5mAb：單克隆抗體CD4：淋巴細胞gp120：對接糖蛋白，病毒包膜蛋白2HIV的抗體療法二、艾滋病現(xiàn)狀獲得性免疫缺陷綜合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS）簡稱艾滋病，由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的嚴重威脅人類健康和生命的重大傳染病。1981年首次報道以來，在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，截至2007年底，全球有活的HIV感染者為3320萬。我國有活艾滋病病毒感染者和病人70萬。3HIV的抗體療法到目前為止，美國食品藥品管理局批準上市的二十多種藥物中，主要是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，但由于病毒的抗藥性，藥物的毒副作用等，艾滋病迄今為止還是不能完全治愈的。目前通過藥物只能抑制病毒的復制，但卻無法徹底殺滅病毒。因此研究發(fā)現(xiàn)新的抗艾滋病藥物仍是相當重要的工作。4HIV的抗體療法

隨著對病毒入侵過程的深入了解，研究者發(fā)現(xiàn)，除了病毒入侵所必須的CD4受體外，重要的輔助受體如CCR5或CXCR4，在gp120與CD4識別后發(fā)生的構(gòu)象變化中起到了至關重要的作用。因此，研究者們漸漸將目光轉(zhuǎn)移到了這個新的靶點。三、發(fā)現(xiàn)新思路5HIV的抗體療法四、CCR5分子量40．6kDa，由352個氨基酸殘基組成，結(jié)構(gòu)上可分為：胞外N末端，3個胞外環(huán)3個胞內(nèi)環(huán)，7個跨膜α螺旋和胞內(nèi)C末端6NCHIV的抗體療法

趨化因子CCR5，作為G蛋白偶聯(lián)因子超家族（GPCR）成員的細胞膜蛋白，是HIV-1入侵機體細胞的主要輔助受體之一。

CCR5在HIV-1進入宿主細胞初期與HIV-1表面糖蛋白亞單位gp120和細胞表面CD4受體結(jié)合，促使HIV-1與宿主細胞發(fā)生融合。TheCCR5receptorisaco-receptoronthecellsurfacethat,togetherwithCD4,mediatesthebindingofHIV-1anditsentryintothecell.ResearchhasshownthattheCCR5receptoristheprimaryco-receptorforenablingHIV-1transmissionandreplicationfromtheearlystagesofdiseasethroughprogressiontoAIDS.7HIV的抗體療法1、HIV靠近細胞膜。2、病毒的表面糖蛋白gp120與細胞

表面受體CD4以高親和力結(jié)合，

吸附到宿主細胞上。五、HIV進入細胞過程8HIV的抗體療法3、gp120再與宿主細胞表面輔助受體CCR5

相互作用，使病毒與細胞膜更接近。4、gp41產(chǎn)生一系列的構(gòu)象變化，其N端的融合

肽片段插入宿主細胞膜，導致病毒包膜與細

胞膜的最終融合。5、病毒RNA進入細胞。9HIV的抗體療法10CD4gp120CCR5HIV的抗體療法CD4CCR511HIV的抗體療法CCR5gp12012HIV的抗體療法六、CCR5mAbCCR5mAbisafullyhumanmonoclonalantibodygeneratedbyHumanGenomeSciencesusingtheAbgenixXenoMousetechnology.CCR5mAb：全人源單克隆抗體。(全人單克隆抗體不存在鼠源性異種蛋白的抗原性，不會被人體免疫系統(tǒng)攻擊。直接可以用于醫(yī)療，很安全.)AbgenixXenoMousetechnology：

Abgenix公司研究成功一種能夠產(chǎn)

生人類抗體轉(zhuǎn)基因小鼠（

XenoMouse）

可快速獲得高親和力人類抗體的成熟

技術。13HIV的抗體療法HumanGenomeSciences

isacompanywiththemissiontotreatandcurediseasebybringingnewgene-basedproteinandantibodydrugstopatients.HumanGenomeSciencesacquiredanexclusiveworldwidelicensefromAbgenixin2003todevelopandcommercializeafullyhumanmonoclonalantibodytotheCCR5receptor.14HIV的抗體療法HumanGenomeSciencesnowplanstoproceedwithaphaseIclinicaltrialtoevaluatethesafety,tolerability,andpharmacologyofCCR5mAbinpatientswhoareinfectedwithHIV-1.Theprimaryobjectiveofthestudywillbetoevaluatethesafetyandtolerabilityofescalatingdosesofasingleintravenous(IV)infusionofCCR5mAb.靜脈注射CCR5mAb，評估安全性、耐受性、藥理學。15HIV的抗體療法ThesecondaryobjectivesofthephaseIstudywillbetodeterminethepharmacokineticsofCCR5mAb,andtoassessitseffectonplasmaHIV-1viralloadandonCD4+andCD8+T-cellcountsovertime.確定CCR5mAb的藥物代謝動力學，評價HIV-1的載量、CD4和CD8T淋巴細胞的數(shù)目。16HIV的抗體療法ResearchalsohasdemonstratedthatpeoplewholackafunctionalCCR5receptorareresistanttoHIVinfectionorhaveslowerHIV/AIDSdiseaseprogression,andthatblockingthebiologicalfunctionofCCR5withantagonistsorchemokinescaninhibitHIVreplication.

在CCR5基因中存在的多個突變體能夠有效抵抗HIV的病毒感染以及延緩病情的惡化。CCR5基因的編碼區(qū)有32個堿基缺失突變的個體（CCR5-32）擁有正常的免疫功能和炎癥反應，并且對HIV-1的感染表現(xiàn)出顯著的抵御能力，因此，作用于CCR5的抑制劑將有效阻斷HIV-1感染。17HIV的抗體療法18PediatricAIDSClinicalTrialsGroup(PACTG)protocol351.兒科艾滋病臨床實驗聯(lián)盟351協(xié)議60%weremale60%wereSpaniard（西班牙人）33%wereAfricanAmerican（非裔美籍人）7%wereCaucasian（白種人）Themedianagewas8years(range,3-11)Themedianweightwas25.2kg(range,17.6-47.8)ThemedianCD4T-cellcountwas477cells/mL(range,13-1849).ThemedianCD4T-cellpercentagewas23(range,1-46).ThemedianHIV-1RNAwas34,079copies/mL(range,2590-167,025copies/mL)HIV的抗體療法19PRO542isarecombinanttetramericCD4-IgG2fusionproteinthatbindstoHIV-1gp120。HIV的抗體療法20HIV的抗體療法21HIV的抗體療法已知的單克隆抗體類的CCR5拮抗劑主要有PRO140、2D7、和CCR-02。PRO140是鼠源的單克隆抗體，結(jié)合位點覆蓋CCR5的多個細胞外結(jié)構(gòu)域，在不影響CCR5趨化因子受體功能的情況下，能封閉CCR5的輔助受體功能，有效抑制HIV-1的粘附。2D7與CCR5的ECL2A結(jié)構(gòu)域（ECL2的N端）特異性結(jié)合，阻塞gp120的結(jié)合位點，起到抗侵襲的作用。22HIV的抗體療法CCR-02是CCR5的N末端結(jié)構(gòu)域特異性單克隆抗體，能使CCR5形成二聚體，不干擾趨化因子，gp120與CCR5的結(jié)合，但是二聚體形成所引發(fā)的受體構(gòu)象細微變化阻止了gp120與CCR5的進一步相互作用，從而有效拮抗HIV-1感染。由此可知，在HIV-1入侵過程中，gp120主要與CCR5的N末端和ECL2相互作用。23HIV的抗體療法

由于趨化因子（RANTES，MIP1α及MIP1β）受體CCR5與gp120的接觸涉及多個位點（N末端，EL，TM），因此與其單一位點相互作用的CCR5拮抗劑的發(fā)展空間有限。為了研制更具耐藥