抗凝藥物發(fā)展史：從華法林到新型口服抗凝藥

抗凝藥物發(fā)展史：

從華法林到新型口服抗凝藥抗凝藥物研發(fā)歷程ThrombHaemost2017;117:1283–1288追逐更加精準(zhǔn)、安全、便捷的抗凝華法林VTE預(yù)防房顫卒中預(yù)防VTE治療人工心臟瓣膜JackHirsh,etal.JAmCollCardiol2003;41:1633–52.華法林的應(yīng)用領(lǐng)域廣泛華法林較安慰劑顯著降低房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)共納入6項(xiàng)華法林研究的薈萃分析顯示與安慰劑相比，華法林可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)64%HartRGetal.AnnInternMed2007;146:857–67華法林有效預(yù)防房顫相關(guān)的卒中2/3由房顫引發(fā)的卒中通過適當(dāng)?shù)目鼓委熑缇S生素K拮抗劑（VKA)進(jìn)行預(yù)防(INR2-3)1一項(xiàng)匯總29項(xiàng)試驗(yàn)，28,044名患者的薈萃分析顯示調(diào)整劑量的華法林減少缺血性卒中、降低全因死亡率1卒中死亡67%26%1.HartRGetal.AnnInternMed.2007;146:857-867華法林6Note：其中許多接受VKA治療患者,在卒中事件發(fā)生時(shí)未治療或抗凝治療不足時(shí)華法林應(yīng)用相關(guān)問題華法林如何發(fā)揮作用及影響因素華法林需要基因檢測(cè)指導(dǎo)治療嗎華法林劑量如何調(diào)整華法林INR監(jiān)測(cè)的頻度華法林初始應(yīng)用的高凝狀態(tài)需要干預(yù)嗎華法林INR升高及出血的處理藥物代謝動(dòng)力學(xué)胃腸道吸收迅速，生物利用度高口服90分鐘后達(dá)血藥濃度峰值，半衰期36～42小時(shí)血漿蛋白結(jié)合率高,僅游離華法林發(fā)揮作用兩種異構(gòu)體（R/S)通過不同途徑代謝幾乎完全通過肝臟代謝清除，只有極少量以原形從尿排出，腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響

內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIⅩaⅩaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237蛋白C/蛋白S×××抑制肝臟合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S華法林多靶點(diǎn)抑制凝血因子發(fā)揮抗凝作用通過VK間接抑制多個(gè)凝血因子的生成存在眾多食物和藥

物之間的相互作用治療窗窄代謝的基因多態(tài)性起效慢××凝血因子ⅡⅦⅨⅩ抗凝因子蛋白C/蛋白S

羧基化通過Ca++橋與磷脂表面結(jié)合還原型VitK環(huán)氧化型VitK環(huán)氧型VitK還原酶VitK還原酶凝血因子半衰期(小時(shí)）Ⅱ60Ⅶ6Ⅸ24Ⅹ40抗凝因子蛋白C/蛋白S6（早期高凝狀態(tài)與之有關(guān)）

谷氨酰殘基γ-羧基谷氨酰華法林中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì).華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2013；52（1）:76-82.華法林藥理作用機(jī)制華法林受基因多態(tài)性的影響華法林劑量受遺傳因素影響華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性---CYP2C9(清除能力下降，華法林敏感）---VKORC1(維生素K氧化物還原酶復(fù)合物1變異增加華法林耐受劑量）華法林的先天性抵抗：該類患者需高出平均5-20倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，與華法林對(duì)肝臟受體的親和力改變有關(guān)凝血因子的基因突變?nèi)A法林應(yīng)用受遺傳及環(huán)境因素影響基因多態(tài)性：CYP2C9/VKORC1人口學(xué)特征：年齡、性別、體重等種族合并用藥機(jī)體狀態(tài)血漿VK水平食物等FlockhartDA,etal.GenetMed.2008Feb;10(2):139-50.基因變異最重要，大概可解釋30%-40%的劑量差異多種基因型導(dǎo)向的華法林穩(wěn)態(tài)劑量預(yù)測(cè)公式，可解釋約50%的穩(wěn)態(tài)劑量差異性華法林基因檢測(cè)對(duì)初始劑量的估測(cè)有一定幫助對(duì)特殊病例（華法林耐受劑量過大、過小患者）基因檢測(cè)具有一定指導(dǎo)意義與標(biāo)準(zhǔn)劑量調(diào)整相比對(duì)減少栓塞及出血事件尚未見到益處不建議常規(guī)基因檢測(cè)ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292Circulation.2007;116(22):2563-2570.CardiovascDisord.2010;10(1):18華法林基因檢測(cè)指導(dǎo)與標(biāo)準(zhǔn)劑量調(diào)整的

隨機(jī)對(duì)照研究的META分析Chest.

2015;148(3):701-710.doi:10.1378/chest.14-2947納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，2505例患者基因指導(dǎo)與標(biāo)準(zhǔn)劑量調(diào)整相比： --1月內(nèi)：不改變TTR、INR>4.0、大出血、小出血、栓塞及出血事件、全因死亡率 --1月后：縮短達(dá)到靶目標(biāo)劑量的時(shí)間、TTR改善、大出血下降影響肝臟CYP酶活性的藥物增強(qiáng)/減弱華法林作用的食物抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合影響VitK在腸道吸收的藥物CYP酶抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、卡馬西平、利福平等阿司匹林和磺胺類藥物，及塞來昔布、羅非昔布等增強(qiáng)：葡萄柚、芒果、魚油等；減弱：富含VitK的食物（如菠菜），鱷梨、豆奶等廣譜抗生素，如頭孢哌酮、氯霉素等華法林與多種食物/藥物相互作用的原因張海英等.藥物不良反應(yīng)雜志.2007;9(2):112一116.影響程度抗感染藥物心血管藥物消炎鎮(zhèn)痛及免疫系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物胃腸道藥物和食物中草藥成分其它藥物增強(qiáng)高度可能環(huán)丙沙星、復(fù)方新諾明、紅霉素；氟康唑、口服異煙肼、甲硝唑…胺碘酮，安妥明，地爾硫卓；普羅帕酮、普萘洛爾…保泰松，吡羅昔康酒精（如合并肝臟?。?、西酞普蘭…甲腈咪胍、魚油、芒果、奧美拉唑龜苓膏合成代謝類固醇、齊留通很可能阿莫西林/克拉維酸鉀、阿奇霉素、克拉霉素、左氧氟沙星…阿司匹林、氟伐他汀、奎尼??；辛伐他汀…對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、塞來昔布；右丙氧吩、干擾素、曲馬多雙硫侖、氟伏沙明、水合氯醛…葡萄柚丹參、當(dāng)歸、寧夏枸杞…左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他濱/氟尿嘧啶、紫杉醇…可能阿莫西林、阿莫西林/氨甲環(huán)酸洗劑；氯霉素、加替沙星、諾氟沙星、氧氟沙星…中毒量胺碘酮；丙吡胺、吉非羅齊、美托拉宗塞來昔布、消炎痛、來氟米特、丙氧芬、羅非昔布…非氨酯奧利司他丹參/甲基、水楊酸阿卡波糖、環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶…抑制高度可能灰黃霉素、奈夫西林、利巴韋林、利福平消膽胺美沙拉嗪巴比妥類、卡馬西平含大量維生素K的食物/腸道營(yíng)養(yǎng)劑、進(jìn)食大量鱷梨巰嘌呤很可能雙氯西林、利托那韋波生坦硫唑嘌呤氯氮卓豆奶、硫糖鋁人參制品螯合療法、流感疫苗、復(fù)合維生素補(bǔ)充劑、鹽酸雷洛昔芬可能特比萘芬替米沙坦柳氮磺胺吡啶含有紫菜的壽司環(huán)孢素、芳香維甲酸，輔酶Q10華法林易受其他藥物食物的影響2012心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.如何減少藥物相互作用致不良反應(yīng)應(yīng)用不具有相互作用的藥物替代合用相互作用的藥物時(shí)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，根據(jù)INR調(diào)整劑量不建議預(yù)先調(diào)整劑量，因患者對(duì)藥物相互作用的所帶來的效應(yīng)是不可預(yù)知的ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292其他因素對(duì)華法林的影響增強(qiáng)華法林抗凝作用的因素肝功能不全合成凝血因子能力下降發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)導(dǎo)致維生素k依賴的凝血因子分解代謝增加心衰加重伴肝淤血加重晚期腎臟疾病降低CYP2C9高齡：血漿維生素K依賴凝血因子水平下降A(chǔ)CCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292ACCP9建議：華法林初始劑量華法林對(duì)INR影響出現(xiàn)在前2-3天，與劑量相關(guān)抗凝作用出現(xiàn)在其后的數(shù)天選擇起始劑量具有較大余地，個(gè)體治療需要根據(jù)門診或住院、年齡、伴隨疾病及治療選擇劑量 --臨床研究建議起始劑量5-10mg --高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、肝病、充血性心衰、出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，起始劑量≤5mg --換瓣手術(shù)的患者由于體外循環(huán)、伴隨治療等對(duì)華法林敏感，初始劑量2-3mgACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292中國(guó)專家共識(shí)推薦華法林的初始劑量建議中國(guó)人的初始劑量為1-3mg不建議給負(fù)荷劑量不需要迅速抗凝時(shí)，小劑量開始逐漸調(diào)整通常在2-4周達(dá)到目標(biāo)范圍下列情況初始劑量應(yīng)該適當(dāng)降低：門診使用，監(jiān)測(cè)不方便老年和具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2013;52(1):76-82.如何調(diào)整華法林劑量INR波動(dòng)需關(guān)注合并用藥、飲食、機(jī)體狀態(tài)變化及華法林服藥的依從性等如果INR一直穩(wěn)定，一次INR升高或降低可以不急于改變劑量，連續(xù)測(cè)得結(jié)果在目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)整劑量INR在1.0-5.0之間，增減原劑量的5%-20%華法林的劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日的劑量更為精確華法林調(diào)整劑量后48小時(shí)再看INR變化華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2013;52(1):76-82.ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292華法林的劑量調(diào)整患者初始華法林劑量為2.5mg/天，用藥1周后測(cè)定INR為1.6，計(jì)劃增加劑量為原劑量的20%，如何給藥？計(jì)算周劑量原劑量（17.5mg/周）新劑量（21mg/周）周2、4、6、日每日1片（2.5mg）周1、3、5每日1.5片（3.75mg）代替每日1片+1/5華法林的劑量調(diào)整INR達(dá)標(biāo)=維持劑量？患者服用華法林3mg/日，6天時(shí)查血INR2.5，一周后出現(xiàn)肌肉血腫，復(fù)查INR10.6INR未達(dá)標(biāo)=華法林加量？患者初始服華法林3mg/日，3天時(shí)查INR1.5，需要增加華法林劑量？監(jiān)測(cè)頻率和INR位于靶目標(biāo)范圍比例每周檢測(cè)能保證85%的INR處于目標(biāo)范圍每月檢測(cè)僅50%的INR在目標(biāo)范圍TTR決定了抗凝療效及出血并發(fā)癥Lancet，2006；404INR監(jiān)測(cè)頻度長(zhǎng)期INR的監(jiān)測(cè)頻度受以下因素影響患者的依從性健康狀況的變化相互作用藥物的應(yīng)用與停用飲食變化劑量調(diào)整的質(zhì)量患者INR的穩(wěn)定JGenInternMed.1994;9(3):131-139.

Chest.2008;133(suppl6):160S-198S.JThrombHaemost.2009;7(1):94-101.治療監(jiān)測(cè)的頻率根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療條件住院患者服藥2-3天后每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR的穩(wěn)定性，數(shù)天至1周監(jiān)測(cè)1次。出院后可每4周監(jiān)測(cè)1次門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)一次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測(cè)一次。如需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測(cè)頻率直到劑量再次穩(wěn)定老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR監(jiān)測(cè)建議-中國(guó)共識(shí)華法林抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)中華內(nèi)科雜志2013;52(3):76-82.

INR監(jiān)測(cè)建議-ACCP9初始應(yīng)用華法林 --住院患者，每日監(jiān)測(cè) --門診患者數(shù)天一次,直至INR至少連續(xù)兩次達(dá)標(biāo)INR穩(wěn)定（INR在治療窗內(nèi)持續(xù)3個(gè)月且無需調(diào)整劑量）可4-6周監(jiān)測(cè)一次INR非常穩(wěn)定患者可12周檢測(cè)一次（Grade2B)

調(diào)整劑量后需要重新加強(qiáng)監(jiān)測(cè),直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292反應(yīng)抗凝效應(yīng)的指標(biāo)--TTRTTR（time

in

therapeutic

range，TTR）INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間，即口服華法林期間達(dá)到目標(biāo)INR的百分比，計(jì)算TTR的方法有2種： --達(dá)標(biāo)隨訪百分比（Percent

of

Visits

in

Range），即在總隨訪次數(shù)中，達(dá)到目標(biāo)INR的次數(shù)所占百分比。隨訪10次中，有6次INR值在2-3之間，則您的TTR就是60%；

--達(dá)標(biāo)天數(shù)百分比（Percent

of

Days

in

Range），需結(jié)合患者幾次INR值的變化來推算其在抗凝治療期間可能的達(dá)標(biāo)INR天數(shù)所占百分比，計(jì)算方法較為復(fù)雜華法林應(yīng)用初期高凝狀態(tài)華法林的效應(yīng)：抗凝：抑制凝血因子II、VII、IX、X促凝：抑制蛋白C、S、Z等臨床報(bào)道：180多篇個(gè)案報(bào)道，雙香豆素致血栓/皮膚壞死多數(shù)在治療初期3-5天，見于PS/C缺乏癥可能原因：凝血因子和抗凝因子的代謝半衰期不同1.JAMA.1965;17;192:603-8.2.JThrombHaemost.2003;1(2):387-8.3.ThrombHaemost.2012;107(6):1189-91.研究納入了70,766例1993年到2008年新診斷為房顫的成年患者的數(shù)據(jù)，分析包括5,519例研究期間發(fā)生過缺血性卒中的患者以及55,022例對(duì)照組患者，對(duì)年齡、性別、房顫診斷日期、診斷后的患病時(shí)間進(jìn)行匹配。在開始華法林治療的前30天，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加71%，30天以后卒中風(fēng)險(xiǎn)下降50%-60%。房顫患者使用華法林早期增加卒中風(fēng)險(xiǎn)目前應(yīng)用華法林單藥治療發(fā)生過卒中（n=5519）對(duì)照組（n=55022）粗算RR調(diào)整后RR(95%CI)至少一年未應(yīng)用任何抗栓治療,n(%)1513(27.4)15499(28.2)1.001.00開始應(yīng)用華法林治療的時(shí)間,n(%)≤30天117(2.1)732(1.3)1.741.71(1.39-2.12)31-90天27(0.5)544(1.0)0.520.50(0.34-0.75)≥90天610(11.1)10145(18.4)0.570.55(0.49-0.61)1.EurHeartJ.2014Jul21;35(28):1881-7.目前應(yīng)用華法林單藥治療發(fā)生過卒中（n=5519）對(duì)照組（n=55022）粗算RR調(diào)整后RR(95%CI)至少一年未應(yīng)用任何抗栓治療,n(%)1513(27.4)15499(28.2)1.001.00開始華法林治療的時(shí)間,n(%)≤30天117(2.1)732(1.3)1.741.71(1.39-2.12)31-90天27(0.5)544(1.0)0.520.50(0.34-0.75)≥90天610(11.1)10145(18.4)0.570.55(0.49-0.61)華法林應(yīng)用初期高凝狀態(tài)應(yīng)對(duì)策略對(duì)血栓性疾病的急性期治療需要肝素/低分子肝素與華法林橋接對(duì)疑為抗凝蛋白C/S缺乏癥的患者初始應(yīng)用應(yīng)進(jìn)行肝素/低分子肝素與華法林橋接對(duì)栓塞事件的一級(jí)預(yù)防是否需要常規(guī)應(yīng)用肝素及低分子肝素糾正初期高凝狀態(tài)尚不清楚I篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素Ⅱ加強(qiáng)INR監(jiān)測(cè)Ⅲ對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，確定相應(yīng)治療方案如何預(yù)防華法林導(dǎo)致的出血華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2013;52(1):76-82.INR異常升高或出血處理華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2013;52(1):76-82.逆轉(zhuǎn)華法林抗凝作用產(chǎn)品維生素KFFP3F-PCC4F-PCC成分維生素K所有依賴的凝血因子維生素K因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ，蛋白C和S*因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,蛋白C和S*劑量5-10mg10-15ml/kg25-50IUⅨ/kg25-50IUⅨ/kg途徑口服或靜脈靜脈靜脈靜脈起效6-8h輸注期間15-30min+15-30min+不良反應(yīng)少見，過敏反應(yīng)容量超負(fù)荷，發(fā)熱，過敏反應(yīng)，病毒感染，TRALI增加血栓風(fēng)險(xiǎn)？可能增加血栓栓塞并發(fā)癥？其它靜脈輸注可更快逆轉(zhuǎn)需要同時(shí)應(yīng)用維生素K需要同時(shí)應(yīng)用維生素K,血漿，或rFⅦa需要同時(shí)應(yīng)用維生素K*有些產(chǎn)品含有抗凝血酶和小量肝素+劑量決定起效時(shí)間QuinlanD,etal.Circulation.2013;128:1179-1181華法林應(yīng)用小結(jié)華法林有效的抗血栓藥物華法林受遺傳及環(huán)境因素的影響起效慢/作用消失也慢需要監(jiān)測(cè)INR，調(diào)整劑量華法林初始應(yīng)用的高凝狀態(tài)需要關(guān)注華法林INR升高及出血的處理需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)抗凝效果不可預(yù)測(cè)狹窄的治療窗（INR范圍2.0-3.0）緩慢起效/失效藥物-食物相互作用藥物-藥物相互作用華法林抵抗頻繁的劑量調(diào)整傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)彌補(bǔ)了華法林的局限穩(wěn)定、可預(yù)測(cè)的抗凝效果不受治療窗限制起效迅速無需常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)無食物相互作用不經(jīng)CYP450酶代謝，較少發(fā)生藥物相互作用特異性阻斷凝血途徑新型口服抗凝藥物良好的安全性抗Xa（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）抗Ⅱa（達(dá)比加群）凝血瀑布的關(guān)鍵環(huán)節(jié)凝血瀑布最后共同通路抑制凝血酶的生成阻斷凝血酶激活保留了止血機(jī)制阻斷了接觸激活阻斷血小板激活Xa因子與凝血酶抑制劑比較新型口服抗凝藥-藥代、藥理比較性質(zhì)達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班華法林靶點(diǎn)凝血酶Xa因子Xa因子ⅡⅦⅨXa

因子前體藥物是否否否生物利用度6%80%60%100%給藥劑量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h36-42h腎排泄80%33%(66%)25%——監(jiān)測(cè)否否否是相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C9起效時(shí)間1-4h1-4h1-4h72hP-gp=P-糖蛋白阿哌沙班ARISTOTLEvs華法林2011年9月NEnglJMed2011;365:981-992NOAC預(yù)防非瓣膜病房顫卒中的相關(guān)III期研究20092010201120122013年份達(dá)比加群酯RE-LYvs華法林2009年9月NEnglJMed2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs華法林2011年9月NEnglJMed2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林2011年2月NEnglJMed2011;364:806-817艾度沙班ENGAGEAFTIMI48vs華法林2013年11月NEnglJMed2013;369:2093-21041.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.2.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.3.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.4.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.5.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907NOAC研究設(shè)計(jì)比較RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4藥物達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班機(jī)制口服直接凝血酶抑制劑口服直接Xa因子抑制劑口服直接Xa因子抑制劑設(shè)計(jì)PROBE*隨機(jī)、雙盲

隨機(jī)、雙盲統(tǒng)計(jì)非劣效性非劣效性非劣效性患者數(shù)18,11314,26418,201給藥劑量110mg,bid150mg,bid20mg,QD(15mgODforCrCl30–49mL/min)5mg,bid(符合以下標(biāo)準(zhǔn)中2條的患者服用2.5mgbid：≥80歲,體重≤60kg,血清肌酐≥1.5mg/dL)CHADS2評(píng)分0/1:32%2:35%

3:33%0/1:<1%2:13%

3:86%1:34%2:36%

3:30%平均CHADS2評(píng)分2.13.52.1*PROBE:前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)研究，對(duì)所有研究結(jié)果的評(píng)價(jià)采用盲法ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011Sep15;365(11):981-92.NOAC的研究結(jié)果比較RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4劑量150mgbid110mgbid20mgod5mgbid TTR(mean)64%55%62%結(jié)果(ITT分析)卒中或SSE優(yōu)效↓35%(P<0.001)非劣效性↓10%(P=0.29)非劣效性↓12%(P=0.12)優(yōu)效↓21%(P=0.01)缺血性或未分類優(yōu)效↓24%(P=0.03)NS↑11%(P=0.35)NS↓6%(P=0.58)NS↓8%(P=0.42)出血性優(yōu)效↓74%(P<0.001)優(yōu)效↓69%(P<0.001)優(yōu)效↓41%(P=0.024)優(yōu)效↓49%(P<0.001)出血大出血↓7%(P=0.31)↓20%(P=0.003)↑4%(P=0.58)↓31%(P<0.001)顱內(nèi)↓59%(P<0.001)↓70%(P<0.001)↓33%(P=0.02)↓58%(P<0.001)ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011Sep15;365(11):981-92.對(duì)于非瓣膜病房顫患者服用NOAC預(yù)防卒中/體循環(huán)栓塞與降低出血風(fēng)險(xiǎn)兩者并重NOACvs.華法林的卒中/體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比(RR)Ruffetal.Lancet2014;383:955–62NOACvs.華法林的嚴(yán)重出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比(RR)達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林顱內(nèi)出血RR0.37(95%CI,0.27to0.50)RR0.65(95%CI,0.47to0.92)RR0.42(95%CI,0.31to0.59)

RR0.46(95%CI,0.33to0.65)NOAC更好華法林更好RE-LY(達(dá)比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）總體（95%CI）異質(zhì)性：I2=69%，P<0.000010.21危險(xiǎn)比50.52NOAC與華法林比較薈萃分析：重要安全性結(jié)果胃腸道出血RR1.29(95%CI,1.07to1.55)RR1.45(95%CI,1.19to1.78)RR0.88(95%CI,0.68to1.14)

RR1.20(95%CI,0.92to1.56)NOAC更好華法林更好RE-LY(達(dá)比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）總體（95%CI）異質(zhì)性：I2=78%，P=0.190.21危險(xiǎn)比50.52Gómez-OutesA.

Thrombosis.2013;2013:640723.NOAC事件665552總?cè)藬?shù)1209171319120事件9084122總?cè)藬?shù)602271339081華法林NOAC事件385224105總?cè)藬?shù)1209171319120事件149154119總?cè)藬?shù)602271339081華法林亞洲/非亞洲房顫患者卒中/體循環(huán)栓塞發(fā)生率LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.亞洲/非亞洲房顫患者大出血/總體出血發(fā)生率LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.亞洲/非亞洲房顫患者顱內(nèi)出血發(fā)生率LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.4項(xiàng)RCT研究中亞洲人群與非亞洲人群的療效Lip

GYH,

et

al.

Int

J

Cardiol

2015,

180:

246-254%%%%4項(xiàng)RCT研究中亞洲人群非亞洲人群的安全性Lip

GYH,

et

al.

Int

J

Cardiol

2015,

180:

246-254%%%%嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的方案設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨訪要求對(duì)事件進(jìn)行客觀標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判有根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算的樣本量有效控制偏倚驗(yàn)證干預(yù)措施有效性/安全性的有效手段詢證證據(jù)最高級(jí)別限定人群、有限隨訪RCT臨床研究在更真實(shí)但更復(fù)雜的環(huán)境下進(jìn)一步驗(yàn)證干預(yù)措施安全性/有效性更長(zhǎng)期的隨訪RCT研究重要補(bǔ)充，日益受到重視存在混雜偏倚廣泛非選擇性的患者人群根據(jù)實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施前瞻性或回顧性存在事件報(bào)告過度或不足真實(shí)世界（臨床實(shí)踐）數(shù)據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)≠真實(shí)世證據(jù)真實(shí)世界與RCT研究真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的重要組成部分，可以驗(yàn)證和補(bǔ)充隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)真實(shí)世界研究的結(jié)果，需要從數(shù)據(jù)來源，研究類型、研究設(shè)計(jì)、用藥情況以及與3期研究的一致性等多個(gè)方面解讀當(dāng)真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照臨床研究互相驗(yàn)證，則能夠?yàn)榕R床實(shí)踐提供有力的依據(jù)考慮到真實(shí)世界研究的局限性，當(dāng)其結(jié)論與隨機(jī)對(duì)照臨床研究存在不一致的情況下，需考慮該結(jié)論的可靠性，審慎解讀研究房顫患者隨訪達(dá)比加群vs華法林FDA分析1>134

000例達(dá)比加群或華法林的新使用者37

500人-年降低

缺血性卒中、顱內(nèi)出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)相似的

大出血和心梗風(fēng)險(xiǎn)較高的

胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)Seegeretal2>38

000例達(dá)比加群或華法林的新使用者5個(gè)月(達(dá)比加群)4個(gè)月(華法林)降低

大出血、顱內(nèi)出血和顱外出血的風(fēng)險(xiǎn)相似的卒中、胃腸道出血和心梗的風(fēng)險(xiǎn)Villinesetal3>25

000例達(dá)比加群或華法林的新使用者9.8個(gè)月(達(dá)比加群)7.2個(gè)月(華法林)降低卒中、出血性卒中、顱內(nèi)出血、心梗和死亡風(fēng)險(xiǎn)相似的

大出血風(fēng)險(xiǎn)Larsenet

al47063例未經(jīng)VKA治療的首次達(dá)比加群使用者14

126例匹配的華法林使用者13個(gè)月(平均)降低

任何出血、大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)(150mgBID)降低

任何出血、致命性出血、胃腸道出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)(110mgBID)Larsenetal54818例首次達(dá)比加群使用者8133例首次華法林使用者16個(gè)月(平均)相似的

心梗發(fā)生率Lauffenburgeretal664935例達(dá)比加群或華法林的新使用者358

天(平均)降低

卒中/血栓栓塞、出血性卒中和心梗風(fēng)險(xiǎn)相似的

缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)HoCW,etal.78754例房顫患者3.0年（平均）降低

缺血性卒中、顱內(nèi)出血和死亡率

達(dá)比加群真實(shí)世界證據(jù)的總覽臺(tái)灣真實(shí)世界數(shù)據(jù)，

達(dá)比加群的缺血性卒中年發(fā)生率最低HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.華法林Q1：TTR<17.9%；Q2：TTR17.9%–38.8%；Q3：TTR38.8%–56.2%；Q4：TTR>56.2%HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.Q1：TTR<17.9%；Q2：TTR17.9%–38.8%；Q3：TTR38.8%–56.2%；Q4：TTR>56.2%華法林臺(tái)灣真實(shí)世界數(shù)據(jù)，

達(dá)比加群的顱內(nèi)出血年發(fā)生率最低在真實(shí)世界實(shí)踐中，達(dá)比加群的死亡率最低HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.華法林Q1：TTR<17.9%；Q2：TTR17.9%–38.8%；Q3：TTR38.8%–56.2%；Q4：TTR>56.2%臺(tái)灣真實(shí)世界數(shù)據(jù)，

達(dá)比加群的死亡率最低從RCT到全球及亞洲的真實(shí)世界研究，

再次驗(yàn)證利伐沙班在NVAF卒中預(yù)防中的療效1.PatelMR,etal.NEnglJMed2011;365:883–891;2.HoriM,etal.CircJ2012;76:2104–11;3.KirchhofPetal,presentedattheEuropeanSocietyofCardiology2017,abstract86691;4.KimYH,etal.JArrhythm.2018Jul6;34(4):418-427;5.IkedaT,ESCCongress2016–Late-BreakingScienceSession:August29,2016inRome.3.483.27結(jié)果不應(yīng)進(jìn)行直接比較平均

CHADS2評(píng)分卒中/體循環(huán)栓塞事件率/年1.7%1.26%1.0%1.35%2.02.21.9%2.3Randomised

clinicaltrial

ROCKETAF1

n=7111(全球)Randomised

clinicaltrialJ-ROCKET2n=1,280(東亞)ProspectiveObservational

studyXANTUS3

n=11121(全球)ProspectiveObservational

studyXAPASS5

n=9762(東亞）ProspectiveObservational

studyXANAP4

n=2273(東亞)從RCT到全球及亞洲的真實(shí)世界研究，

再次驗(yàn)證利伐沙班預(yù)防NVAF卒中較低的大出血1.PatelMR,etal.NEnglJMed2011;365:883–891;2.HoriM,etal.CircJ2012;76:2104–11;3.KirchhofPetal,presentedattheEuropeanSocietyofCardiology2017,abstract86691;4.KimYH,etal.JArrhythm.2018Jul6;34(4):418-427;5.IkedaT,ESCCongress2016–Late-BreakingScienceSession:August29,2016inRome.3.48Randomised

clinicaltrial

ROCKETAF1

n=7111(全球)Randomised

clinicaltrialJ-ROCKET2n=1,280(東亞)ProspectiveObservational

studyXAPASS5

n=9762(東亞）ProspectiveObservational

studyXANAP4

n=2273(東亞)3.6%3.0%1.7%1.02%2.03.272.21.5%2.3結(jié)果不應(yīng)進(jìn)行直接比較平均

CHADS2評(píng)分大出血事件率/年P(guān)rospectiveObservational

studyXANTUS3

n=11121(全球)瓣膜性與非瓣膜性房顫新型口服抗凝藥（NOAC）在非瓣膜病房顫中應(yīng)用降低卒中/體循環(huán)栓塞不劣于或優(yōu)于華法林，減少大出血及顱內(nèi)出血，在房顫指南推薦中優(yōu)先于華法林非瓣膜病房顫的定義？一些瓣膜病變合并房顫的患者可否應(yīng)用NOACEuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210瓣膜性房顫定義瓣膜性房顫2014AHA/ACC房顫指南風(fēng)濕性二尖瓣狹窄，機(jī)械瓣、生物瓣膜、二尖瓣修復(fù)手術(shù)的房顫2018EHRA非瓣膜房顫NOAC應(yīng)用指導(dǎo)人工機(jī)械瓣膜、中至重度二尖瓣狹窄（通常為風(fēng)濕性心臟病起源）而發(fā)生的房顫2016ESC房顫指南風(fēng)濕性瓣膜?。ㄖ饕付獍戟M窄）、機(jī)械瓣相關(guān)房顫2016ESC房顫指南EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210JanuaryCTetalJAmCollCardiol.2014Mar26.pii:S0735-1097(14)01740-9.

EuropeanHeartJournal(2018)00,1–64“灰色地帶”--生物瓣膜或瓣膜修復(fù)術(shù)后的房顫瓣膜病性房顫VS非瓣膜病性房顫瓣膜病性房顫：＊風(fēng)濕性二尖瓣狹窄；＊機(jī)械瓣置換術(shù)后非瓣膜病性房顫：＊無瓣膜結(jié)構(gòu)功能改變；＊輕、中程度的瓣膜損害或功能改變（二尖瓣關(guān)閉不全、三尖瓣及主動(dòng)脈瓣）“瓣膜性房顫”≠瓣膜病合并房顫根據(jù)血栓形成機(jī)制、抗栓治療策略分類生物瓣置換術(shù)后二尖瓣成形術(shù)后華法林新型口服抗凝藥（NOAC）？2016ESC指南EuropeanheartJournal2016Aug27瓣膜病Vs非瓣膜病房顫與卒中卒中風(fēng)險(xiǎn)不同：非瓣膜病房顫與竇律相比增加卒中風(fēng)險(xiǎn)5倍二尖瓣狹窄房顫與竇律相比增加卒中風(fēng)險(xiǎn)15-20倍1二尖瓣關(guān)閉不全、三尖瓣及主動(dòng)脈瓣病變與無瓣膜病變相比無明顯增加栓塞事件抗凝藥物選擇存在不同具有栓塞危險(xiǎn)因素非瓣膜病房顫患者可以應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥預(yù)防卒中瓣膜病房顫具有更高的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，且血栓形成機(jī)制不同，新型口服抗凝藥缺乏證據(jù)，僅能應(yīng)用華法林預(yù)防栓塞1.WolfPA.Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke:theFraminghamStudy.Stroke.1991;22:983-8.2.LinHJ.Strokeseverityinatrialfibrillation.TheFraminghamStudy.Stroke.1996;27:1760-4.指南關(guān)于瓣膜病房顫與非瓣膜病房顫定義尚未統(tǒng)一所有NOACⅢ期臨床研究均除外瓣膜病房顫，但又未嚴(yán)格統(tǒng)一

二尖瓣狹窄栓塞風(fēng)險(xiǎn)二尖瓣狹窄合并房顫：卒中風(fēng)險(xiǎn)增加15倍栓塞事件復(fù)發(fā)率是所有房顫中風(fēng)險(xiǎn)最高的（與左心房?jī)?nèi)的低血流量有關(guān)）二尖瓣狹窄不合并房顫：是否同樣有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)，仍有爭(zhēng)議有些栓塞事件發(fā)生在輕度二尖瓣狹窄形成之前，指南口服抗凝藥治療（低推薦級(jí)別）二尖瓣狹窄的房顫患者，尚無隨機(jī)對(duì)照研究比較不同抗凝策略之間的療效ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539二尖瓣狹窄的抗凝建議Ⅰ類推薦（B）：維生素K拮抗劑或肝素抗凝用于：MS合并房顫（陣發(fā)、持續(xù)、永久房顫）MS伴既往栓塞事件MS伴左房血栓2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithValvularHeartDiseaseCirculation.publishedonlineMarch3,2014;機(jī)械瓣置換術(shù)后栓塞風(fēng)險(xiǎn)機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，若合并有房顫，其風(fēng)險(xiǎn)則進(jìn)一步上升。二尖瓣置換后風(fēng)險(xiǎn)約為主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的2倍血栓栓塞形成的機(jī)制主要有兩種: --一種是發(fā)生在瓣膜上的血栓主要由血小板和纖維蛋白網(wǎng)組成 --另一種是由于瓣膜置換術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)紊亂所形成的左心房?jī)?nèi)血栓（主要在左心耳），主要是纖維蛋白網(wǎng)混合血液成分組成。

機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者： --不抗凝，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)為每年4% --接受華法林治療，栓塞風(fēng)險(xiǎn)降至每年0.7%~1.0% --接受阿司匹林治療后，栓塞風(fēng)險(xiǎn)為每年2.2%ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539機(jī)械瓣置換術(shù)后NOACⅡ期研究入選2組主動(dòng)脈瓣及或二尖瓣機(jī)械瓣換瓣術(shù)后7天內(nèi)或3月以上患者

達(dá)比加群：

初始劑量150,220,300mg,2次/日

此后根據(jù)血藥濃度≥50ng/ml調(diào)整劑量

華法林根據(jù)INR調(diào)整劑量機(jī)械瓣患者達(dá)比加群與華法林比較NEnglJMed2013;369:1206-1214入選252例患者，達(dá)比加群組栓塞及出血均高于對(duì)照組，提前停止血栓事件首個(gè)出血事件機(jī)械瓣置換術(shù)后達(dá)比加群治療失敗原因術(shù)后早期入選的患者80%術(shù)后早期（術(shù)后3-7天）術(shù)后早期情況復(fù)雜： --炎癥激活、血小板激活、組織因子的大量產(chǎn)生導(dǎo)致凝血機(jī)制變化 --合并用藥、藥物吸收、肝腎功諸多因素影響抗凝效果 --術(shù)后早期血栓形成的高危期 --應(yīng)根據(jù)體內(nèi)凝血狀態(tài)的變化調(diào)整劑量的階段 --高度個(gè)體化抗栓治療時(shí)期NEnglJMed2013;369:1206-1214達(dá)比加群適宜劑量達(dá)比加群的谷濃度參照水平來自RELY研究不同的血栓形成機(jī)制、不同血管床、不同的血流、主動(dòng)脈瓣、二尖瓣的剪切力等可能需要不同的血藥濃度即使相同血藥濃度，還存在個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差別術(shù)后前期（4-6周)的達(dá)比加群血濃度較低機(jī)械瓣置換術(shù)后達(dá)比加群治療失敗原因NEnglJMed2013;369:1206-1214血栓形成機(jī)制不同房顫左心耳血栓形成—慢血流/低剪切力/內(nèi)皮功能障礙機(jī)械瓣術(shù)后—人工材料(瓣葉/縫合環(huán))術(shù)后早期尚未內(nèi)皮化,引起接觸性凝血激活機(jī)械瓣置換術(shù)后達(dá)比加群治療失敗原因NEnglJMed2013;369:1206-1214RE-ALIGN研究啟示達(dá)比加群劑量，150-300mgbid是否偏大？是否需要低分子肝素橋接至達(dá)比加群？換瓣術(shù)后3–6月，穩(wěn)定期應(yīng)用是否可行？Europacedoi:10.1093/europace/euv318機(jī)械瓣置換術(shù)后抗凝Circulation.2017;135:e1159–e1195.DOI:10.1161/CIR.00000000000005032017AHA/ACCFocusedUpdateofthe2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithValvularHeartDisease機(jī)械瓣置換術(shù)后VKA抗凝AVR（雙葉瓣或當(dāng)代的單葉傾斜瓣）不伴有其他栓塞危險(xiǎn)因素者，INR控制在2.5AVR(老一代的機(jī)械瓣）或有其他栓塞危險(xiǎn)因素（房顫、既往血栓、左心功能不全、高凝狀態(tài)）者，INR控制在3.0MVR者，INR控制在3.0VKA基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林75mg-100mg/日KirchhofP,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw210.[Epubaheadofprint]2016ESC房顫指南--機(jī)械瓣患者預(yù)防卒中的推薦推薦等級(jí)水平所有CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2的男性房顫患者均需口服抗凝治療以預(yù)防血栓栓塞IA所有CHA2DS2-VASc評(píng)分≥3的女性房顫患者均需口服抗凝治療以預(yù)防血栓栓塞IACHA2DS2-VASc評(píng)分為1的男性房顫患者，可根據(jù)個(gè)體體征和患者意愿給予口服抗凝治療IIaBCHA2DS2-VASc評(píng)分為2的女性房顫患者，可根據(jù)個(gè)體體征和患者意愿給予口服抗凝治療IIaB中-重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣患者推薦維生素K拮抗劑(INR2-3或更高)預(yù)防卒中IB起始口服抗凝治療的房顫患者，如無NOAC禁忌癥，則首選NOAC，次選維生素K拮抗劑IA使用維生素K拮抗劑治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，并保持較高的TTRIA使用維生素K拮抗劑治療的房顫患者，若無NOAC禁忌癥（如人工瓣膜），TTR控制不良時(shí)盡管依從性良好或根據(jù)患者意愿，建議轉(zhuǎn)換NOAC治療IIbA聯(lián)合口服抗凝藥物與抗血小板藥物明顯增加房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，如無其他抗血小板藥物指征，應(yīng)避免聯(lián)合用藥III(有害)B無論男性還是女性房顫患者，如無額外卒中風(fēng)險(xiǎn)因素的，不應(yīng)使用抗凝或抗血小板藥物治療。III(有害)B無論卒中風(fēng)險(xiǎn)如何，不推薦房顫患者單用抗血小板藥物III(有害)A不推薦機(jī)械瓣(證據(jù)等級(jí)B)或中-重度二尖瓣狹窄(證據(jù)等級(jí)C)患者使用NOACIII(有害)BC二尖瓣反流栓塞風(fēng)險(xiǎn)MI與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)之間的研究結(jié)果各異MI時(shí)常與風(fēng)濕性MS相伴，若同時(shí)伴發(fā)房顫，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)將顯著升高

一些研究表明： --MI在房顫中為一種保護(hù)因素，相比無反流，MI可降低血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，在合并MS患者中也是如此 --輕中度反流可增加栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，而重度反流則降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)綜上，雖前尚不能肯定二尖瓣反流是血栓栓塞的保護(hù)因素，但至少目前看來，它并不增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)

ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539主動(dòng)脈瓣、三尖瓣栓塞風(fēng)險(xiǎn)主動(dòng)脈瓣狹窄/主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全合并房顫，但尚未有關(guān)于這類患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高的報(bào)道

三尖瓣關(guān)閉不全的房顫患者，其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有所升高

CHA2DS2-VASc評(píng)分在兩組中均有較高的血栓栓塞預(yù)測(cè)價(jià)值，而伴有瓣膜性疾病并非是栓塞事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素綜上所述，除MS外，并無臨床研究數(shù)據(jù)支持，其他瓣膜疾病可增加房顫血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539除MS外自體瓣膜病伴房顫的抗凝自體瓣膜病變包括主動(dòng)脈瓣病變、三尖瓣病變、二尖瓣反流伴房顫，CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分，建議抗凝治療（Ⅰ類推薦，C-LD）Circulation.2017;135:e1159–e11CHA2DS2-VASc95.DOI:10.1161/CIR.00000000000005032017AHA/ACCFocusedUpdateofthe2014AHA/ACCGuidelinefortheManageme