醫(yī)學課件 2017 年 ACR 糖皮質激素性骨質疏松癥防治指南

2018-1-312017關于指南本文系對該指南分析解讀，供同行及時領會其要點。糖皮質激素性骨質疏松癥（GIOP）居繼發(fā)性骨質疏松癥的首位。美國風濕病學會（ACR）在1996年首次發(fā)表了GIOP防治指南，并在2001年和2010年兩度更新。2017年美國風濕病學會再次推出新版GIOP防治指南。更新了骨折風險分層、評估與再評估時機、初始與隨訪治療策略、治療藥物優(yōu)先順序及特殊人群的防治要點等重要內容。

目錄GC對GIOP的影響GIOP骨折風險分層和評估普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪小結12341GC對GIOP的影響現(xiàn)狀在長程GC治療的患者中，超過10%診斷為臨床骨折，30%~40%為有放射學證據的椎體骨折，嚴重影響了患者生活質量、增加了社會負擔2017年ACR再次推出新版GIOP防治指南，更新了骨折風險分層、評估與再評估時機、初始與隨訪治療策略、治療藥物優(yōu)先順序及特殊人群的防治要點等重要內容糖皮質激素（GC）具有強大的抗炎及免疫調節(jié)特性。許多慢性非感染性炎性疾病患者，尤其是風濕免疫病患者，需接受長程GC治療以控制病情。其中糖皮質激素性骨質疏松癥（GIOP）導致的骨折是其最為災難性的不良反應之一。GIOP是一個很重要的公共健康問題，然而部分長程GC服用者從未接受過預防骨質丟失的治療，或者僅在骨折發(fā)生后才開始治療國外研究指南出臺我國研究在我國上海及浙江地區(qū)風濕免疫病患者中，GIOP患病率達39.0%01GC對GIOP的影響0112-20%GIOP研究中的一個重要方向是GC的使用劑量以及時間與導致或加重GIOP及脆性骨折的相關性短期使用GC即有大量骨質流失GC對骨密度的影響與給藥時間相關。一般療程<3個月為短期使用，3~6個月為中短期使用，>6個月為長期使用。研究發(fā)現(xiàn)在使用GC的最初3個月內骨密度就開始迅速下降，第6個月時達到頂峰，1年后骨質可丟失12%~20%，這一階段稱為快速期；隨后骨質丟失呈現(xiàn)平穩(wěn)而緩慢的趨勢，每年約丟失3%，該階段稱為慢速期。這種“雙階梯式”的進展提示

GIOP早期迅猛而后期緩慢持續(xù)，因此應時刻干預GIOP。GC對GIOP的影響01GC對GIOP的影響每日高劑量GC和累積高劑量GC均能引起大量骨質流失骨質丟失程度與GC劑量和使用方法有關。對于GIOP，潑尼松劑量≤2.5mg/d為小劑量，2.5mg/d<潑尼松劑量<7.5mg/d為中等劑量，潑尼松劑量≥7.5mg/d為大劑量。目前普遍認為GC誘導GIOP并無最小安全劑量，但總體來說GC劑量越大，骨質流失越多。新版GIOP防治指南指出，GC劑量>7.5mg/d患者的實際骨折風險高于其相應的骨折風險評估工具（FRAX）計算值。GIOP最易發(fā)生在長期大劑量口服GC人群，隔日療法及沖擊療法不能阻止骨質丟失。即使是影響最小的GC吸入治療，累積高劑量也可導致患者多部位骨質丟失01GC對GIOP的影響GC對骨小梁影響更大，是引起骨折的重要危險因素

GC對松質骨的影響大于皮質骨，因此GIOP導致椎體骨折更為常見，長期應用GC的患者椎體骨折風險為正常人的2-5倍。脊椎骨折率也是新版GIOP防治指南的聚焦點和風險分層的主要依據。研究發(fā)現(xiàn)，GC導致的高骨折風險不能完全用骨密度（BMD）下降來解釋。相較于絕經后骨質疏松癥患者，GIOP患者發(fā)生骨折的BMD閾值明顯增高，提示GC是獨立于BMD之外的另一引起骨折的重要危險因素。這可能與GC影響骨微結構和骨質量、降低骨強度有關。

01GC對GIOP的影響GC停藥后骨量可逆性恢復，但較為緩慢

GC對骨的影響具有可逆的特點。當停止攝入GC后，在初始6個月內骨量恢復不明顯，6個月后骨量明顯恢復，骨折風險逐漸回歸至基線水平，這一過程較為緩慢，當患者接受累積>1gGC治療時，需要停藥超過15個月才能夠使骨折風險回歸到基線水平。若已經發(fā)生GIOP相關骨折，則骨量無法恢復正常，因此應用GC期間預防骨質流失及骨折十分重要。GC對骨質丟失的影響特點是臨床醫(yī)師制定評估、預防、干預、隨訪決策時必須考慮的因素。

2GIOP骨折風險分層和評估02評估骨折風險是防治GIOP最為基礎和關鍵的一步，不僅對臨床決策有指導意義，還有助于判斷治療效果，提高患者治療依從性。

GIOP骨折風險分層新版GIOP防治指南依據5年內脊椎骨折發(fā)生率將骨折風險分為低度（<5%）、中度（5%-10%）、高度（≥10%）3層；又以40歲為年齡分界，采用不同方法和工具進行評估，較舊版GIOP防治指南更為細化和精準。

GIOP骨折風險分層和評估02≥40歲接受長程GC治療的成年人，應當根據BMD、骨折史以及常見骨質疏松性骨折和髖骨骨折的10年風險進行分層。新版GIOP防治指南舍棄了舊版GIOP防治指南推薦的GIOP骨折分數(shù)（FIGS）評估，僅推薦使用WHO推薦的FRAX。FIGS評估內容全面，但臨床使用較為復雜；而FRAX使用相對簡便，包含了家族史和BMD等因素，但沒有考慮到潑尼松每日劑量的影響。因此新版GIOP防治指南提出，口服潑尼松2.5-7.5mg/d的患者，不需調整FRAX計算值；口服潑尼松>7.5mg/d的患者，常見骨質疏松性骨折風險應上調15%，髖骨骨折風險應上調20%。

GIOP骨折風險分層和評估02對于接受GC治療的兒童或<40歲成年人，目前尚無工具可以直接估算其骨折風險，因此主要依據骨折史、BMD絕對值和BMD下降速率進行分層。若既往有反復骨質疏松性骨折史，則被認為是高度骨折風險人群；對于<40歲的成年人，如果其預計要以>7.5mg/d的劑量接受持續(xù)6個月的GC治療，并具有以下1條則為中度骨折風險人群：

（1）髖骨或脊椎BMD的Z值<-3；

（2）在GC治療期間髖骨或脊椎1年內骨質丟失≥10%。GIOP骨折風險分層和評估

接受GC治療患者骨折風險再評估內容

02GIOP骨折風險初始評估指南指出：兒童和成年人均應盡快進行初始臨床骨折風險評估（至少在開始長程GC治療的6個月內應）。評估應包括GC使用的詳細病史（劑量、時長、使用方式），對摔倒、骨折、骨脆性、骨折其他風險因素及骨折其他臨床合并癥的評估，體格檢查包括身高、體重的測量（去鞋），肌肉力量的檢測，非骨折的其他臨床發(fā)現(xiàn)（即相較于健康者存在脊柱壓痛、畸形、肋骨下緣和骨盆上緣間距減小）。

GIOP骨折風險分層和評估專家組認為絕對骨折風險的數(shù)據比BMD更為重要在≥40歲的成年人中，初始絕對骨折風險應盡快采用FRAX評估，并依據GC劑量和BMD水平進行修正（若無BMD則忽略）；年齡<40歲的成年人，若該患者因既往有OP性骨折史或有其他嚴重OP性骨折風險因素〔營養(yǎng)不良、明顯體重減輕或低體重、性腺機能減退、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、胸腺疾病、髖骨骨折家族史、吸煙史、飲酒史（≥3U/d）〕而處于高骨折風險，則應盡快行BMD檢測。

02GIOP骨折風險分層和評估GIOP骨折風險再評估所有持續(xù)GC治療的成年人和兒童，應每12個月完成1次臨床骨折風險評估。在≥40歲的成年人中，持續(xù)接受GC治療，但除了服用鈣劑和維生素D沒有采取OP藥物治療的患者應每1-3年做1次FRAX評估。其中接受高劑量GC（初始潑尼松劑量≥30mg/d，在之前1年里累計劑量>5mg）或既往有OP性骨折史者，在1-3年內，要提前進行再評估；接受較低劑量GC且沒有OP性骨折史者則可稍晚進行再評估或降低評估頻率；對于持續(xù)接受GC治療，除了服用鈣劑和維生素D，近期還采用OP藥物治療的≥40歲成年人，骨折高風險者應該每2-3年做1次FRAX評估；對于既往接受過OP藥物治療，但是目前除服用鈣劑和維生素D無其他OP藥物治療的≥40歲成年人，應每2-3年做1次BMD檢測，其中接受高劑量GC或既往有骨折史或BMD較低的≥40歲成年人，在2-3年內應提前進行再評估。接受較低劑量GC，BMD較高且沒有OP風險因素者可稍晚做再評估。對于所有持續(xù)GC治療的骨折中到高風險的<40歲成年人，應每2-3年做1次BMD檢測。

02GIOP骨折風險分層和評估

接受GC治療患者骨折風險再評估內容3普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪03新版GIOP防治指南不僅增加了特殊人群預防和治

療GIOP的具體細則，還提出了進入雙膦酸鹽藥物假期

后的臨床隨訪的管理建議，可以解決大部分臨床問題。除了提倡鈣劑和維生素D的補充，提出以口服雙膦酸鹽為首選治療藥物外，還首次依據療效、毒性和成本，羅列了其他藥物的推薦優(yōu)先順序，為臨床決策提供了更好思路。03普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪向所有接受GC治療的患者條件性推薦最佳鈣劑攝入量（1000~1200mg/d）和維生素D攝入量（600~800U/d；血清水平≥20g/ml），生活

方式的調整包括均衡飲食、維持體重、戒煙、常規(guī)承重或對抗性訓練、限制酒精攝入

03普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪鈣劑和維生素D攝入及生活方式調整適用于所有接受GC治療的患者初始藥物治療

在普通人群中，≥40歲的成年人（無妊娠可能的女性及男性）伴有中到高骨折風險，應運用口服雙膦酸鹽治療（高風險者強烈推薦）；對于存在不宜口服雙膦酸鹽的情況（如存在合并癥、患者的偏好、對口服制劑依從性的考慮）時，藥物選擇的優(yōu)先次序如下：靜脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗。絕經后女性，如存在上述藥物禁忌證，可選用雷洛昔芬。<40歲的成年人（無妊娠可能的女性及男性）伴有OP性骨折史，或持續(xù)GC治療者（以≥7.5mg/d的劑量持續(xù)≥6個月），若髖骨或脊椎BMD的Z值<-3，或雙能X線（DXA）評估髖或脊椎的骨質丟失≥10%/年，應口服雙膦酸鹽治療。若口服雙膦酸鹽不宜使用，則可以按上述相同的次序選擇替換藥物。但雷洛昔芬除外，因其不能用于男性或絕經前女性。

03普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪特殊人群初始治療的建議

（1）有生育潛能但無妊娠計劃的女性，存在中高骨折風險時應口服雙膦酸鹽。應選用特立帕肽。（2）接受大劑量GC治療的≥30歲成年人應開始口服雙膦酸鹽。大劑量激素指的是相當于潑尼松≥30g/d或累積每年>5g。（3）接受器官移植和持續(xù)GC治療的患者，如果腎小球濾過率≥30ml/min且沒有代謝性骨病的證據，則應該遵循普通人群的治療推薦。

（4）正在行GC治療的4-17歲兒童和青少年，建議攝入鈣劑1000mg/d、維生素D600U/d。對于既往有OP性骨折史，但仍在以≥0.1mg·kg-1·d-1持續(xù)≥3個月GC治療的兒童，建議加用口服雙膦酸鹽（若不宜口服，可采用靜脈滴注雙膦酸鹽）。

03普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪隨訪治療建議：對于持續(xù)GC治療的≥40歲成年人，初始予口服雙膦酸鹽治療≥18個月后發(fā)生OP性骨折或治療1年后BMD顯著下降（≥10%/年）者，可判定初始治療失敗，應考慮換另一類型的OP治療藥物（特立帕肽、地諾單抗）。如果判定治療失敗是吸收差或藥物依從性差引起的，可以選擇靜脈滴注雙膦酸鹽治療。03普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪對于已經完成5年雙膦酸鹽治療的≥40歲成年人，仍需GC持續(xù)治療，評估骨折風險仍為中到高度，建議繼續(xù)積極地進行OP治療（除外鈣劑和維生素D）。推薦的治療選擇包括：繼續(xù)口服雙膦酸鹽7-10年；如果存在依從性差或吸收差的情況，可換靜脈滴注雙膦酸鹽；或采用另一類型的OP藥物治療（特立帕肽或地諾單抗）。

無論采用上述哪種選擇，均需根據患者對初始雙膦酸鹽治療的應答（BMD的改變、新發(fā)骨折）來決定，同時也要考慮到抑制骨吸收藥物使用時間的增加可能增加的一些罕見危險，包括下頜骨壞死、不典型股骨骨折。

03普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪對于接受除鈣劑和維生素D外的OP治療的停用GC的≥40歲成年人，如果停用GC時，評估骨折風險較低，建議停止OP治療；否則應完成OP治療的療程或繼續(xù)治療，直到評估骨折風險為低度。在骨折高風險的情況下強烈推薦繼續(xù)進行OP治療。03普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪GIOP骨折風險再評估所有持續(xù)GC治療的成年人和兒童，應每12個月完成1次臨床骨折風險評估。在≥40歲的成年人中，持續(xù)接受GC治療，但除了服用鈣劑和維生素D沒有采取OP藥物治療的患者應每1-3年做1次FRAX評估。其中接受高劑量GC（初始潑尼松劑量≥30mg/d，在之前1年里累計劑量>5mg）或既往有OP性骨折史者，在1-3年內，要提前進行再評估；接受較低劑量GC且沒有OP性骨折史者則可稍晚進行再評估或降低評估頻率；對于持續(xù)接受GC治療，除了服用鈣劑和維生素D，近期還采用OP藥物治療的≥40歲成年人，骨折高風險者應該每2-3年做1次FRAX評估；對于既往接受過OP藥物