肝病相關(guān)血小板減少癥臨床管理中國專家共識2023解讀

肝病相關(guān)血小板減少癥臨床管理中國專家共識解讀2024年09月17日2023版0推薦等級及定義定義病理生理機制診斷及鑒別診斷治療HRT患者的抗凝治療總結(jié)CONTENTS推薦等級及定義01推薦等級及定義定義02定義肝病相關(guān)血小板減少癥（HRT）是指各種急慢性肝病患者（包括急慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病、隱源性肝病及肝臟腫瘤等）在疾病發(fā)展過程中，因肝病本身或肝病相關(guān)治療所致的血小板減少，國際上定義為血小板計數(shù)低于150×109/L，國內(nèi)通常定義為血小板計數(shù)低于100×109/L。推薦意見1：HRT定義：因肝病或肝病相關(guān)治療所致的血小板計數(shù)低于100×109/L（推薦級別：2A）。病理生理機制03病理生理機制HRT是一個多因素參與的復(fù)雜病理生理過程，涉及多種機制：包括血小板生成減少、破壞增加、分布異常和消耗增加等。血小板生成素（TPO）主要由肝實質(zhì)細胞和肝竇內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，是調(diào)節(jié)巨核細胞增殖分化、成熟和介導(dǎo)血小板生成的主要細胞因子。肝病患者由于肝細胞破壞導(dǎo)致TPO分泌減少，TPO水平降低，成熟巨核細胞數(shù)量減少、血小板生成減少。病毒（HAV、HBV、HCV等）、藥物（硫唑嘌呤、β－內(nèi)酰胺類抗生素、氟喹諾酮類抗生素、干擾素、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱等）可引起骨髓巨核細胞成熟障礙或生成減少導(dǎo)致血小板生成不足。約64%慢性肝病患者可產(chǎn)生抗血小板抗體，引起免疫性血小板破壞；肝硬化脾腫大，脾內(nèi)巨噬細胞數(shù)量增加、吞噬能力增強，導(dǎo)致血小板破壞增加；肝硬化引起脈管系統(tǒng)內(nèi)剪切力增加，高剪切力狀態(tài)下血管性血友病因子（vWF）從球狀構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)閷ρ“甯唣じ叫缘拈L鏈構(gòu)象，引起血小板過度聚集，也會使血小板破壞增加。病理生理機制血小板減少還與血小板分布異常有關(guān)。肝硬化門靜脈高壓患者脾臟血液回流受阻，脾臟瘀血腫大，滯留在脾臟血管池內(nèi)的血小板數(shù)量明顯增加。在脾臟極度腫大的情況下，脾臟內(nèi)的外周血血小板滯留百分比可由生理狀態(tài)下的30%增加至90%，導(dǎo)致外周血血小板計數(shù)明顯下降。

此外，肝硬化時纖維蛋白溶解增加，凝血和抑制因子產(chǎn)生減少，血管內(nèi)凝血加速，血小板過度消耗。肝病患者接受手術(shù)操作，如經(jīng)肝動脈介入、局部消融、肝切除等，會增加出血風(fēng)險，引起血小板消耗增加（圖1）。病理生理機制圖1肝病進展中的TP推薦意見2：HRT的發(fā)生與肝病病因、病程、嚴重程度等多種因素相關(guān)，機制涉及TPO生成減少、血小板破壞增加和血小板分布異常、骨髓抑制等；了解這些病理生理機制，是HRT臨床診治的基礎(chǔ)（推薦級別：2A）。診斷及鑒別診斷044.1.血小板功能檢測血小板功能檢測用于輔助診斷血小板相關(guān)疾病及抗血小板聚集治療療效監(jiān)測，常用檢測指標包括：TPO水平、血栓彈力圖（TEG）、血小板抗體等（表2）。推薦意見3：TPO水平、TEG、血小板抗體等3種血小板功能性檢測指標可作為鑒別診斷TP的主要參考依據(jù)（推薦級別：2B）。4.2.診斷及鑒別診斷HRT的臨床診斷標準包含下述要點：外周血血小板計數(shù)<100×109/L；合并有病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、代謝性肝病、隱源性肝病、原發(fā)性肝癌等基礎(chǔ)肝臟疾病；排除其他基礎(chǔ)疾病和/或?qū)е耇P的合并癥，如AA、白血病、放射病、原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）、骨髓腫瘤細胞浸潤等；排除EDTA抗凝劑所致的假性TP。4.2.診斷及鑒別診斷其他情況如血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤治療、藥物使用、妊娠期特殊狀態(tài)、輸血等亦可引起TP。因此，臨床診療中需詳細了解患者血小板減少的背景，通過完善實驗室檢查進一步明確血小板減少的病因，進行診斷和鑒別診斷（表3）。推薦意見4：根據(jù)病史、實驗室化驗、影像學(xué)檢查結(jié)合血小板功能檢測指標對HRT和/或其他相關(guān)性疾病進行鑒別診斷（推薦級別：2B）。4.3.TP分級TP最常用的嚴重程度分級標準參考美國國家癌癥研究所的不良事件術(shù)語標準（CTCAE）。根據(jù)CTCAE（v.5.0）不良事件“血小板減少癥”分級（表4）。通常當(dāng)患者血小板計數(shù)>50×109/L時，出血癥狀較少見；血小板計數(shù)（25～50）×109/L時，患者可表現(xiàn)為皮膚紫癜、瘀斑；血小板計數(shù)（10～25）×109/L時，患者會因外傷出血難止；血小板計數(shù)<10×109/L時，患者可能出現(xiàn)危及生命的出血風(fēng)險。推薦意見5：根據(jù)患者血小板計數(shù)判定臨床TP的嚴重等級，評估出血風(fēng)險，給予相應(yīng)治療，預(yù)防出血的發(fā)生（推薦級別：2B）。治療055.1.治療目標及時機TP管理的主要目的是預(yù)防和治療出血，避免延遲或影響相關(guān)治療。血小板計數(shù)≥50×109/L是臨床及文獻報道中常見的干預(yù)目標值，但血小板計數(shù)的安全閾值往往因?qū)嵤┦中g(shù)或操作者的技術(shù)水平、手術(shù)或操作本身的出血風(fēng)險和患者自身其他出凝血情況而異。肝病患者血小板減少同時往往伴隨凝血功能異常，如凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間顯著延長，凝血酶原活動度、纖維蛋白原下降，D－二聚體值增加等，其中凝血酶原活動度<30%的重癥肝病患者經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）局部滲血率高達100%。肝病患者處于出血再平衡狀態(tài)，促凝和抗凝因子同時下降，以下推薦的血小板計數(shù)參考閾值僅為相對禁忌（表5）。5.1.治療目標及時機推薦意見6：對于接受侵入性操作、手術(shù)及抗腫瘤藥物治療的HRT患者，建議參考上述血小板閾值，必要時給予升血小板治療，以確保治療的相對安全（推薦級別：2B）。對于肝病合并TP患者，消化內(nèi)鏡診治前，需充分告知潛在的出血風(fēng)險。有條件者，建議通過輸注血小板等方法，將血小板提升至50×109/L以上，以降低出血風(fēng)險（推薦級別：2B）。

推薦意見7：HRT的病理生理機制復(fù)雜，往往非單一病因所致，且同一病因往往可通過不同病理生理機制引發(fā)血小板減少。因此，具體治療方案的選擇需在病因治療基礎(chǔ)上，根據(jù)TP的病因、病理生理機制和患者的風(fēng)險獲益綜合決策，避免非必要的升血小板治療（推薦級別：2B）。5.2.促血小板生成類藥物5.2.1.血小板生成素受體激動劑（TPO－RA）目前，國內(nèi)已獲批上市的TPO－RA包括羅普司亭、阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕，其中阿伐曲泊帕和蘆曲泊帕獲批用于HRT。5.2.2.重組人血小板生成素（rhTPO）rhTPO與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用，可針對肝病患者TPO生成減少發(fā)揮外源性補充作用，目前正在開展治療擬擇期行侵入性手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者的Ⅲ期注冊臨床研究。已有研究顯示rhTPO用于治療肝病相關(guān)血小板減少癥可顯著提升血小板計數(shù)，減少出血風(fēng)險及降低血小板輸注率。病毒性肝炎肝硬化合并血小板<30×109/L的患者，rhTPO治療后1個月、6個月時血小板提升到基線2倍的比例最高能達到73.3%和54.8%；慢性肝病血小板<50×109/L的患者rhTPO治療后血小板計數(shù)平均增加（58.65±79.24）×109/L，90%患者無需輸注血小板。5.2.促血小板生成類藥物5.2.3.重組人白介素-11（rhIL-11）rhIL-11在中國獲批用于實體瘤、非髓性白血病化療后3～4級TP的治療。肝硬化脾功能亢進所致TP（血小板計數(shù)≤75×109/L）患者接受皮下注射rhIL-113mg/次，1次/d，平均治療時間（6.82±3.51）天，治療結(jié)束后血小板計數(shù)平均升高幅度僅為（5.95±12.31）×109/L。此外，rhIL-11球結(jié)膜充血、心動過速、水鈉潴留等副作用發(fā)生率較高，用藥時需觀察是否會加重患者腹水癥狀（表6、7）。5.2.促血小板生成類藥物推薦意見8：擬接受擇期操作、手術(shù)或特殊治療的HRT患者，術(shù)前可給予促血小板生成類藥物治療以達到要求的血小板計數(shù)閾值，但需監(jiān)測血小板計數(shù)，以免增加血栓形成風(fēng)險（推薦級別：2A）。5.3.免疫抑制劑有研究報道慢性肝病合并ITP患者進行糖皮質(zhì)激素治療可達到完全緩解或部分緩解。HBV感染可能是誘發(fā)ITP的病毒之一，但是糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療可能導(dǎo)致HBV再激活，嚴重者可發(fā)生肝衰竭。因此，HBV感染者合并繼發(fā)免疫性血小板減少癥應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療時，應(yīng)同時應(yīng)用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸丙酚替諾福韋進行抗病毒治療（表8）。推薦意見9：糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療HBV感染患者合并繼發(fā)免疫性TP時應(yīng)同時應(yīng)用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸丙酚替諾福韋進行抗病毒治療，以防HBV再激活（推薦級別：2A）。5.4.有創(chuàng)治療肝病患者繼發(fā)脾腫大/脾功能亢進相關(guān)TP的有創(chuàng)治療措施包括脾臟切除、部分脾動脈栓塞（PSE）、熱消融等。有創(chuàng)治療可使脾腫大/脾功能亢進相關(guān)TP患者獲得相對長期的持續(xù)改善，但PSE和熱消融治療后血小板持續(xù)改善時間往往與脾栓或消融的體積密切相關(guān)，且往往面臨較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，遠期獲益仍待進一步評估。5.4.1.部分脾動脈栓塞（PSE）PSE可提升并維持較長時間的血小板計數(shù)，但栓塞面積較難掌握，術(shù)后易出現(xiàn)間歇性發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振和栓塞后綜合征，且肝硬化患者脾動脈栓塞有較高的內(nèi)臟靜脈血栓形成風(fēng)險，術(shù)后內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)生率達11.7%。肝硬化并發(fā)門靜脈高壓癥患者接受TIPS聯(lián)合PSE治療后血小板計數(shù)獲顯著提升，術(shù)后7天較術(shù)前血小板提升200×109/L左右，早期給予低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝處理能有效預(yù)防TIPS聯(lián)合PSE術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成，門靜脈血栓形成發(fā)生率為2.3％。5.4.有創(chuàng)治療5.4.2.脾臟熱消融治療熱消融用于治療門靜脈高壓性脾功能亢進具有微創(chuàng)、安全、療效顯著等優(yōu)點，其理想的消融量為50%～70%。但熱消融因目前沒有統(tǒng)一應(yīng)用標準、對操作者的技術(shù)要求較高、射頻儀器及耗材費用高等原因，實際應(yīng)用較少。研究報道肝硬化脾功能亢進患者分別接受熱消融和脾切除治療，隨訪36個月時RFA組外周血小板計數(shù)顯著降低，48個月時恢復(fù)至基線水平，其中脾消融率低于50%患者脾功能亢進在6個月后復(fù)發(fā)。5.4.3.脾臟切除術(shù)有報道肝細胞癌（HCC）合并肝硬化患者脾切除術(shù)后血小板計數(shù)獲得3年持續(xù)改善。術(shù)后門靜脈或脾靜脈血栓，胰腺損傷發(fā)生率更高，但圍手術(shù)期死亡率相比未行脾切患者無明顯增加；靜脈曲張再出血、腫瘤進展或復(fù)發(fā)明顯降低，但長期死亡率無顯著差異。此外，研究提示肝硬化合并門靜脈高壓和脾功能亢進患者接受脾次全切除術(shù)可長期改善食管胃底靜脈曲張破裂出血，但肝硬化患者在脾切除術(shù)后門靜脈或脾靜脈血栓形成事件發(fā)生率可達22.2%。推薦意見10：脾臟切除術(shù)、脾臟栓塞術(shù)、脾臟熱消融術(shù)等有創(chuàng)治療用于HRT患者需充分評估患者的風(fēng)險與獲益，建議術(shù)前采取MDT模式，綜合各學(xué)科意見，制定最佳治療方案，并注意術(shù)后血栓等并發(fā)癥的防治（推薦級別：2B）。5.5.血小板輸注推薦意見11：血小板輸注仍是最快提升血小板計數(shù)的治療措施，可用于各種病因及病理生理機制所致血小板減少；鑒于其保存期短、臨床供應(yīng)緊缺及潛在輸注風(fēng)險等，建議僅用于有危及生命出血風(fēng)險及需接受緊急手術(shù)患者（推薦級別：2B）。推薦意見12：導(dǎo)致血小板輸注無效的原因通常有非免疫性因素和免疫性因素；針對非免疫性因素進行對癥治療或者排除病因，對明確診斷免疫性血小板輸注無效患者，應(yīng)申請血小板配型（推薦級別：2A）。5.6.其他治療利可君、咖啡酸片等在臨床實踐中常被用于各種原因所致TP，小樣本研究提示利可君、咖啡酸片亦可一定程度改善HRT患者血小板計數(shù)。此外，中醫(yī)學(xué)基于整體觀念進行辨證論治，TP多從虛證辨治，如陰虛血熱則滋陰退熱，氣血虧虛則益氣養(yǎng)血，再佐以止血類中藥預(yù)防出血，在改善患者全身癥狀的同時，對HRT具有一定臨床療效。研究［64］也提示在肝癌的治療方案中聯(lián)合中藥辨證論治，可降低治療相關(guān)的TP的發(fā)生率。推薦意見13：HRT患者根據(jù)血小板減少的嚴重程度及緊急性，在血小板輸注、應(yīng)用升血小板藥物等治療基礎(chǔ)上，經(jīng)中醫(yī)辨證后可聯(lián)合中醫(yī)中藥治療（推薦級別：2B）。HRT患者的抗凝治療06HRT患者的抗凝治療肝硬化患者門靜脈血栓（PVT）患病率為5%～20%，年發(fā)病率為3%～17%。針對慢性肝病血小板減少癥患者應(yīng)該選擇何種的抗凝方案才能減少出血風(fēng)險，相關(guān)支持性研究較少?！?022EHA指南：腫瘤合并TP患者抗栓治療管