CA后集束化治療

復(fù)蘇后綜合征的集束化治療心臟驟停的流行病學(xué)

350000

猝死病人100000

嘗試做CPR40000

到達(dá)醫(yī)院病人20000

活著出醫(yī)院12000較少有后遺癥心臟驟停的流行病學(xué)發(fā)病率高美國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示:每年SCD發(fā)生率約為100~117例/10萬人。按美國現(xiàn)有的3億人口計(jì)算，SCD總?cè)藬?shù)高達(dá)30~35萬例/年。我國最新心臟性猝死流行病學(xué)調(diào)查：中國SCD發(fā)生率為41.84例/10萬人。若以13億人口推算，我國SCD總?cè)藬?shù)高達(dá)54.4萬例/年，位居全球各國之首。生存率低

國外院前生還率<5%,國內(nèi)院前生還率<1%死亡率高

院外死亡率：65-95%，院內(nèi)40-50%心臟驟停后綜合征4CA后綜合治療是急診工作重點(diǎn)5院內(nèi)死亡率持續(xù)攀升2007年第一份有關(guān)心臟驟停病人治療的大規(guī)模、多中心報(bào)道顯示[1]：672例心臟復(fù)跳的患者院內(nèi)死亡率為50%。2006年1953年現(xiàn)代最大的一份心臟驟停流行病學(xué)報(bào)道顯示[2]：ROSC后19819例患者的院內(nèi)死亡率為67%。英國一份研究顯示[3]：24132例進(jìn)入ICU治療的心臟驟停患者的院內(nèi)死亡率為71%。50%67%71%[1]StephensonHEJr,etal.Somecommondenominatorsin1200casesofcardiacarrest.AnnSurg.137:731-744,1953.[2]NadkarniVM,etal.Firstdocumentedrhythmandclinicaloutcomefromin-hospitalcardiacarrestamongchildrenandadults.JAMA.295:50-57,2006.[3]NolanJP,etal.OutcomefollowingadmissiontoUKintensivecareunitsaftercardiacarrest:asecondaryanalysisoftheICNARCCaseMixProgrammeDatabase.Anaesthesia.62:1207-1216,2007.6各國院外心臟驟停恢復(fù)自主循環(huán)病人的流行病學(xué)資料提示——不同區(qū)域和機(jī)構(gòu)院內(nèi)死亡率存在差異：加拿大：65%英國：71.4%挪威：54%-70%瑞典：58%-86%日本：90%（成人）

70%（兒童）流行病學(xué)＞50%78概念1970復(fù)蘇后?。╬ostresuscitationdisease)2008心臟驟停后綜合征（post-cardiacarrestsyndrome)9病理生理表現(xiàn)心臟驟停后腦損傷心臟驟停后心肌功能障礙全身性缺血/再灌注反應(yīng)持續(xù)誘因性病變心臟驟停后腦損傷是患者死亡（或神經(jīng)致殘）的常見原因。腦對(duì)缺血與再灌注的天然脆弱性導(dǎo)致心臟驟停后腦損傷的后果極其嚴(yán)重。對(duì)于院外心臟驟停來說，被“活著”送至監(jiān)護(hù)病房（ICU）并隨后死于腦損傷的概率高達(dá)68%；即使是院內(nèi)心臟驟停，這種死亡率也有23%[1]。(一)心臟驟停后腦損傷10[1]LaverS,FarrowC,TurnerD,etal.Modeofdeathafteradmissiontoanintensivecareunitfollowingcardiacarrest[J].IntensiveCareMed,2004,30:2126-2128.神經(jīng)元興奮毒性鈣離子失衡自由基形成病理性蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞死亡信號(hào)傳導(dǎo)通路激活，等

組織學(xué)上，易損神經(jīng)元亞群選擇性地表現(xiàn)在海馬、皮層、小腦、紋狀體與丘腦內(nèi)，在自主循環(huán)恢復(fù)后幾個(gè)小時(shí)至幾天的時(shí)間里可見上述神經(jīng)元出現(xiàn)變性、退化乃至壞死。發(fā)生機(jī)制11在ROSC后的腦部再灌注性充血，腦水腫與再灌注損傷。腦部微循環(huán)障礙，腦組織持續(xù)性缺血、灶性梗死與微血栓形成。。在經(jīng)歷初期的再灌注之后，低血壓、血氧不足、腦血管自身調(diào)節(jié)障礙與腦水腫等均可能影響腦部氧供，并引起繼發(fā)性腦損傷。發(fā)熱、高血糖和抽搐/驚厥也與心臟驟停后腦損傷有關(guān)。12昏迷——最常見抽搐/驚厥肌陣攣各種程度的認(rèn)知功能障礙（記憶缺失到持續(xù)性植物狀態(tài)）腦死亡臨床表現(xiàn)13

為心臟驟停者在自主循環(huán)恢復(fù)后出現(xiàn)的一種暫時(shí)性心肌功能障礙。14(二)心肌驟停后心肌功能障礙發(fā)生機(jī)制

因?yàn)楣跔顒?dòng)脈血流未見明顯減少，說明這種心肌功能障礙緣自廣泛心肌頓抑，而非心肌永久性病變或梗死。

院外心臟驟停后心肌功能不全中：有49%表現(xiàn)為心動(dòng)過速與左室舒張期末壓增高，復(fù)蘇后6h出現(xiàn)血壓下降（平均動(dòng)脈壓＜75mmHg）與心輸出量減少（心臟指數(shù)＜2.2L·min-1·m-2），復(fù)蘇后8h心臟指數(shù)降至最低點(diǎn)。15臨床表現(xiàn)[1]LaurentI,MonchiM,ChicheJD,etal.Reversiblemyocardialdysfunctioninsurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrest[J].JAmCollCardiol,2002,40:2110-2116.心臟驟停后心肌功能障礙是可逆的與可治的。在Laurent等的研究中，在ROSC后心臟指數(shù)8h達(dá)最低點(diǎn)，24h即有明顯改善，72h幾乎完全轉(zhuǎn)為正常[1]。Ruiz-Bailén等發(fā)現(xiàn)，患者在自主循環(huán)恢復(fù)后射血分?jǐn)?shù)經(jīng)歷了一個(gè)比較緩慢的恢復(fù)過程（數(shù)周至數(shù)月不等）。[1]LaurentI,MonchiM,ChicheJD,etal.Reversiblemyocardialdysfunctioninsurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrest[J].JAmCollCardiol,2002,40:2110-2116.16在心臟驟停過程中，氧供與營養(yǎng)物質(zhì)的輸送以及代謝產(chǎn)物的排出處于停頓狀態(tài)，CPR或胸部按壓只能部分解決輸送與排出問題；即使在ROSC后，由于心肌功能不全、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定與微循環(huán)障礙，組織氧供不足也是持續(xù)存在的。由此導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)激活與全身性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致多器官衰竭與死亡。17(三)全身性缺血/再灌注反應(yīng)發(fā)生機(jī)制缺血與再灌注引起廣泛的免疫系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)活化，從而增加損傷與衰竭的危險(xiǎn)。這與膿毒癥有許多相似之處。缺血與再灌注對(duì)腎上腺功能的影響值得關(guān)注：一些院外心臟驟停者在ROSC后對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)有所下降。18血管內(nèi)血容量銳減血管自身調(diào)節(jié)障礙氧輸送與利用障礙感染易感性增加……19臨床表現(xiàn)指的是導(dǎo)致或促發(fā)心臟驟停的、尚未消除的各種原有病癥（或病因），諸如急性冠脈綜合癥、肺部疾病（慢性阻塞性肺疾患、哮喘和肺炎）、膿毒癥、出血以及各種中毒（毒物或藥物過量）等。這些原有病癥本身就很復(fù)雜，伴隨心臟驟停時(shí)則為診斷與治療帶來更大的困難。20(四)持續(xù)誘因性病變時(shí)間窗跨學(xué)科——復(fù)雜性個(gè)體化治療優(yōu)化治療

治療重點(diǎn)在于逆轉(zhuǎn)、糾正心臟驟停后綜合征的各種病理生理學(xué)異常，同時(shí)行適當(dāng)?shù)膬?yōu)化并及時(shí)完成。21應(yīng)對(duì)策略一般措施重癥監(jiān)護(hù)早期血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)化氧合通氣循環(huán)支持ACS的處理治療持續(xù)誘因性病變亞低溫治療22集束化治療鎮(zhèn)靜及神經(jīng)肌肉阻滯控制及預(yù)防癲癇血糖控制神經(jīng)保護(hù)藥物糾正腎上腺功能障礙腎衰治療抗感染放置可植入式心臟電復(fù)律器-除顫器遠(yuǎn)期管理……目標(biāo)治療:恢復(fù)、維持全身組織氧供與氧耗之間平衡。關(guān)鍵:盡早啟動(dòng)監(jiān)測(cè)措施以及積極采取干預(yù)措施，并爭取在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)達(dá)到血液動(dòng)力學(xué)優(yōu)化目標(biāo)。焦點(diǎn):放在優(yōu)化前負(fù)荷、動(dòng)脈血氧含量、后負(fù)荷、心肌收縮力與全身氧利用上。益處：調(diào)節(jié)炎癥、減少器官功能障礙、減少醫(yī)療資源的消耗等。23早期血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)化

（EarlyHemodynamicOptimization)目前尚無前瞻性研究確定心臟驟停后的最佳平均動(dòng)脈壓。臨床醫(yī)生既要考慮到缺血后腦灌注的壓力需要，也要考慮到由此給心臟所帶來的負(fù)擔(dān)。平均動(dòng)脈壓目標(biāo)低至65-75mmHg或高至90-100mmHg的情況下，院外CA住院患者可獲得良好的轉(zhuǎn)歸。最佳平均動(dòng)脈壓可能與CA的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，＞15min未經(jīng)治療的CA患者需要更高的壓力來克服可能出現(xiàn)的無復(fù)流現(xiàn)象。24平均動(dòng)脈壓(MAP)ROSC后最理想的CVP目標(biāo)仍未能被前瞻性的臨床試驗(yàn)確定，但在大多數(shù)采用的范圍是8-12mmHg。持續(xù)誘因性病變會(huì)增高CVP而并不依賴血容量狀態(tài)的變化。如心包填塞、右室急性梗死、肺動(dòng)脈栓塞、張力性氣胸，以及其他導(dǎo)致心肌順應(yīng)性降低的疾病。ROSC后的心肌功能障礙會(huì)導(dǎo)致肺水腫。自主循環(huán)恢復(fù)后，系統(tǒng)性缺血與再灌注可引起血管內(nèi)血容量的不足，故通常需要進(jìn)行擴(kuò)容；25中心靜脈壓

(CVP)可間接地通過SavO2監(jiān)測(cè)機(jī)體氧供與氧耗二者之間的平衡，但迄今尚無前瞻性臨床試驗(yàn)確定中心靜脈血氧飽度的理想值。值得注意的是，盡管心臟驟停后患者的組織氧供不足，但是靜脈血氧飽和度卻有升高現(xiàn)象，這種現(xiàn)象在心肺復(fù)蘇過程中使用腎上腺素的患者身上尤為常見。——“靜脈的氧過多”現(xiàn)象。26混合或中心靜脈血氧飽和度兩個(gè)隨機(jī)前瞻性的試驗(yàn)認(rèn)為，尿量目標(biāo)要≥0.5mL·kg-1·h-1，心臟驟停后接受亞低溫療法者的目標(biāo)應(yīng)＞1.0mL·kg-1·h-1。但是在發(fā)生急性或慢性腎功能不全的情況下，尿量并不能準(zhǔn)確反映機(jī)體的氧輸送狀況。ROSC后早期會(huì)發(fā)生乳酸堆積增多——限制了早期血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)化期間單獨(dú)測(cè)量乳酸的有效性。此外，乳酸鹽清除率可能會(huì)受到抽搐發(fā)作、大量運(yùn)動(dòng)、肝臟功能障礙與亞低溫的影響。27尿量與乳酸鹽清除率最佳HB濃度與HCT有待于確定，在膿毒癥的治療中，HCT應(yīng)不低于30%，不過在心臟驟停后病例中只有很少的患者需要輸血。在一項(xiàng)針對(duì)閉合性腦損傷輸血的研究中顯示，維持HB濃度在10-12g/dL或7-9g/dL，兩組患者死亡率并無差異。挪威的一個(gè)小組發(fā)表的心臟驟停后處理的草案中，建議HB的目標(biāo)是9-10g/dL。28血紅蛋白濃度與紅細(xì)胞壓積

目前尚無隨機(jī)的前瞻性臨床研究明確CA后早期血液動(dòng)力學(xué)優(yōu)化或目標(biāo)治療的各項(xiàng)指標(biāo)。建議以恢復(fù)或維持MAP在65-90mmHg（應(yīng)考慮患者的正常血壓、CA的原因及心肌功能障礙等），CVP在8-12mmHg，Savo2＞70%，以及尿量不低于1.0mL·kg-1·h-1為宜，并有一個(gè)正?；蛏缘偷难?血乳酸濃度。29一般措施重癥監(jiān)護(hù)早期血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)化氧合通氣循環(huán)支持ACS的處理治療持續(xù)誘因性病變目標(biāo)溫度管理30集束化治療鎮(zhèn)靜及神經(jīng)肌肉阻滯控制及預(yù)防癲癇血糖控制神經(jīng)保護(hù)藥物糾正腎上腺功能障礙腎衰治療抗感染放置可植入式心臟電復(fù)律器-除顫器遠(yuǎn)期管理……腦復(fù)蘇的進(jìn)展在成功心肺復(fù)蘇后，腦復(fù)蘇成為主要問題。研究表明大約50%的短期生存者死于永久性的昏迷，而10%-30%的長期生存者也會(huì)出現(xiàn)永久性的腦損傷[@]。各種形式的心臟驟停后，大腦都會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的缺血缺氧，而給予心肺復(fù)蘇，可促進(jìn)腦血流和氧供的恢復(fù)。@.AlaNozari,PeterSafar,S.Williametal.Mildhypothermiaduringprolongedcardiopulmonarycerebralresuscitationincreasesconscioussurvivalindogs.CritCareMed,2004,32:2110–2116腦組織的特點(diǎn)100億神經(jīng)元細(xì)胞，互相以樹突,脊突相連約5百萬突觸重量是總體重的2-3%，但腦血流量是心輸出量的15%，氧耗是全身總氧耗的20%基本沒有氧和營養(yǎng)底物的儲(chǔ)備，儲(chǔ)存能力低。腦血流的特點(diǎn)腦血流（CBF）正常約是50ml/100g/min血流量30-40ml/100g/min時(shí)出現(xiàn)EEG抑制血流量20-30/100g/min時(shí)出現(xiàn)無氧代謝血流量15-20/100g/min時(shí)，病人昏迷心臟驟停后腦損傷Braininjurywasthecauseofdeathin68%afterout-of-hospitalcardiacarrestandin23%afterin-hospitalcardiacarrest.心臟驟停后腦損傷機(jī)制Excitotoxicity興奮性中毒Disruptedcalciumhomeostasis體內(nèi)鈣平衡破壞Freeradicalformation自由基形成Pathologicalproteasecascades病理性蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)Activationofcell-deathsignalingpathways細(xì)胞死亡信號(hào)通路活化心臟驟停后常見腦損傷部位Selectivelyvulnerableneuronsubpopulationsinthehippocampus,cortex,cerebellum,corpusstriatum,andthalamus心臟驟停后腦損傷brainedemaorelevatedintracranialpressure(ICP)directlyexacerbatespost–cardiacarrestbraininjury.心臟驟停后腦損傷

Otherfactorsthatcanimpactbraininjuryaftercardiacarrestarepyrexia,hyperglycemia,andseizures.心臟驟停后腦損傷

Clinicalmanifestationsofpost–cardiacarrestbraininjuryincludecoma,seizures,myoclonus,variousdegreesofneurocognitivedysfunction

，andbraindeath

歷史沿革早期的低溫醫(yī)學(xué)多側(cè)重于研究凍傷救治,1817年拿破侖軍隊(duì)醫(yī)生Carrey指出肢體手術(shù)時(shí)采用冷凍可使疼痛減輕;1849年,Bennet報(bào)道冷凍可使癌癥的發(fā)展減慢、疼痛減輕;1928年,Giraudeau首次提出"Cryotherapie"(冷凍療法)一詞。歷史沿革Duringthe1950s,whenopen-heartsurgerywasperformedwithoutcardiopulmonarybypass,hypothermiawasusedtopreservecellularfunctionbyslowingthemetabolism.Inthe1990s,animalstudiesusingmildhypothermia—93.2°F(34°C)—forbrainprotectionaftercardiacarrestbegantoshowpromise.Inthelate1990s,reportsofhypothermia’suseinhumansforthepurposeofbrainprotectionbegantoemerge.歷史沿革2002年的兩項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[1,2]證明，在心肺復(fù)蘇成功后，通過降溫措施將患者體溫降至32~34℃時(shí)，能很好地改善患者的神經(jīng)功能，大量研究也相繼證實(shí)了此觀點(diǎn)。[1]BernardSA,GrayTW,BuistMD,etal.Treatmentofcomatosesurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrestwithinducedhypothermia.NEnglJMed,2002,346,557-563.[2]HypothermiaafterCardiacArrestStudyGroup.Mildtherapeutichypothermiatoimprovetheneurologicoutcomeaftercardiacarrest.NEnglJMed,2002,346:549-556.復(fù)蘇后腦損傷的機(jī)制神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放releaseofneurotransmitters電去極化electricaldepolarization氧自由基生成oxygenradicalsproduction細(xì)胞架構(gòu)被破壞cytoskeletonbreakdown血/腦屏障被破壞blood/brainbarrierbreakdown蛋白質(zhì)激酶酵素被激活activationofproteinkinaseenzymes缺血事件觸發(fā)的化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)IschemicEventTriggersChemicalCascade體溫影響以上的所有因素，降低核心體溫可以抑制上述反應(yīng)的進(jìn)程1.降低腦代謝率體溫每降低1℃，腦代謝率可降低6%~7%。亞低溫治療可以抑制腦電活動(dòng)，減少腦耗氧量和二氧化碳產(chǎn)生量[1]；心搏驟停(CA)后腦將發(fā)生能量衰竭，亞低溫可以使乳酸/丙酮酸比例降低，減輕CA后腦的能量衰竭[2]。[1]JanatsA,HolzerM.Hypothermiaaftercardiacarrest.ProgressinCardiovascularDiseases,2009,52(2):168-179.[2]NordmarkJ,EnbladP,RubertssonS.Cerebralenergyfailurefollowingexperimentalcardiacarrest,Hypothermiatreatmentreducessecondarylactate/pyruvate-ratioincrease.Resuscitation,2009,80(5):573-579.2.抑制腦組織細(xì)胞凋亡亞低溫促進(jìn)CA后腦內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，抑制促凋亡因子Bax的表達(dá)[1]，能夠在腦損傷的早期階段阻止細(xì)胞凋亡[2]，減輕線粒體功能的紊亂[3]。[1]EberspacherE,WernerC,EngelhardK,etal.Long-termeffectsofhypothermiaonneuronalcelldeathandtheconcentrationofapoptoticproteinsafterincompletecerebralischemiaandreperfusioninrats.ActaAnaesthesiolScand,2005,49(4):477-487.[2]XuL,YenariMA,SteinbergGK,etal.Mildhypothermiareducesapoptosisofmouseneuronsinvitroearlyinthecascade.JCerebBloodFlowMetab,2002,22(1)21-28.[3]NingXH,ChenSH,XuCS,etal.Hypothermicprotectionoftheischemicheartviaalterationsinapoptoticpathwaysasassessedbygenearrayanalysis.ApplPhysiol,2002,92(5):2200-2207.3.減輕腦水腫亞低溫可通過降低血管通透性，保護(hù)血腦屏障，抑制水通道蛋白4的表達(dá)從而減輕腦水腫[1]。[1]FujitaY,YamamotoN,SobueK,etal.Effectofmildhypothermiaontheexpressionofaquaporinfamilyincultureratsastrocytesunderypoxiccondition.NeurosciRes,2003,47(4):437-444.4.抑制腦內(nèi)內(nèi)源性損傷因子釋放亞低溫可減少CA后腦內(nèi)鈣離子的內(nèi)流，在CA前即開始施行亞低溫可降低腦損傷區(qū)興奮性氨基酸的釋放[1]；亞低溫可誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子生成，進(jìn)一步降低谷氨酸的釋放[2]。[1]Hachimi-IdrissiS,VanHemelrijckA,MichotteA,etal.Postiscemicmildhypothermiareducesneurotransmitterreleaseandastroglialcellproliferationduringreperfusionafterasphyxialcardiacarrestinrats.BrainRes,2004,1019(1/2):217-225.[2]VoslerPS,LogueES,RepineMJ,etal.Delayedhypothermiapreferentiallyincreasesexpressionofbrain-derivedneurotrophicfactorexonIIIinrathippocampusafterasphyxialcardiacarrest.BrainResMolBrainRes,2005,135(1/2):21-29.5.減輕再灌注后炎癥反應(yīng)亞低溫治療可延緩NF-kB的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞因子的釋放，增強(qiáng)IkB磷酸激酶的釋放及延緩脂多糖活化的巨噬細(xì)胞中NF-kB的表達(dá)[1,2]。[1]FairchildKD,SinghIS,CarterHC.HypothermiaenhancesphosphorylationofIkBkinaseandprolongsnuclearlocalizationofNF-kBinlipopolysaccharide-activatedmacrophages.AmJPhysiolCellphysiol,2005,289(5):1114-1121.[2]FairchildKD,SinghIS,PatelS,etal.HypothermiaprolongsactivationofNF-kBandaugmentsgenerationofinflammatorycytokines.AmJPhysiolCellPhysiol,2004,287(2):422-431.6.其它作用亞低溫腦保護(hù)的作用機(jī)制還包括：減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白