【醫(yī)學(xué)大全】胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩〔IUGR〕 醫(yī)學(xué)專業(yè)課學(xué)習(xí)資料

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時代的腦膠質(zhì)瘤診治關(guān)于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”NIH主任Collins是這樣說的……自從“人類基因組計劃”完成后人們進(jìn)入了“后基因組時代”各種“組學(xué)”風(fēng)起云涌獲取了海量信息——大數(shù)據(jù)這些大數(shù)據(jù)還不能很好的服務(wù)于提高人類健康水平需要充分的解讀轉(zhuǎn)化為改善人類健康的知識BigDatatoKnowledge(BD2K)基因測序——“提速降價”“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”——時不我待一幫人建言獻(xiàn)策Obama怦然心動，說干就干“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念并不新按度數(shù)配個眼鏡、按血型輸血等…都屬于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)2011年便開始強調(diào)需著力于最新基礎(chǔ)研究成果、技術(shù)發(fā)展、基因組、蛋白組、代謝組、大數(shù)據(jù)、數(shù)字醫(yī)療等等…在臨床的應(yīng)用“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”需要的是：開展縝密的研究工作，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念向?qū)嶋H應(yīng)用轉(zhuǎn)化提供科學(xué)依據(jù)吸引最聰明、最能干的多學(xué)科人才加入到研究隊伍“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的“指導(dǎo)思想”愿景：設(shè)立大量旨在激勵創(chuàng)造性開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究項目，經(jīng)過縝密的檢驗后，最終形成循證依據(jù)，指導(dǎo)臨床近期目標(biāo)：將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于癌癥治療遠(yuǎn)期目標(biāo)：獲取必備知識，將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于健康與疾病的所有領(lǐng)域“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的重要組成部分患者參與；數(shù)字醫(yī)療；電子技術(shù)；基因組學(xué)；數(shù)據(jù)分析舉例說明“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是這樣的近期：以NCI的臨床研究為模型，驗證新的腫瘤亞型和治療靶點，并測試靶向治療的有效性舉例說明“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是這樣的2018年，這樣處理肺癌患者舉例說明“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是這樣的遠(yuǎn)期：將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于健康與疾病的所有領(lǐng)域2018年，這樣管理健康舉例說明“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是這樣的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是“3D”的獨特的基因情況生物信息分析大數(shù)據(jù)分析精確對應(yīng)的治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：是這個時代的創(chuàng)新醫(yī)學(xué)概念，是在醫(yī)學(xué)實踐中充分考慮患者的基因情況、生活環(huán)境和生活方式，對每個患者獨特的疾病特征采取精確對應(yīng)的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后監(jiān)控措施?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”的基礎(chǔ)是基因檢測基因檢測的臨床作用風(fēng)險預(yù)測是否易得某種腫瘤？早期篩查現(xiàn)在是否可能有腫瘤?鑒別診斷得的是腫瘤嗎？得的是什么腫瘤？臨床分型腫瘤是什么類型？預(yù)后判斷還能活多久？治療效果會好嗎？治療選擇最適合的治療是什么？療效判斷治療起作用了嗎？復(fù)發(fā)監(jiān)控腫瘤回來了嗎？80年前醫(yī)學(xué)將其劃分為“白血病”或者“淋巴瘤”60年前慢性白血病急性白血病白血病前期不活躍的淋巴瘤活躍的淋巴瘤3種白血病2種淋巴瘤100年前人們對白血病的認(rèn)識僅為“血液疾病”當(dāng)今38種白血病:Acutemyeloidleukemia(

12types)Acutelymphoblasticleukemia(2types)Acutepromyelocyticleukemia(2types)Acutemonocyticleukemia(2types)Acuteerythroidleukemia(2types)AcutemegakaryoblasticleukemiaAcutemyelomonocyticleukemia(2types)ChronicmyeloidleukemiaChronicmyeloproliferativedisorders(5types)Myelodysplasticsyndromes(6types)Mixedmyeloproliferative/myelodysplasticsyndromes(3types)51種淋巴瘤:MatureB-celllymphomas(14types)MatureT-celllymphomas(15types)Plasmacellneoplasm(3types)Immature(precursor)lymphomas(2types)Hodgkin’slymphoma(5types)Immunodeficiencyassociatedlymphomas(5types)Otherhematolymphoidneoplasms(7types)5年生存率~0%70%

[以白血病為例]基因治療對疾病的精確分型，能提高生存率2001年，世界上第一種小分子靶向抗癌藥物獲批上市，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒H+CML）患者，顯著提高患者生存率該類患者使用靶向藥物治療后，五年生存率提高至93%AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.針對特定基因改變的靶向藥物療效顯著目前＞70種癌癥藥物需要事先經(jīng)過基因檢測才可使用>3000余項正在進(jìn)行的針對不同癌種的靶向抗癌藥物臨床試驗>100種靶向抗癌藥物正處于II/III期臨床試驗研究中進(jìn)行基因檢測以確定是否能夠獲益于特定藥物治療進(jìn)行基因檢測能夠發(fā)現(xiàn)是否有潛在治療藥物存在相同基因改變的癌癥患者患者可能從同種藥物治療獲益基因檢測在治療方案的選擇中越發(fā)重要“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時代腦膠質(zhì)瘤怎么治療……膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療的理想：找出膠質(zhì)瘤的特異治療靶點，一擊致命！膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療的現(xiàn)實：基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究取得較大進(jìn)展！但臨床治療效果尚無重大進(jìn)步！瘤膠質(zhì)瘤治療組合拳膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療體現(xiàn)在讓每一拳更精準(zhǔn)現(xiàn)在能做什么？術(shù)前評估更精準(zhǔn)：現(xiàn)代影像技術(shù)術(shù)中定位更精準(zhǔn)：微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)病理診斷更精準(zhǔn)：基因檢測技術(shù)術(shù)后放療更精準(zhǔn)：精確放療技術(shù)綜合治療更精準(zhǔn)：局部治療技術(shù)術(shù)前解剖與功能定位判斷腫瘤的位置、大小等初步判斷腫瘤的惡性程度神經(jīng)影像腫瘤定位DTIT1T2DWIFA有助于了解腫瘤與神經(jīng)纖維束的關(guān)系DTI右手運動左手運動BOLD-fMRI：血氧水平依賴功能成像了解腫瘤與功能區(qū)的關(guān)系fMRI：運動術(shù)前Broca區(qū)術(shù)前Wernicke區(qū)術(shù)后Wernicke區(qū)規(guī)范了正常漢語語言區(qū)的刺激模式明確了運動性與感覺性語言區(qū)激活的特點fMRI：語言定量計算神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)明確神經(jīng)腫瘤對高級神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的影響計量神經(jīng)科學(xué)：定性到定量術(shù)中解剖與功能定位手術(shù)中的“GPS”：引導(dǎo)結(jié)構(gòu)與功能定位神經(jīng)導(dǎo)航融合B超MRIB超術(shù)中超聲將功能區(qū)成像與導(dǎo)航結(jié)合精確定位功能區(qū)與腫瘤的關(guān)系功能導(dǎo)航術(shù)中喚醒麻醉、術(shù)中腦皮層電刺激，實時監(jiān)測和判斷運動、語言、感覺等功能區(qū)腦功能核心激活區(qū)與病變的安全切除距離為10mm術(shù)中功能定位5-ALA熒光素鈉HpD分辨浸潤在腦組織中的腫瘤變不可見為可見！術(shù)中腫瘤定位：熒光引導(dǎo)術(shù)中MRI與雜交手術(shù)室目前腦功能區(qū)定位技術(shù)均存在一定局限，難以在手術(shù)中快速實時定量研究基于腦代謝、血流基于腦電、磁生理fMRIPETSPECT近經(jīng)外光譜成像腦電圖腦磁圖皮層電刺激事件誘發(fā)相關(guān)電位空間分辨率高時間分辨率低設(shè)備龐大操作復(fù)雜時間分辨率高空間分辨率低檢查時間長多光譜腫瘤定位多光譜功能區(qū)定位較常規(guī)使用光線提供更多信息多光譜術(shù)中定位多光譜/偏振光譜成像系統(tǒng)多光譜/偏振光譜成像系統(tǒng)太赫茲是頻率在0.1THz-10THz范圍內(nèi)的電磁波用于腫瘤成像和波譜分析在顯示腫瘤位置同時檢測其性質(zhì)太赫茲術(shù)中定位反射式太赫茲平臺不同腦腫瘤組織對太赫茲波的吸收強度和吸收峰的差異特征（InVitro）太赫茲術(shù)中定位利用差異太赫茲波譜成像可顯示腫瘤邊界，優(yōu)化了算法（InVitro）太赫茲術(shù)中定位a)在體正常腦組織和腦膠質(zhì)瘤在0.4THz～1.0THz波段的折射率對比；b)在體正常腦組織和腦膠質(zhì)瘤在0.4THz～1.0THz波段的吸收系數(shù)對比（InVivo）在體腦組織與腫瘤組織太赫茲波譜差異太赫茲術(shù)中定位腦功能區(qū)邊界的太赫茲檢測太赫茲術(shù)中定位小鼠體感皮層功能區(qū)0.33THz、0.43THz、0.86THz、0.99THz等腦功能區(qū)的差異太赫茲波譜太赫茲術(shù)中定位《膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的影像基因組學(xué)》腦膠質(zhì)瘤的基因檢測臨床試驗證明：多個分子標(biāo)志與膠質(zhì)瘤相關(guān)膠質(zhì)瘤的分子分型2016WHO腦膠質(zhì)瘤分類2016WHO腦膠質(zhì)瘤分類AndreyKorshunov，etal.ActaNeuropathol

DOI10.1007/s00401-015-1405-4基因檢測指導(dǎo)GBM分子分型及預(yù)后預(yù)測基因檢測指導(dǎo)GBM分子分型及預(yù)后預(yù)測AndreyKorshunov，etal.ActaNeuropathol

DOI10.1007/s00401-015-1405-4分子分型預(yù)后評價IDH1/2IDHmtIDHwtNOS突變優(yōu)于野生chr.1p/19qcodel

→少突codel

優(yōu)于non-codelATRX突變或缺失

→星形突變或缺失優(yōu)于野生TERTmt

→少突mt

→原發(fā)GBM→惡性矛盾：IDHmt組：突變優(yōu)于野生IDHwt組：野生優(yōu)于突變TP53mt

→星形起源mt

→繼發(fā)GBM三陰性（IDHTERT1p/19q）亞組中野生優(yōu)于突變基因檢測指導(dǎo)膠質(zhì)瘤分子分型及預(yù)后預(yù)測藥物通用名靶點/原理審批狀態(tài)/臨床試驗狀態(tài)AG-120IDH1抑制劑美國1期臨床試驗中：膽管癌、軟骨肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、晚期實體瘤靶向藥物免疫療法RESISTtrial：針對IDH1R132H的疫苗治療：以IDH為靶點的藥物正在臨床試驗中威羅菲尼為FDA批準(zhǔn)的針對V600E的BRAF抑制劑。首個高級別惡性膠質(zhì)瘤治療成功報告來自一項病例報告，一例兒童多形性膠母細(xì)胞瘤（彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IV級）接受分子檢測顯示BRAFV600E突變，威羅菲尼治療有效。Robinsonetal.BMCCancer2014治療：BRAF提示可能的威羅菲尼治療機會Stiefel（右）：女性，68歲，白種人。2014年11月診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IV級。手術(shù)后接受持續(xù)放化療。未進(jìn)行基因檢測，需接受心理治療。Anselmo（左）：女性，59歲，白種人。2013年10月診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。手術(shù)切除75%腫瘤。術(shù)后接受放化療不耐受，1個月后停止。術(shù)后樣本立刻針對410個基因異常進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)BRAF突變。進(jìn)入BasketTrial，口服威羅菲尼，持續(xù)1年，MRI顯示腫瘤縮小55%。治療：BRAF提示可能的威羅菲尼治療機會ATRX缺失阻斷神經(jīng)元分化，促進(jìn)腫瘤形成ATRX缺失抑制膠質(zhì)瘤的生長與進(jìn)展端粒復(fù)制障礙與DNA損傷效應(yīng)是ATRX缺失的膠質(zhì)瘤進(jìn)展的“限制因素”ATRX缺失的膠質(zhì)瘤——自帶“罩門”進(jìn)展與惡變過程中形成“護甲”解除“護甲”將為靶向治療帶來希望！研究工作正在進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后綜合治療StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.EORTC26981研究

確定了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放、化療的地位替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益同步放化療顯著延長患者的無進(jìn)展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.同步放化療顯著延長患者的總生存期StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.“精準(zhǔn)放療”術(shù)前術(shù)后16天術(shù)后3月術(shù)后8月術(shù)前術(shù)中術(shù)后3月術(shù)后6月李飛,馮華.中國臨床神經(jīng)外科雜志,2010術(shù)后局部光動力治療顯微手術(shù)熒光顯影引導(dǎo)手術(shù)光動力治療PDT組PDD組PDT+PDD組白光手術(shù)組對照組生存期比較ALA熒光引導(dǎo)顯微手術(shù)較白光下顯微手術(shù)效果好ALA熒光引導(dǎo)顯微手術(shù)+PDT能在不增加成本和負(fù)擔(dān)的情況下進(jìn)一步提高療效XiaoH,FengH.ChineseMedical

Journal,2009熒光導(dǎo)航+光動力治療腦膠質(zhì)瘤的侵襲機制與抗侵襲治療膠質(zhì)瘤干細(xì)胞微環(huán)境（GSC-niche）VeeravaguA,etal.StemCellsDev.2008InflammatoryCells???LathiaJD,HeddlestonJM,etal.Cellstemcell.2011腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境YiL,FengH.JNeuroimmunol.2010GAM/Ms

tendtoinfiltrateinhighdensityofGSCs

area(TC：tumorcore;TM：tumormargin;PR：peritumoralregion)腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境GSCsplayedapredominantroleininducingGAM/Msinfiltration腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境YiL,FengH.JNeuroimmunol.2010*****SAL可選擇性地抑制GL261腫瘤干細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境補體C3基因敲除小鼠的成瘤時間最早、腫瘤體積增長最快，裸鼠次之，Balb/c小鼠成瘤時間最晚、腫瘤體積增長最慢LiF，F(xiàn)engH，JCellBiochem，2011免疫微環(huán)境缺氧微環(huán)境可能促進(jìn)腫瘤生長和對治療的耐受能力對照HBOACNUHBO+ACNU腫瘤種植后9d行B超檢查腫瘤種植后35d活檢高壓氧治療不會促進(jìn)腫瘤生長可提高腫瘤對化療的敏感性葉信珍，馮華，中國臨床神經(jīng)外科雜志，2010缺氧微環(huán)境缺氧微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生ROSHydrogenperoxideLiF，F(xiàn)engH，F(xiàn)reeRadicRes.2011缺氧微環(huán)境ROS促進(jìn)腫瘤侵襲，活化與侵襲相關(guān)信號通路缺氧微環(huán)境LiF，F(xiàn)engH，F(xiàn)reeRadicRes.2011ROS清除劑可抑制腫瘤侵襲缺氧微環(huán)境LiF，F(xiàn)engH，F(xiàn)reeRadicRes.2011促使已分化的膠質(zhì)瘤細(xì)胞逆分化為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞缺氧微環(huán)境WangP，F(xiàn)engH，WuN,ONCOTARGET，2017細(xì)胞外ATP可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲及遷移100μMATPControl代謝微環(huán)境NODCEFDCEF:200mV/mmDuration:120minn=48n=44100μm100μm外加直流電場可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞定向運動腫瘤所處電場環(huán)境膠質(zhì)瘤所處電場環(huán)境可能是腫瘤侵襲的原因之一腫瘤所處電場環(huán)境改變治療策略，可能將侵襲到腦組織中的腫瘤“拉回”瘤體或附近，提高治療效果腫瘤所處電場環(huán)境腫瘤所處電場環(huán)境改變治療策略，可能將侵襲到腦組織中的腫瘤“拉回”瘤體或附近，提高治療效果ElectricFieldTherapyStuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..MethodsandMaterials—DoseescalationinphaseIprogressedthroughthreecohortsuntil2of6patientsexperiencedadoselimitingtoxicity(DLT)oradoseof5mg/kgwasreached.OnceaMTDwasestablished,aone-sidedone-samplelog-ranktestatsignificancelevelof0.1had85%powertodetectamediansurvivaldifference(13.69vs.18.48months)with60deathsovera12monthaccrualperiodandanadditional18monthsoffollow-up.OSandPFSwereestimatedusingtheKaplan-Meiermethod.Purpose—PhaseI:todeterminethemaximumtolerateddose(MTD)ofmotexafingadolinium(MGd)givenconcurrentlywithtemozolomide(TMZ)andradiotherapy(RT)inpatientswithnewlydiagnosedsupratentorialglioblastomamultiforme(GBM).PhaseII:todeterminewhetherthiscombinationimprovedoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)inGBMrecursivepartitioninganalysis(RPA)classIII–Vpatientsascomparedtorecentlypublishedhistoricalcontrols.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..Results—InphaseI,24patientswereenrolled.TheMTDestablishedwas5mg/kggivenintravenously5daysaweekforthefirst10RTfractionsthen3timesaweekforthedurationofRT(1).The7patientsenrolledtothethirddoselevelandthe94enrolledtophaseIIreceivedthisdose.Ofthese101patients,87wereeligibleandevaluable.Mediansurvivaltime(MST)is15.6months(95%confidenceinterval[CI]:12.9–17.6),notsignificantlydifferentfromthehistoricalcontrol(p=0.36).MedianPFSis7.6months(95%CI:5.7–9.6).Onepatient(1%)experiencedagrade5possiblyrelatedadverseeventduringtheconcurrentphaseandnoneduringtheadjuvantTMZ.Conclusions—TreatmentwaswelltoleratedbutmedianOSdidnotreachtheprotocolspecifiedimprovementoverthehistoricalcontrol,indicatingthatthecombinationofstandardRTwithTMZandMGddidnotachieveasignificantsurvivaladvantage.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..Conclusions—TreatmentwaswelltoleratedbutmedianOSdidnotreachtheprotocolspecifiedimprovementoverthehistoricalcontrol,indicatingthatthecombinationofstandardRTwithTMZandMGddidnotachieveasignificantsurvivaladvantage.免疫治療待突破的“熱點方向”，美國神經(jīng)腫瘤年會2015、2016年設(shè)立了免疫治療專場1960s---1990sAdjuvantsandCytokines(eg.BCG,IFNandIL-2)1890sstreptococcusWilliamColey,M.D.MilestonesinCancerImmunotherapy201320142015CarlJune,M.D.2012-CAR-TinALL1985---AdoptivecelltransferandtumorvaccinesStevenRosenberg,M.D.,Ph.D.1995-2013ImmuneCheckpointblockadeLiepingChenPh.D.JamesAllison,Ph.D.18981970s19851995/20002005/20092012WhyImmunotherapy?SharmaPandAllisonJP,Cell(2015)Cancerimmunotherapies：

multiplehurdlesandmultipletargetsModifiedbasedonImmunity,2013,39:1HeparanaseCAR-TTCR-TThemostfundamentalquestiontoaskforGlioblastoma:Isbrainanimmuneprivilegesitetoprohibitimmunotherapy?Cancerimmunotherapies：multiplehurdlesandmultipletargets血腦屏障是否腦瘤免疫治療不可逾越的障礙？小分子化合物治療抗原特異性