2015年執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育高血脂的合理用藥

一例混合型高脂血癥的用藥分析山東省立醫(yī)院張雅慧病史摘要一般情況女，58歲，身高150cm，體重51kg。因“胸悶，憋氣半年，咳嗽咳痰半月”入院?；颊哂诎肽昵盁o(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶、憋氣，不能平臥，無(wú)胸痛，肩背部不適，無(wú)頭疼、頭暈、惡心、嘔吐、無(wú)大汗。持續(xù)2小時(shí)無(wú)緩解，行心電圖示：Ⅱ、Ⅲ，V3-6ST-T改變，按“急性冠脈綜合征”給予“阿司匹林腸溶片、硝酸異山梨酯注射液，美托洛爾緩釋片”等藥物治療，癥狀穩(wěn)定后，回家口服藥物治療。半月來(lái)患者感冒后咳嗽加重，伴有黃痰，在家口服感冒藥物，效果不佳。為求進(jìn)一步診治收入院。2既往史高血壓病病史3年，收縮壓最高達(dá)220mmHg，平日應(yīng)用“氨氯地平片”治療，血壓控制于170/80mmHg左右。糖尿病史15余年，最高27mmol/L，平日應(yīng)用“精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯）早16U，晚14Uih及阿卡波糖”治療。血糖控制在7-8mmol/L。無(wú)家族遺傳病史。否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。病史摘要3入院查體體溫：36.8℃，脈搏：84次/分，呼吸：18次/分，血壓：191/81mmHg。查體：聽(tīng)診呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。心前區(qū)無(wú)異常隆起，未觸及震顫，心界不大，心音低鈍，心率次84次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無(wú)水腫。4入院查體心電圖示：Ⅱ、avF、V5、V6ST段下移，T波倒置。

血脂：總膽固醇（TC）：23.00mmol/L高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：1.86mmol/L低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：

8.64mmol/L甘油三酯（TG）：

4.83mmol/L5入院診斷：1.混合型高脂血癥

2.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

3.高血壓病（3級(jí)，很高危）4.2型糖尿病入院診斷6治療經(jīng)過(guò)7治療經(jīng)過(guò)入院D3：患者訴仍有咳嗽、咯痰。查

體:聽(tīng)診呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.7510^9/L、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)18.1%、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值7.2610^9/L胸部CT示：①符合支氣管炎，雙肺炎性改變CT表現(xiàn)，②雙肺小結(jié)節(jié)。8治療經(jīng)過(guò)入院D7：患者訴仍有咳嗽、咯痰。監(jiān)測(cè)血糖譜示：血糖波動(dòng)在。糖化血紅蛋白7.70%。調(diào)整胰島素用量加用依折麥布調(diào)脂治療9入院天數(shù)12345678910阿司匹林腸溶片0.1gpoqd瑞舒伐他汀鈣10mgpoqn依折麥布片

10mgpoqn硝苯地平控釋片30mgpoqd氯沙坦鉀片50mgpoqd阿卡波糖片50mgpotid餐中精蛋白生物合成人胰島素30/70注射液14iuih早餐前

16iuih晚餐前16iuih早餐前

16iuih晚餐前頭孢曲松針

2g+0.9%NS100mlivdripqd患者在院期間用藥情況患者于入院第10天出院。出院時(shí)患者血壓155/75mmHg，病情平穩(wěn)，咳嗽咳痰明顯減輕。治療經(jīng)過(guò)出院后服用藥物阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈）0.1gpoqd瑞舒伐他汀鈣（可定）10mgpoqn依折麥布片（益適純）10mgpoqn硝苯地平控釋片（拜新同）30mgpoqd氯沙坦鉀片（科素亞）50mgpoqd阿卡波糖片（卡博平）50mgpotid餐中精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯）16iuih早晚餐前30min11半年后隨訪患者入院時(shí)半年后AST(U/L)3334ALT(U/L)2718TC（mmol/L）236.95HDL-C（mmol/L）1.860.9LDL-C（mmol/L）8.643.67TG（mmol/L）4.832.3112治療方案分析13調(diào)脂藥物應(yīng)用分析其他疾病治療藥物分析調(diào)脂藥物應(yīng)用分析調(diào)脂的目的？調(diào)脂目標(biāo)值？調(diào)脂藥物的選擇原則？該患者調(diào)脂結(jié)果的評(píng)價(jià)？該患者的用藥監(jiān)護(hù)？其他疾病治療藥物分析調(diào)脂的目的----脂質(zhì)的生理能量?jī)?chǔ)存能量產(chǎn)生甘油三酯膽固醇甾體激素合成細(xì)胞膜膽酸CM(乳糜微粒）可能與AS有關(guān)VLDL水平升高是CHD（冠狀動(dòng)脈心臟?。┑奈ｋU(xiǎn)因子IDL一直被認(rèn)為具有致AS（動(dòng)脈硬化）作用LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL，具有更強(qiáng)的致AS作用HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，

是冠心病的保護(hù)因子。調(diào)脂的目的----各種脂蛋白的臨床意義LDL-C沉積是斑塊進(jìn)展，繼而導(dǎo)致事件的重要病因內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞和膠原血栓形成泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周?chē)鷦?dòng)脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S.LDL-C與冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)正相關(guān)LDL冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(log)1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每變化30mg/dL(0.8mmol/L)冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)亦相應(yīng)改變30%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.0時(shí)，LDL=40mg/dl)GrundySMetal.NCEPATPIII,Circulation2004;110:227-2391,01,82,63,34,14,9(mg/dl)(mmol/l)血脂異常的治療原則治療目的防治冠心病治療原則根據(jù)心血管危險(xiǎn)因素，結(jié)合血脂水平，全面評(píng)價(jià)，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平按照綜合危險(xiǎn)評(píng)估，個(gè)體化調(diào)脂中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)血脂項(xiàng)目mg/dl(mmol/L)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍<200(5.18)<130(3.37)<150(1.7)邊緣升高200-239(5.186.19)130-159(3.374.12)150-199(1.72.25)升高≥240(6.22)≥160(4.14)≥60(1.55)≥200(2.26)降低<40(1.04

)該患者水平238.641.864.83中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.血脂異常危險(xiǎn)分層方案

危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)分層TC5.18

6.19mmol/L

(200239mg/dl)或LDL-C3.374.12mmol/L(130159mg/dl)TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)或LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)<3低危低危高血壓或其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)≥3低危中危高血壓且其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)≥1中危高危冠心病及其等危癥高危高危*注：

其他危險(xiǎn)因素包括:年齡（男≥45歲，女≥55歲）、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史。*急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危。表中低危、中危、高危、極高危分別是指十年內(nèi)發(fā)生缺血性心血管病綜合危險(xiǎn)性<5%,5%~10%,10%~15%,≥15%。

中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.調(diào)脂治療起始值及其目標(biāo)值中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.危險(xiǎn)等級(jí)治療性生活方式改變開(kāi)始mg/dl(mmol/L)藥物治療開(kāi)始mg/dl(mmol/L)治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)低危：10年危險(xiǎn)性＜5%TC≥240(6.22)LDL-C≥160(4.14)TC≥270(6.99)LDL-C≥190(4.92)TC＜240(6.22)LDL-C＜160(4.14)中危：10年危險(xiǎn)性5-10％TC≥200(5.18)LDL-C≥130(3.37)TC≥240（6.22）LDL-C≥160(4.14)TC＜200(5.18)LDL-C＜130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性10-15％TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC＜160(4.14)LDL-C＜100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥120(3.11)LDL-C≥80(2.07)TC≥160(4.14)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)LDL-C＜80(2.07)2011年ESC/EAS血脂異常治療指南推薦：高危/極高?；颊邞?yīng)達(dá)到更積極的LDL-C目標(biāo)危險(xiǎn)分層推薦的LDL-C目標(biāo)值推薦等級(jí)證據(jù)級(jí)別極高危：確診的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官損害、中重度CKD或SCORE水平≥10%LDL-C目標(biāo)值<1.8mmol/L（<~70mg/dL）和/或不能達(dá)標(biāo)時(shí)，LDL-C降幅≥50%IA高危：?jiǎn)蝹€(gè)危險(xiǎn)因素明顯提高，SCORE水平≥5~10%LDL-C目標(biāo)值<2.5mmol/L（<~100mg/dL）IIaA中危：SCORE水平>1~≤5%LDL-C目標(biāo)值<3.0mmol/L（<~115mg/dL）IIaCReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818.更低的LDL-C目標(biāo)值更嚴(yán)格的危險(xiǎn)分層高TC合并高TG的處理25用藥目的？調(diào)脂目標(biāo)值？調(diào)脂治療的目的血脂危險(xiǎn)分層ACS+糖尿病極高危----2007《中國(guó)成人血脂異常防治指南》----2012，AMERICANASSOCIATIONOFCLINICALENDOCRINOLOGISTS’GUIDELINESFORMANAGEMENTOFDYSLIPIDEMIAANDPREVENTIONOFATHEROSCLEROSISTC＜3.11mmol/LLDL-C＜2.07mmol/L（1.8mmol/L）血脂控制目標(biāo)以降低LDL-C為主，兼顧降低TG冠心病的二級(jí)預(yù)防臨床常用調(diào)脂藥物降TC/降TC及兼降TG他汀類(lèi)（HMG-CoA還原酶抑制劑）(減少合成)膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）（減少吸收-小腸上皮細(xì)胞）樹(shù)脂（膽酸螯合物）（結(jié)合腸道內(nèi)膽汁酸，使其排泄增多，肝內(nèi)向腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)）普羅布考（降低合成，促進(jìn)分解）主要降TG，兼降TC貝特類(lèi)（降低合成，促進(jìn)分解）煙酸及其衍生物（抑制合成）不同類(lèi)別調(diào)脂藥的療效藥物種類(lèi)TCLDL-CHDL-CTG他汀類(lèi)+++++++++貝特類(lèi)+++++++煙酸類(lèi)++++++++樹(shù)脂類(lèi)+++++-膽固醇吸收抑制劑+++++++++：強(qiáng)效++：中效+：弱效-：無(wú)效趙水平.降脂藥物臨床療效評(píng)價(jià).實(shí)用藥物與臨床2006;9:67-70.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35:390-413.

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576降脂外作用降脂作用他汀甲羥戊酸異戊-5-焦磷酸香葉基焦磷酸法呢基焦磷酸香葉基焦磷酸角鯊烯膽固醇RasRhoARac1細(xì)胞增殖氧化應(yīng)激細(xì)胞增殖炎癥↓eNOS↑內(nèi)皮素他汀作用機(jī)制JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比?P<0.002與阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比

?P<0.002與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg?STELLAR研究STELLAR研究：一項(xiàng)為期6周、平行對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)示的、隨機(jī)多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來(lái)自美國(guó)182個(gè)臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者參加研究.不同他汀調(diào)脂效果對(duì)比入院天數(shù)12345678910阿司匹林腸溶片0.1gpoqd瑞舒伐他汀鈣10mgpoqn依折麥布片

10mgpoqn硝苯地平控釋片30mgpoqd氯沙坦鉀片50mgpoqd阿卡波糖片50mgpotid餐中精蛋白生物合成人胰島素30/70注射液14iuih早餐前

16iuih晚餐前16iuih早餐前

16iuih晚餐前頭孢曲松針

2g+0.9%NS100mlivdripqd患者在院期間用藥情況針對(duì)AS的調(diào)脂治療降低罪魁禍?zhǔn)譒DL-C他汀—LDL-C下降1mmol/L，主要冠脈事件減少23%單藥達(dá)標(biāo)率低—36％減少殘余心血管危險(xiǎn)高TGPROVEITTIMI22：ACS患者。LDL-C達(dá)標(biāo)（＜1.8mmol/L）后，TG>2.26mmol/L，患者死亡、心肌梗死或ACS的風(fēng)險(xiǎn)仍增高56%低HDL-CHDL-C每升高1mg/dL，可使男、女性的冠脈風(fēng)險(xiǎn)分別降低2%和3%第二次中國(guó)臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組．第二次中國(guó)臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作研究J．中華心血管病雜志2007355420－427．聯(lián)合調(diào)脂聯(lián)合調(diào)脂治療的策略進(jìn)一步降低LDL-C他汀+膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）糾正高TG和低HDL-C，減少殘余風(fēng)險(xiǎn)他汀+貝特他汀+煙酸其他他汀+ω3脂肪酸他汀+普羅布考三藥聯(lián)合調(diào)脂他汀+依折麥布合用的理論基礎(chǔ)？降脂作用如何？膳食膽固醇

膽汁膽固醇分泌腸道糞膽固醇排泄VLDLLDL膽固醇吸收*合成IDL依折麥布內(nèi)源性外源性他汀MiettinenTAetal.EuropeanJournalofClinicalInvestigation2003;33:976–982他汀+依折麥布-----合用基礎(chǔ)依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的

54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理依折麥布的作用機(jī)理1步聯(lián)合治療3步劑量加倍他汀聯(lián)合依折麥布VS他汀劑量加倍他汀起始劑量1st2nd3rd他汀起始劑量15–18%劑量加倍+依折麥布LDL-C降幅%5–6%5–6%5–6%BaysH,DujovneC.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.常規(guī)劑量他汀聯(lián)合10mg依折麥布=常規(guī)劑量他汀x8倍臨床常用他汀+10mg依折麥布同等療效的他汀劑量辛伐他汀40mg+依折麥布10mg辛伐他汀320mg阿托伐他汀10--20mg+依折麥布10mg阿托伐他汀160mg瑞舒伐他汀10mg+依折麥布10mg瑞舒伐他汀80mg半年后隨訪患者入院時(shí)半年后目標(biāo)值降幅AST(U/L)3334ALT(U/L)2718TC（mmol/L）236.953.1169.8%HDL-C（mmol/L）1.860.951.6%LDL-C（mmol/L）8.643.672.07/1.857.5%TG（mmol/L）4.832.311.752.2%初步達(dá)標(biāo)39他汀的不良反應(yīng)他汀的肝毒性他汀的肌肉毒性他汀的腎臟安全性他汀引起新發(fā)糖尿病的增加40依折麥布不良反應(yīng)頭痛、腹痛、腹瀉等較為常見(jiàn)，一般無(wú)須特殊處理，多不影響繼續(xù)治療；少見(jiàn)咳嗽、疲乏、喉嚨痛、病毒感染等；肌肉損害、肝臟反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)（如皮疹、血管性水腫、呼吸困難等）、胰腺事件、血小板減少等。41依折麥布單用及與他汀類(lèi)合用的安全性比較

安慰劑

依折麥布10mg 他汀類(lèi) 依折麥布+

他汀 n=259 n=262 n=936 n=925總不良事件 64％ 68％ 65％ 64％消化道不良事件 18％ 21％ 18％ 17％肝功能(

3x正常值上限)#肝功能異?？偘l(fā)生率 0％ 0％ 0.4% 1.3％

ALT基線正常者異常率 0％ 0％ 0.3％ 0.4％AST 0％ 0％ 0.3％ 0.5％

γ-GT 1％ 3％ 3％ 3.6％CPK(

10xULN) 0％ 0% <1％ 0%肌痛 5% 5% 4% 4.5％#p>0.05,

無(wú)癥狀繼續(xù)服藥或停藥后可逆Davidson,JACC2002;40:2125；Ballantyne,Circulation2003;107:2409-15；Melani,EHJ2003;24:717-728；Kerzner,AJC2003;91:418-424本患者綜合治療方案分析43高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)分層其他危險(xiǎn)因素和病史血壓(mmHg)1級(jí)高血壓SBP140-159或DBP90-992級(jí)高血壓SBP160-179或DBP100-1093級(jí)高血壓SBP≥180或DBP≥110無(wú)低危中危高危1-2個(gè)其他危險(xiǎn)因素中危中危很高?！?個(gè)其他危險(xiǎn)因素，或靶器官損害高危高危很高危臨床并發(fā)癥或合并糖尿病很高危很高危很高危將合并糖尿病患者劃為很高危人群對(duì)于糖尿病以及高?；驑O高危患者[如有相關(guān)臨床疾病(卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿)的患者]，目標(biāo)血壓應(yīng)至少降至130/80mmHg以下中國(guó)高血壓防治指南2010修訂版ACEI/ARB+二氫吡啶類(lèi)CCB通過(guò)不同機(jī)制協(xié)同降壓保護(hù)靶器官，減少心血管事件發(fā)生率ACEI/ARB+二氫吡啶類(lèi)CCB作用互補(bǔ)，減少不良反應(yīng)提高用藥安全性出院后服用藥物阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈）0.1gpoqd瑞舒伐他汀鈣（可定）10mgpoqn依折麥布片（益適純）10mgpoqn硝苯地平控釋片（拜新同）30mgpoqd氯沙坦鉀片（科素亞）50mgpoqd阿卡波糖片（卡博平）50mgpotid餐中精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯）16iuih早晚餐前30min47以預(yù)防心腦血管疾病為主要目的合用兩種調(diào)脂藥物，作用互補(bǔ)，爭(zhēng)取達(dá)標(biāo)合用兩種降壓藥物，兼顧降壓及心肌重構(gòu)積極控制血糖，預(yù)防靶器官損害應(yīng)用抗血小板藥物，減少血栓事件發(fā)生48用藥教育按時(shí)服藥，不要隨意增減藥物及劑量注意出血的情況發(fā)生注意是否出現(xiàn)肌肉酸痛、無(wú)力自行監(jiān)測(cè)血壓、心率定期復(fù)查血脂定期復(fù)查肝功，出現(xiàn)肌痛及時(shí)檢查CK，若CK升高至正常10倍以上及