醫(yī)學(xué)資料 UDCA治療非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病

Non-alcoholicfattyliverisease(NAFLD)

很MAN1脂肪性肝病（FattyLiverdisease,FLD）

－－肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)發(fā)達(dá)/發(fā)展國家已成為第一位/第二位常見肝病無癥狀A(yù)LT升高者排除其他原因后，42%-90%由FLD引起代謝綜合癥（metabolicsyndrome,MS）：同時存在以胰島素抵抗為共同發(fā)病基礎(chǔ)的代謝紊亂及相關(guān)疾病FLD可使50歲以下患者壽命縮短4年，50歲以上者則為10年多邊緣學(xué)科約30%原因不明2非酒精性脂肪性肝病的定義脂肪肝:當(dāng)肝內(nèi)三酰甘油儲積超過肝濕重的5%，或低倍視野內(nèi)30%以上肝細(xì)胞脂變非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是一類肝組織學(xué)改變與酒精性肝病相似但無過量飲酒史的臨床病理綜合征包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)以及脂肪性肝硬化丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆積以及類脂質(zhì)沉積病一般不列入此范疇3

NAFLD流行病學(xué)的重要特點(diǎn)

調(diào)研人群患病率（%）普通人群

B超普查16.4-23CT掃描9.7ALT增高2.8

肝活檢15-39

意外死亡后尸檢15.6-24肥胖40-1002型糖尿病/糖耐量異常20-75高脂血癥20-81慢性高轉(zhuǎn)氨酶血癥42-904NASH發(fā)生肝硬化的危險因素初次肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化和鐵負(fù)荷過重是預(yù)示肝硬化的兩個獨(dú)立危險因素，肝纖維化明顯和/或橋狀纖維化是NASH快速進(jìn)展為肝硬化的標(biāo)志年齡>50歲內(nèi)臟性肥胖特別是體重反復(fù)波動血糖控制不好的糖尿病AST/ALT>1、ALT>2倍正常上限、TG>1.7mmol/L等為進(jìn)展性肝病的危險因素5非酒精性脂肪性肝病的病因胰島素抵抗相關(guān)因素：肥胖、糖尿病、高脂血癥手術(shù)相關(guān)因素：空回腸旁路術(shù)、胃成形術(shù)、廣泛小腸切除術(shù)、膽胰轉(zhuǎn)向術(shù)營養(yǎng)代謝因素：全胃腸外營養(yǎng)、營養(yǎng)不良、吸收不良綜合癥、快速減重、先天性代謝缺陷藥物：皮質(zhì)類固醇、雌激素、碘胺酮、冠心寧、氯喹、水楊酸、四環(huán)素、氨甲喋呤肝毒性物：四氯化碳、磷、鐵、銅、毒物綜合癥其它：妊娠脂肪肝、Reye’s綜合癥、Weber-Chrishan病6NAFLD發(fā)生機(jī)制:“兩次打擊”

初次打擊：各種病因造成的脂肪肝共同特征：伴有胰島素抵抗基礎(chǔ)機(jī)制：線粒體功能不全-反應(yīng)性氧化物（ROS）形成↑第二次打擊：激起脂肪肝發(fā)生壞死、炎癥、纖維化基礎(chǔ)機(jī)制：ROS-脂質(zhì)過氧化加劇附加打擊：飲酒、藥物、內(nèi)毒素、CYP2E1↑、PPAR

↑、TNF-α↑、鐵沉著、遺傳因素7NAFLD的診斷線路發(fā)現(xiàn)可疑人群：相關(guān)危險因素、ALT↑排除合并或交替存在的其他肝?。翰《拘愿窝住⒋x性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病排除ALD：飲酒量男≤30g/日（168-324g/周）女≤20g/日（84-156g/周）、無肝硬化者ALD的AST/ALT>2影像學(xué)檢查：肝臟脂肪浸潤程度組織學(xué)評估分級和分期8臨床表現(xiàn)酒精、肥胖、糖尿病等引起大泡性或混合性脂肪肝多以隱匿起病，癥狀輕微且無特異性。肝臟常輕度腫大，約不到25%患者有脾腫大，8%有暫時性蜘蛛痣及門脈高壓的體征ASH與NASH的臨床表現(xiàn)有某些差別與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪肝可出現(xiàn)肥胖、高血糖、高血脂及高血壓所謂胰島素抵抗綜合征的四聯(lián)表現(xiàn)，四聯(lián)征不一定均具備，有時、還可伴膽石癥、冠心病及痛風(fēng)等病的表現(xiàn)9血液生化檢查ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常見ALT/AST＞1相關(guān)血液生化改變：高凝狀態(tài)、鐵蛋白、尿酸、ApoA1常升高，支鏈氨基酸下降血脂：可正常或升高10肝活檢的適應(yīng)證局灶性脂肪肝與腫瘤區(qū)別；探明某些少見疾病，如血色病、膽固醇酯貯積病、糖原貯積病等；無癥狀性可疑NASH是唯一診斷手段；戒酒后ALD或ALD有不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者；肥胖減少原有體重10%后肝酶學(xué)異常仍持續(xù)者，需肝活檢尋找其它病因；任何懷疑不是單純肝細(xì)胞脂變或疑多病因引起者。11NAFLD的分級和分期肝細(xì)胞脂變程度壞死炎癥活動度纖維化分期

12肝細(xì)胞脂變0級：無1級：<33%2級：33%-66%3級：〉66%13壞死炎癥活動度1級（輕度）：肝細(xì)胞脂變可達(dá)66%，3區(qū)偶有氣球樣變，小葉內(nèi)炎癥輕度，匯管區(qū)炎癥無或輕度2級（中度）：各種程度脂變，3區(qū)氣球樣變明顯，小葉內(nèi)炎癥多核細(xì)胞明顯，匯管區(qū)炎癥輕-中度3級（重度）：廣泛脂變和氣球樣變，小葉內(nèi)急慢性炎癥，匯管區(qū)炎癥輕-中度14NAFLD纖維化分期1期：3區(qū)靜脈周圍，細(xì)胞周圍、竇周纖維化；灶性或彌漫性2期：同上，伴有灶性或彌漫性匯管周圍纖維化3期：橋接纖維化；灶性或彌漫性4期：肝硬化15NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷為非酒精性脂肪肝。

1.

有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和女性等；

2.

無飲酒史或飲酒折合酒精量每周＜40g；

3.

除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營養(yǎng)和自身免疫性肝病等；4.

除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大；

5.

血清轉(zhuǎn)氨酶可升高，并以ALT為主，可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高；

6.

肝臟組織學(xué)有典型表現(xiàn)；

7.

有影像學(xué)診斷依據(jù)。

(中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組中華肝臟病雜志2003；11：71)

16NAFLD治療17治療原則去除病因和誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病及伴隨疾病進(jìn)行基礎(chǔ)治療：行為糾正，飲食調(diào)整和運(yùn)動療法針對不同的病理生理特征，因人而異進(jìn)行階段性和輔助性藥物干預(yù)終末期肝病進(jìn)行肝移植治療18基礎(chǔ)治療病因治療去除病因和誘因，治療原發(fā)疾病飲食治療調(diào)整飲食運(yùn)動治療中等量有氧運(yùn)動、30min/次，>3次/周控制體重改善胰島素抵抗、控制血糖

metformin、TZDs調(diào)整血脂紊亂慎用貝特類藥物（PPARα激動劑），他汀類藥物（PAI-1抑制劑）健康教育以修正不良行為19合理減肥三項(xiàng)基礎(chǔ)治療:預(yù)期在4-6個月減輕5%-10%的體重藥物治療：符合下列三項(xiàng)指征者，可考慮選用西布曲明（食欲抑制劑）或奧利司他（減少營養(yǎng)吸收）BMI27伴2個危險因素（腰圍：男性>102cm，女性>85cm；TG>150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性<40mg/dl（1.04mmol/l），女性<50mg/dl（1.29mmol/l）；血壓>130/85mmHg；空腹血糖>110mg/dl（6.1mmol/l）BMI30基礎(chǔ)治療6月體重下降每月<0.45Kg20合理減肥手術(shù)治療BMI40BMI35伴肥胖相關(guān)性內(nèi)科疾病經(jīng)非手術(shù)治療，體重經(jīng)常反彈21藥物干預(yù)的合適指征單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個月無效或生化檢查仍異常45歲以上伴有糖尿病，難堅持長期減肥者NASH患者：血清高轉(zhuǎn)氨酶血癥隱原性FLD病程呈慢性進(jìn)展性，或組織學(xué)證明存在慢性炎癥、纖維化者22“保肝”藥物的輔助治療NASH患者，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高或肝活檢顯示存在炎癥、壞死和纖維化原發(fā)病因不明的隱源性脂肪肝單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個月仍無效或所采用的基礎(chǔ)治療可能會誘發(fā)和導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥23針對脂肪性肝病的治療防治腸源性內(nèi)毒素血癥抗生素、乳酸桿菌抑制TNF活性抗TNF抗體、TNF受體拮抗劑減少活性氧GSH前體、維生素E、水飛薊素減少肝臟脂質(zhì)含量熊去氧膽酸、吉非羅齊修復(fù)生物膜生物膜保護(hù)劑改善胰島素抵抗瘦素、脂聯(lián)素、曲格列酮、metformin

JGastroenterHepatology,2002,17:S18724熊去氧膽酸一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸，它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病25熊去氧膽酸1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結(jié)構(gòu)，接著合成并在日本與維生素作為保肝藥上市1981年，Leuschner等首先成功地應(yīng)用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結(jié)石得以溶解后來發(fā)現(xiàn)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如PBC和PSC有療效近來人們發(fā)現(xiàn)其在肝膽疾病領(lǐng)域有廣泛的治療作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等26UDCA藥理作用促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄溶解膽固醇性結(jié)石免疫調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞凋亡炎癥抑制作用清除自由基和抗氧化作用27UDCA藥理作用促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收●通過依賴Ca2+和

-蛋白激酶C(

-PKC)的機(jī)制促進(jìn)肝細(xì)胞的胞吐作用，使膽汁酸向膽小管排泌；●競爭性抑制膽酸在回腸的重吸收，降低內(nèi)源性膽酸的濃度。28

拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用

保護(hù)肝細(xì)胞膜膽汁淤積時，滯留的各種疏水性膽酸發(fā)揮細(xì)胞毒作用●親水的UDCA以甾體核與膜無極性區(qū)結(jié)合起到膜穩(wěn)定作用，保護(hù)富含膽固醇的肝細(xì)胞膜免受疏水性膽鹽的破壞●與CDCA結(jié)合形成非毒性的微膠粒，CDCA處于中央，外層由UDCA組成，這樣UDCA便可阻斷CDCA對細(xì)胞膜的損害作用29抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄●UDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降?！裢瑫rUDCA可以保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄，抑制腸道膽固醇的吸收。30溶解膽固醇性結(jié)石●

UDCA降低甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降，減少膽汁中膽固醇及其酯的含量?！?/p>

UDCA可提高膽汁中磷脂的含量，使游離的膽固醇結(jié)晶成微膠粒狀態(tài)而溶解，從而起到溶石利膽的作用。31熊去氧膽酸治療NAFLD的機(jī)理?

?減少毒性膽汁酸誘發(fā)ROS

?抑制NOS

?增加肝細(xì)胞GSH率，誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化物產(chǎn)生

?抑制MPT

?調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平

?抗凋亡：阻止細(xì)胞色素C釋放及caspase-3和9的活化

?抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成

?減少肝臟脂質(zhì)含量32UDCA治療NAFLD1995年，UDCA首次被Abdelmalek用于治療1例66歲的NASH婦女，療程1年。結(jié)果:盡管治療過程中該患者體重增加6磅，但其血清酶學(xué)指標(biāo)基本復(fù)常，伴肝活檢組織學(xué)病變改善。后因胃腸道不適和小腿抽搐停用UDCA，血清轉(zhuǎn)氨酶迅速回升，但重新用藥血清轉(zhuǎn)氨酶再次降至正常。

AbdelmalekM,etal.JClin

Gastroenterol1995;20:127-13033UDCA治療NAFLDLaurin將肝活檢證實(shí)的40例NASH患者根據(jù)有無高TG血癥分組治療，療程1年，治療期間兩組患者體重均無明顯變化。結(jié)果:24例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治療組血清ALT、AKP、GGT和肝組織脂肪變程度明顯改善，但肝組織學(xué)炎癥積分和纖維化程度無顯著改變。16例因伴高TG血癥而用氯貝特（clofibrate)治療的對照組，血清生化和肝組織學(xué)指標(biāo)均無改善趨勢，血清TG和TC水平亦無顯著下降LaurinJ，etal.Hepatology1996;23:1464-1467.

34UDCA治療NAFLD1998年的一項(xiàng)前瞻性臨床對照試驗(yàn)中，13例組織學(xué)證實(shí)的NASH患者接受UDCA(10mg/kg/d)治療6月，結(jié)果血清ALT和GGT較對照組顯著改善

GumaG,etal.Hepatology,1998;26:A38735UDCA治療NAFLD31例伴有血清酶學(xué)改變的NASH患者隨機(jī)分為低脂飲食組及低脂飲食+UDCA（10mg/kg/d）組，療程6個月結(jié)果：低脂飲食+UDCA組16例中有14例肝臟酶學(xué)指標(biāo)復(fù)常，而15例單純低脂飲食治療組中僅4例復(fù)常提示UDCA可顯著增強(qiáng)飲食治療防治NASH的效果Holoman等一項(xiàng)臨床治療試驗(yàn)亦顯示UDCA可顯著改善NASH患者的血清生化指標(biāo)

CerianiR,etal.Hepatology1998;28:A386

HolomanJ,etal.JHepatol2000;32:21036UDCA治療NAFLDSantos等將30例體重指數(shù)（BMI）大于25，血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限，B超證實(shí)為脂肪肝的患者，隨機(jī)等分為兩組，分別接受安慰劑或UDCA（10mg/kg/d）治療，療程3個月治療前通過腹部CT證實(shí)肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)其與肝活檢脂肪肝程度關(guān)系密切（r=-0.83）試驗(yàn)中兩組病人BMI穩(wěn)定，但是血清ALT、AST和GGT水平顯著下降僅見于治療組（治療前、治療后1月、2月、3月，ALT分別為81.2±9.7,44.8±7.7,48.1±7.7,52.2±6.3IU/L,n=14,p<0.05），而安慰劑組則無顯著變化（治療前、治療后1月、2月、3月，ALT分別為66.4±9.8,54.5±7,60±7.6,43.7±5IU/L）37UDCA治療NAFLDCT檢查顯示，UDCA組治療前后肝臟脂肪含量并無顯著改善（治療前、治療后3月，50.2±4.2HU對51.4±4.1HU）結(jié)論：提示短期UDCA治療能夠改善NAFLD患者的肝功能酶學(xué)指標(biāo)SantosVN,etal.BrazJMedBiol

Res2003;36:723-72938UDCA治療NAFLDOkan等將43只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為兩組：第1組（n=7）給予標(biāo)準(zhǔn)飼料加UDCA（25mg/kg/d，1.5%濃度）共30天作為對照；第2組中19只大鼠給予膽堿缺乏飲食（CDD）造模，余下的17只大鼠在CDD的同時加用UDCA共30天。其后在不知道肝活檢結(jié)果的情況下，隨機(jī)給第2組大鼠30天的標(biāo)準(zhǔn)飲食飼養(yǎng)或標(biāo)準(zhǔn)飲食加UDCA治療。最后，再次肝活檢評估UDCA對脂肪肝的消退作用。39UDCA治療NAFLD結(jié)果：第1組大鼠在實(shí)驗(yàn)30天時肝活檢基本正常，第2組中CDD加UDCA組脂肪肝的比例顯著低于同期CDD飼養(yǎng)組（12.2±29.6vs23.2±34.1，P=0.0201）。所有曾經(jīng)發(fā)生脂肪肝的大鼠在改為普通飲食或普通飲食加UDCA后，于試驗(yàn)第60天時脂肪肝均顯著消退。結(jié)論：提示UDCA能夠有效預(yù)防CDD大鼠發(fā)生肝脂肪變，而去除病因?qū)τ贑DD所致脂肪肝絕對有效，因而如能及早去除病因則無需加用UDCA治療。OkanA,etal.DigDisSci,2002;47:2389-239740熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝病中的應(yīng)用“在NASH治療中，迄今為止最振奮人心的藥物是熊去氧膽酸，它可以改善NASH的肝功能以及組織學(xué)異常改變。最近對不同熊去氧膽酸制劑的生物學(xué)效應(yīng)研究報道顯示熊去氧膽酸250mg膠囊制劑比其他制劑能更有效的發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)?！盇rthurJ.McCullough,M.D.UpdateonNonalcoholicFattyLiverDisease.JClin

Gastroenterol,2002:34(3):255-26241UDCA可保護(hù)乙醇所致的人肝細(xì)胞系損傷（NeumanMG，etal.Gastroenterology1995;109:555-563）UDCA可保護(hù)乙醇所致的大鼠肝線粒體的損傷（TabouyL,etal.LifeSci1998;63:2259-2270)在一項(xiàng)安慰劑對照的交叉研究酒精性肝硬化中，UDCA(15mg/kg/日）治療4周，可使肝功能試驗(yàn)明顯改善（Plevris,J.N.etal.EurJGastroenterol

Hepatol1991;3:653-656）熊去氧膽酸在酒精性肝病中的應(yīng)用42UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)

作者/年份治療方法劑量和療程試驗(yàn)類型樣本量生化組織學(xué)影像學(xué)Abdelmalek1995UDCAN/A,12月N/A1有（1/1）有N/ALaurin1996UDCA13-15mg/kg/d，12月小型開放試驗(yàn)24有有（12/19）N/AGuma1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d6月隨機(jī)對照試驗(yàn)24有（10/13）N/AN/ACeriani1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d，6月隨機(jī)對照試驗(yàn)31有（14/16）N/AN/A43UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)

作者/年份治療方法劑量和療程試驗(yàn)類型樣本量生化組織學(xué)影像學(xué)Holoman2000UDCA250mg,tid，6月開放試驗(yàn)24有N/AN/AVajro2000UDCA

和/或節(jié)食10mg/kg/d6月小型開放試驗(yàn)31無N/A無Santos2003UDCA10mg/kg/d3月隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)30有（15/15）N/A無Lindor2003UDCA13-15mg/kg/d2年隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)95無無N/A44降血脂藥物與肝損害高脂血癥有可能是脂肪性肝疾病的先兆，其肝損害多為原有肝病的表現(xiàn)，但也確有部分患者是由應(yīng)用降血脂藥物所致脂肪肝較正常肝臟更易發(fā)生藥物性肝損傷

許多降血脂藥物可引起肝細(xì)胞型、淤膽型或混合型肝損傷，嚴(yán)重者發(fā)生肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌彈性酶、貝特類藥物有加劇高脂飲食性脂肪肝的趨勢，不飽和脂肪酸可誘導(dǎo)和加劇ALD45高脂血癥的藥物治療適應(yīng)證：經(jīng)飲食和體育鍛煉后，仍存在下列情況之一者：如無其他危險因素，LDL-C>4.9mmol/L；有2個其他危險因素，LDL-C>4.1mmom/L或TG>5.5mmol/L禁忌證：35歲以下男性或絕經(jīng)期前婦女的高脂血癥，如無其他危險因素，可暫緩治療治療目標(biāo)：LDL-c<4.1mmol/L，如有2個其他危險因子存在<3.4mmol/L；TG<2.3mmol/L46降血脂藥用于脂肪肝的適應(yīng)證不伴有高脂血癥的脂肪肝，原則上不用降血脂藥物治療伴有高脂血癥的脂肪肝，根據(jù)脂肪肝的病因、高脂血癥類型及其程度、以及可能并發(fā)心腦卒中的概率等眾多因素，綜合考慮是否需用降血脂藥物47高脂血癥脂肪肝的降血脂治療酒精性、藥物性高脂血癥和脂肪肝，去除病因是最好的治療，除非血脂為中、重度升高或去除病因無效肥胖糖尿病性高脂血癥和脂肪肝，除非并發(fā)或即將并發(fā)冠心病，否則僅對基礎(chǔ)治療（飲食控制、增加運(yùn)動、改變不良行為）3個月仍無效者，才考慮使用降血脂藥物原發(fā)性高脂血癥所致的脂肪肝在綜合防治的同時，可考慮應(yīng)用降血脂藥物治療48降血脂藥物