臨床帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)病機(jī)制

臨床帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)病機(jī)制帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）是水痘帶狀皰疹病毒（varicellazostervirus,VZV）再激活引起的慢性神經(jīng)病理性疼痛，是帶狀皰疹（herpeszoster,HZ）最常見的長期并發(fā)癥。

《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》指出，PHN的臨床癥狀多樣，主要表現(xiàn)為單側(cè)皮膚劇烈燒灼樣深部疼痛、針刺樣痛或電擊樣痛，其皮損部位還可出現(xiàn)自發(fā)痛、痛覺過敏及感覺異常。

HZ年發(fā)病率大約為9.92‰，其中9％～34％會發(fā)展為PHN，且發(fā)病比例隨年齡的增加急劇上升。PHN可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年并難以控制，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。

VZV的感染與再激活

PHN與其他神經(jīng)病理性疼痛（neuropathicpain,NP）的不同之處主要在于存在VZV潛伏感染。病原體VZV是一種雙鏈DNA病毒，全長125kb，至少含有71個開放閱讀框（openreadingframe,ORF），屬于人類皰疹病毒α亞科，其特征為生長周期短，繁殖速度快，從而容易導(dǎo)致廣泛感染。VZV的原發(fā)性感染發(fā)生于其生命早期。

在此期間，VZV通過上呼吸道黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體，然后通過融合或胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，隨之將衣殼蛋白和相關(guān)外膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，此時病毒就進(jìn)入了『原發(fā)感染期』（裂解期）。VZV在原發(fā)感染期間即能通過皮膚損傷部位或者血管逆行轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入人體外周神經(jīng)元，并沿軸突逆向運(yùn)輸。

目前，對VZV原發(fā)感染期間病毒基因調(diào)控的相關(guān)認(rèn)識較為有限，已經(jīng)確定的VZV轉(zhuǎn)錄反式激活因子包括ORF4、ORF62、ORF63和ORF10以及病毒激酶ORF47和ORF66。隨著病毒累積，神經(jīng)節(jié)中病毒DNA數(shù)量不斷增加。神經(jīng)節(jié)中的游離病毒DNA被宿主早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（promyelocyticleukemiaprotein,PML）核體10（nucleardot10,ND10）結(jié)構(gòu)包圍，引發(fā)機(jī)體先天性抗DNA反應(yīng)，進(jìn)而沉默病毒基因并限制病毒轉(zhuǎn)錄。

VZV的早蛋白IE63（immediateearlyprotein63,IE63）能夠抑制VZV在宿主細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄，提示IE63在潛伏期累積于神經(jīng)節(jié)中，并抑制病毒的轉(zhuǎn)錄同時維持潛伏狀態(tài)。

VZV導(dǎo)致兒童罹患水痘之后，在以三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)為主的外周神經(jīng)系統(tǒng)中建立潛伏。Bakker等也指出，VZV經(jīng)過數(shù)年的潛伏階段，當(dāng)機(jī)體受到再激活的刺激因素（季節(jié)變換、應(yīng)激、缺氧、熱休克、免疫抑制等）作用后，VZV病毒DNA會發(fā)生廣泛的轉(zhuǎn)錄去抑制，這是病毒再激活的第一步。

此后整個病毒基因組中的許多病毒基因和動力學(xué)相關(guān)的基因分別獨(dú)立合成轉(zhuǎn)錄。如果刺激持續(xù)發(fā)生，DNA復(fù)制合成蛋白質(zhì)，并遵循病毒基因表達(dá)的經(jīng)典模式，最終病毒成分被組裝，并通過神經(jīng)傳遞到皮膚，完整的病毒體被釋放，感染擴(kuò)散至鄰近的正常細(xì)胞而造成再激活感染。外周敏化外周敏化主要是指外周神經(jīng)末端傷害性感受器的興奮性增加，表現(xiàn)為自發(fā)性放電、神經(jīng)傳導(dǎo)特性改變及神經(jīng)遞質(zhì)的變化。Hou等指出周圍神經(jīng)纖維根據(jù)直徑的大小及傳導(dǎo)速度不同可以分為A（α、β、γ、δ），B和C三類纖維。

正常生理狀態(tài)下，細(xì)的有髓鞘Aδ纖維和無髓鞘的C纖維主要負(fù)責(zé)傳遞外周組織的痛覺（傷害性感受或溫度感受）信息，而粗的有髓鞘Aβ纖維是低閾值機(jī)械性感受器，主要負(fù)責(zé)傳遞外周組織的非痛覺信息（觸覺）。

在PHN中，外周敏化的發(fā)生可能和以下兩個方面有關(guān)：

神經(jīng)元受損后，巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞可以浸潤到背根神經(jīng)節(jié)。另外，Dansereau等也證實受損的細(xì)胞以及浸潤到外周神經(jīng)的炎癥細(xì)胞可釋放趨化因子CCL，產(chǎn)生傷害感受器的敏化效應(yīng)，其結(jié)果是外周神經(jīng)對正常狀態(tài)下無效且無反應(yīng)的刺激變得敏感。電壓門控鈉離子通道（NaV1.8）的表達(dá)和活性的改變可降低外周神經(jīng)元膜電位，從而導(dǎo)致興奮性升高，繼而導(dǎo)致外周神經(jīng)神經(jīng)末梢自發(fā)異常放電。脊髓結(jié)構(gòu)重構(gòu)脊髓背角是外周感覺神經(jīng)向中樞傳入傷害性刺激的關(guān)鍵門戶，是疼痛信息感受、傳導(dǎo)和整合的第一個中樞。Omori等報道，痛覺信息經(jīng)由Aδ和C纖維傳入脊髓背角進(jìn)行初步整合，再經(jīng)脊髓丘腦束等投射到涉及疼痛的多個腦區(qū)，產(chǎn)生痛覺。脊髓背角包括Rexed分層Ⅰ～Ⅵ層。生理狀態(tài)下，負(fù)責(zé)傳遞痛覺信息的有髓鞘Aδ纖維和無髓鞘的C纖維主要終止于『脊髓背角淺層』（Ⅰ層及Ⅱ?qū)樱?fù)責(zé)傳遞非痛覺的Aβ纖維主要終止于『脊髓背角深層』（Ⅲ～Ⅳ層）。VZV導(dǎo)致外周神經(jīng)及中樞神經(jīng)損傷后，低閾值的Aβ纖維在脊髓背角深層中長芽并發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致C纖維與Aβ纖維在脊髓背角形成新的突觸，從而引起本不參與痛覺傳遞的Aβ纖維參與了痛覺信息的傳導(dǎo)，這可能是PHN產(chǎn)生皮膚異常痛敏的解剖基礎(chǔ)。

中樞敏化

中樞敏化是指持久炎癥或神經(jīng)損傷引起的脊髓痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性升高，從而引起疼痛信號的異常放大。

產(chǎn)生機(jī)制主要包括3個方面：

1.谷氨酸及其受體介導(dǎo)的中樞敏化

谷氨酸（glutamate,Glu）是哺乳動物和人類重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其在脊髓水平痛覺信息的傳遞和整合過程中發(fā)揮重要作用。

α?氨基3羥基5甲基4異惡唑丙酸受體和N甲基D天氡氨酸（N?methyl?D?aspartate,NMDA）受體均是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要離子型Glu受體。

AMPA受體主要參與中樞敏化的形成，而NMDA受體參與中樞敏化的形成和維持。

在PHN發(fā)生時，傷害性刺激引起的神經(jīng)沖動沿著Aδ和C纖維傳入脊髓背角，導(dǎo)致突觸前膜釋放大量的Glu。Chen等發(fā)現(xiàn)，Glu作用于突觸后細(xì)胞的AMPA受體引起Na+內(nèi)流；使細(xì)胞膜發(fā)生局部去極化，解除Mg2+對NMDA受體通道的阻滯，進(jìn)而導(dǎo)致NMDA受體持續(xù)活化。

NMDA可以激活，致使Ca2+大量內(nèi)流，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣敏感性的信號級聯(lián)，導(dǎo)致NMDA受體的分子構(gòu)像發(fā)生改變，從而使Ca2+通透性增強(qiáng)，對Mg2+的親和力降低，Glu堆積等一系列興奮性增加的改變。GABA和甘氨酸抑制性作用降低γ?氨基丁酸（gamma?aminobutyricacid,GABA）和甘氨酸（glycine,Gly）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的兩種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體主要分布在C纖維和Aδ纖維。

抑制性中間神經(jīng)元釋放的GABA和Gly可以降低脊髓背角神經(jīng)元的興奮性，參與脊髓痛覺傳導(dǎo)的調(diào)控。

HZ感染導(dǎo)致的神經(jīng)損傷可以引起脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元的凋亡，進(jìn)而致使GABA和Gly釋放減少，抑制性作用減弱或喪失,表現(xiàn)為中樞敏化。Yowtak等發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)予以GABA受體激動劑，可以降低神經(jīng)元的興奮性，并減少機(jī)械性痛覺過敏和痛覺超敏。

3.膠質(zhì)細(xì)胞的活化

膠質(zhì)細(xì)胞主要包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突觸膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞體積最大，數(shù)量最多，分布最為廣泛。小膠質(zhì)細(xì)胞則體積較小，且數(shù)量占比較少。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞一起參與了脊髓水平的痛覺調(diào)控。

在神經(jīng)受損后，脊髓中的膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）被激活，致使多種促炎因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，繼而提高神經(jīng)元的興奮性，增加和延長疼痛持續(xù)狀態(tài)，這對于PHN的誘導(dǎo)和維持至關(guān)重要。

星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein,GFAP）的活性與痛覺敏化程度成正比。

外周神經(jīng)損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物白細(xì)胞分化抗原11b（CD11b,OX?42）的出現(xiàn)較GFAP明顯要早，表明小膠質(zhì)細(xì)胞早于星形膠質(zhì)細(xì)胞參與慢性疼痛的發(fā)生，但是GFAP上調(diào)的持續(xù)時間明顯更長，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化與PHN的維持密切相關(guān)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的CXC趨化因子配體?12可以與小膠質(zhì)細(xì)胞上CXC趨化因子受體?4交互作用，共同介導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛中痛覺過敏的發(fā)生。

膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元交互作用可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的活動，但由于其中間環(huán)節(jié)及機(jī)制復(fù)雜，因此對于膠質(zhì)細(xì)胞在PHN中的作用需進(jìn)一步研究。PHN易感基因

除了年齡、疼痛強(qiáng)度、皮疹嚴(yán)重程度等，遺傳因素也在PHN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）是一種重要的遺傳物質(zhì)，是目前所知人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)。Chung等研究結(jié)果表明HLA?B*44:03為PHN易感基因型。

P2X7受體是由胞外5?三磷酸腺苷（ATP）介導(dǎo)的三聚體離子通道，在神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，并參與調(diào)節(jié)疼痛。

P2RX7基因的rs7958311位點(diǎn)與中國人群PHN發(fā)病率呈現(xiàn)正相關(guān)。這些疼痛易感基因的研究可以更深入地理解PHN疼痛感知機(jī)制及分子通路，為基于PHN患者的遺傳背景個體化治療提供依據(jù)。精神心理因素

焦慮是一種長期的超反應(yīng)狀態(tài)，在這種精神狀態(tài)下，機(jī)體對疼痛會產(chǎn)生夸大的反應(yīng)。

焦慮加重慢性疼痛患者痛覺敏化程度可能與大腦前扣帶回皮質(zhì)活化有關(guān)，而抗焦慮、減壓治療可以明顯緩解慢性疼痛的程度，正念減壓療法是一種情緒管理、壓力舒緩以及促進(jìn)臨床疾病適應(yīng)的正念冥想訓(xùn)練系統(tǒng)。

正念減壓療法對PHN患者疼痛程度的影響，結(jié)果顯示，正念減壓療法對PHN患者抑郁、焦慮和疼痛評分有明顯的