SHPT治療在CKD-MBD管理中的重要性

探索SHPT治療在CKD-MBD管理中的重要性高磷血癥和SHPT在CKD-MBD管理中的地位高磷血癥和SHPT同步控制使患者顯著獲益目錄對SHPT的發(fā)病機制的新認識1.MoeSetal.,KidneyInt2006;69(11):1945-53.2.KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl2009;113:S1-130.3.MoeSMetal.,AdvChronicKidneyDis2007;14(1):3-12.慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD）的概念CKD-MBD的臨床表現(xiàn)3實驗室結(jié)果異常骨骼異常CVD骨折死亡率血管鈣化KDIGO明確定義CKD-MBD為：由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合癥，臨床上出現(xiàn)以下一項或多項表現(xiàn)1,2：鈣、磷、iPTH或VitD代謝異常骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常血管或其他軟組織鈣化OMGutierrezetal.,KidneyInternational2008;73:956-962.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）在CKD患者中隨疾病的進展而逐漸增加iPTH>65pg/ml（%）eGFR水平（mL/min）在1860例非透析早期CKD患者中進行的一項多中心、橫斷面研究，旨在確定SHPT、低鈣血癥、高磷血癥、25(OH)2D3及1,25(OH)2D3缺乏的普遍性IsakovaTetal.,Kidneyinternational2010;78(10):947-949.StubbsJRetal.,SeminDial2011;24(3):298-306.血鈣：循環(huán)中鈣水平變化是iPTH急性變化的主要調(diào)節(jié)因素，鈣離子升高并直接與鈣敏感受體（CaR）結(jié)合，從而抑制iPTH的生成和分泌2血磷：通過某種不明的機制刺激iPTH分泌21,25(OH)2D3：通過VitD受體（VDR）途徑抑制iPTH基因轉(zhuǎn)錄；VitD的缺乏可導(dǎo)致iPTH合成抑制功能減弱2傳統(tǒng)觀念認為：1,25(OH)2D3缺乏、血磷↑、血鈣↓是CKD早期SHPT的主要機制↑iPTH↓CaR↓VDR↓血鈣2+↑血磷↓1,25(OH)2D3腎病傳統(tǒng)觀點中CKDSHPT發(fā)病機制1正常1,25(OH)2D3水平低1,25(OH)2D3水平P<0.001P=0.001P=0.049（n=536）（n=1126）（n=329）（n=691）（n=148）（n=114）總體30<eGFR<59eGFR<30LevinAetal.,KidneyInternational2007;71:31-38.對153所中心的1814例CKD患者進行的一項前瞻性、非干預(yù)性、以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊列橫斷面分析研究，旨在確定未接受VitD治療的患者血VitD、iPTH、鈣和磷間的關(guān)系，作為更好地定義VitD缺乏的作用的一個初步嘗試低VitD使CKD患者血磷水平顯著升高近期研究發(fā)現(xiàn)：FGF-23在SHPT發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用IsakovaTetal.,Kidneyinternational2010;78(10):947-9.WolfM.JAmSocNephrol2010;21(9):1427-35.FGF-23（成纖維細胞生長因子23）是在高磷和骨化三醇升高的情況下由骨細胞和成骨細胞生成2FGF-23的主要生理作用2：降低血磷：通過抑制腎近端小管II型NaPi轉(zhuǎn)運蛋白的活性減少磷酸鹽的重吸收，促進尿磷排泄，從而降低血磷降低血1,25(OH)2D3：通過抑制腎1-α羥化酶和刺激24羥化酶降低血1,25(OH)2D3水平抑制iPTH分泌FGF-23磷酸鹽尿1,25(OH)2D3iPTH附帶損害CKD進展左心室肥大內(nèi)皮功能障礙血管硬化死亡最新觀察中CKDSHPT發(fā)病機制1↑iPTH↓CaR↓VDR腎病↓FGFR↓Klotho↓1,25(OH)2D3↓25(OH)D

↑FGF-23↑常規(guī)磷攝入正常血磷？+-++？？-++-對46例并發(fā)SHPT的規(guī)律透析成年CKD患者及20例健康對照成年人進行的一項病例對照研究，旨在評估FGF-23與血磷、iPTH的相關(guān)性SliemHetal.,IndianJEndocrinolMetab.2011;15(2):105-9.FGF-23水平與iPTH水平呈顯著的正相關(guān)r=0.6p=0.001150200250300250300350400450iPTH水平（pg/ml）FGF-23n=66××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××FGF-23還可通過降低1,25(OH)2D3水平

間接加重SHPTWT：野生型小鼠；KO：無維生素D受體（VDR）小鼠；GAPDH：甘油醛-3-磷酸脫氫酶；ND：未檢測到FGF-23降低1,25(OH)2D3水平結(jié)果顯示：FGF-23可抑制1-α羥化酶mRNA表達使血清25羥維生素D3無法轉(zhuǎn)換為活性維生素D；FGF-23增加24羥化酶的表達，使活性維生素D滅活一項動物實驗，分別使用FGF-23或?qū)φ杖軇┨幚硪吧托∈螅╓T）及無VDR的小鼠（KO），觀察FGF-23對1-α羥化酶及24羥化酶的抑制作用ShimadaTetal.,AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;289(5):F1088-95.1-α羥化酶/GAPDHNDND24羥化酶/GAPDHp<0.01p<0.01一項動物實驗，將32只小鼠隨機分為4個組，Sham組小鼠接受假性甲狀旁腺切術(shù)并不補充PTH；PTX組小鼠均接受了甲狀旁腺切除術(shù)，PTX0組小鼠術(shù)后未補充PTH，PTX1組小鼠補充生理劑量的PTH，PTX3組小鼠補充生理劑量3倍的PTH；觀察開始補充PTH后第10天、20天、28天時各組血漿FGF23水平。結(jié)果顯示，血漿FGF23水平與PTH呈現(xiàn)劑量依賴趨勢PTH升高又可進一步促進FGF-23分泌

導(dǎo)致1,25(OH)2D3缺乏及SHPT加重LópezI

etal.,KidneyInternational2011;80(5):475-82.ap＜0.05vs.Sham；bp＜0.05vs.PTX0；cp＜0.05vs.PTX1Sham：假性手術(shù)后不補充PTH；PTX0：甲狀旁腺切除后不補充PTH；PTX1：甲狀旁腺切除后補充生理劑量PTH；PTH3：甲狀旁腺切除后補充3倍生理劑量PTH血漿FGF-23（pg/ml）bbbbbbaaaa,b,ca,b,ca,b,c給予PTH的泵植入后時間WolfM.JAmSocNephrol2010;21(9):1427-1435.CKD患者出現(xiàn)血磷升高的時間明顯晚于FGF-23、VitD及iPTH異常eGFR（ml/min/1.73m2）移植后時間（月）分析物濃度>907560453015036>12043060901000>10,000透析FGF-231,25(OH)2D3iPTH血磷①②③④研究者對既往研究中各種生化指標(biāo)在透析前、透析及移植后的循環(huán)水平變化進行分析總結(jié)結(jié)果顯示：FGF23-先于其他生化指標(biāo)出現(xiàn)異常，當(dāng)患者進入透析階段，F(xiàn)GF-23甚至可升高至正常水平的1000倍以上SHPT是CKD-MBD患者的一種常見嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率高，CKD早期即可出現(xiàn)，且隨疾病的進展而逐漸增加1,25(OH)2D3缺乏、血磷升高、血鈣降低、以及FGF-23增加均是CKD早期SHPT的主要發(fā)病機制，這些因素間存在復(fù)雜的相互關(guān)系，且Vit

D、iPTH異常發(fā)生時間遠早于血磷小結(jié)目錄高磷血癥和SHPT在CKD-MBD管理中的地位高磷血癥和SHPT同步控制使患者顯著獲益對SHPT的發(fā)病機制的新認識Abdel-GayoumAA.AustralasMedJ2015;8(2):33-40.對96例腎病患者進行的一項橫斷面研究，旨在評估患者血生化指標(biāo)（iPTH、血鈣、血磷、VitD）水平隨腎功能變化的改變n=96iPTH濃度與血清肌酐呈顯著的正相關(guān)性血清肌酐（μmol/L）iPTH對數(shù)值00.511.522.530700600500400300200100y=320.58x-440.97R2=0.4961r=0.704p<0.0001P<0.001P<0.001n=96P<0.05P<0.001至CKD4期，iPTH水平顯著增高約3.5倍a*a?b?c?a*：3期vs.1期，p<0.05a?：4期vs.1期，p<0.001b?：4期vs.2期，p<0.001c?：4期vs.3期，p<0.001iPTH水平隨CKD疾病進展而升高LiJNetal.,NephrolDialTransplant2013;1-7.總體＜150150~300300~600≥600n=106,760n=28,048n=36,615n=27,468n=14,629對美國一家大型透析中心獲取的106760例維持性血液透析患者數(shù)據(jù)進行的一項大型隊列研究，旨在分析患者血清iPTH水平增高與血鈣、血磷的相關(guān)性iPTH升高顯著增加患者血磷水平P<0.001血磷升高對ESRD及血清肌酐增加顯著相關(guān)012345678<3.33.3-3.83.81-4.3>4.3風(fēng)險比血磷（mg/dl)趨勢P<0.001趨勢P=0.001SSchwarzetal.,ClinJAmSocNephrol2006；1:825–831.對來自美國的985例非透析1-5期CKD老兵患者進行的一項歷史性、回顧性、隊列研究，旨在調(diào)查患者基線血鈣、血磷和鈣磷乘積水平與腎功能預(yù)后的相關(guān)性n=985未校正經(jīng)校正n=34905%88%7%非透析CKD3期患者死亡率隨血磷升高而增加1KestenbaumBetal.,JAmSocNephrol2005;16:520-528.GeoffreyA.Blocketal.,JAmSocNephrol2004;15:2208-2218.透析患者死亡率隨血磷升高而增加2對6730例CKD患者進行的一項回顧性、隊列研究，旨在評估全因死亡、急性心肌梗死及心肌梗死合并死亡的發(fā)生率1透析/非透析CKD患者死亡風(fēng)險隨血磷升高而增加對40538例血液透析患者的數(shù)據(jù)進行的一項全面分析，旨在鑒定鈣、磷、iPTH以證據(jù)為基礎(chǔ)的目標(biāo)范圍2n=40538KEEP研究數(shù)據(jù)提示：

血磷升高并非CKD患者疾病進展和死亡的獨立危險因素MehrotraRetal.,Kidney

Int2013;84(5):989-97.對10,672例CKD患者（根據(jù)血清磷水平將患者分為4層，第1四分位：≤3.3；第2四分位：＞3.3~3.7；第3四分位：＞3.7~4.1；第4四分位：＞4.1）進行的一項中位隨訪2.3年的KEEP研究，旨在分析不同血磷水平下CKD患者全因死亡及疾病進展風(fēng)險血清磷與全因死亡的相關(guān)性分析血清磷與進展為ERSD的相關(guān)性分析血清磷升高與校正后全因死亡及疾病進展均無顯著相關(guān)性P=NSP=NS模型1：經(jīng)人口統(tǒng)計學(xué)、CKD嚴(yán)重程度、eGFR和蛋白尿校正后的數(shù)據(jù)模型2：在模型1的基礎(chǔ)上經(jīng)校正的實驗室參數(shù)（血糖、鈣、iPTH和血紅蛋白）模型3：在模型2的基礎(chǔ)上進一步CKD認知情況及健康保險N未校正血磷范圍mg/dlESRD患者/1000人-每年

第1四分位第2四分位第3四分位第4四分位≤3.3＞3.3到3.7＞3.7到4.1＞4.129792947257721693.15.35.420.5Ref1.71(0.98-2.97)1.75(1.00-3.06)

6.72(4.16-10.85)

模型1模型2模型3Ref1.37(0.77-2.43)1.15(0.63-2.09)

1.67(0.95-2.94)

Ref1.42(0.77-2.60)1.15(0.61-2.18)

1.65(0.89-3.03)

Ref1.60(0.84-3.04)1.19(0.60-2.35)

1.83(0.97-3.48)

N未校正血磷范圍mg/dl死亡率/1000人-每年

第1四分位第2四分位第3四分位第4四分位≤3.3＞3.3到3.7＞3.7到4.1＞4.1297929472577216919.823.220.322.7Ref1.18(0.94-1.47)1.01(0.80-1.29)

1.12(0.88-1.42)

模型1模型2模型3Ref1.12(0.88-1.43)0.96(0.75-1.25)

1.01(0.77-1.33)

Ref1.20(0.94-1.54)1.01(0.78-1.32)

1.02(0.77-1.36)

Ref1.22(0.95-1.56)1.00(0.76-1.32)

1.00(0.75-1.33)

DOPPS研究是一項全球性、前瞻性、觀察性研究，涵蓋了全球70%的透析人口，探討透析患者各項指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系。目前已經(jīng)完成了4個階段的研究（DOPPSⅠ-Ⅳ期）李英.中華腎病研究電子雜志2013;2(2):15-20.CKD-MBD臨床治療現(xiàn)狀：患者血磷達標(biāo)率明顯高于iPTH水平冠狀動脈：主動脈中膜：小鼠動脈顯微鏡下觀察（x400倍）高iPTHiPTH正常高iPTHiPTH正常對39只小鼠（將小鼠甲狀旁腺切除后輸注不同劑量的iPTH，治療組小鼠接受低磷、正常磷或高磷飼養(yǎng)并接受假性或5/6腎切除術(shù)；對照組小鼠給予正常飲食并接受假性甲狀旁腺切除術(shù)和5/6腎切除術(shù)）進行的一項動物實驗，

旨在比較高iPTH處理的小鼠動脈鈣化情況NevesKRetal.,KidneyInt2007;71(12):1262-70.所有高iPTH小鼠都出現(xiàn)嚴(yán)重的主動脈中膜鈣化，內(nèi)彈性膜出現(xiàn)彌漫性礦物沉積，特別是周圍斷裂、排列紊亂的彈性纖維處，中膜血管平滑肌細胞呈立方形，但未觀察到內(nèi)膜鈣化iPTH升高可導(dǎo)致血管鈣化部分小鼠出現(xiàn)冠狀中膜鈣化，且一只高磷飲食+高iPTH+5/6腎切除的小鼠的腎動脈中出現(xiàn)了中膜動脈鈣化，部分高iPTH小鼠心肌和腎組織中出現(xiàn)稀少的鈣沉積，高iPTH組小鼠的心肌組織中均觀察到血管周圍纖維變性低磷飲食+假手術(shù)組高磷飲食+高iPTH+5/6腎切除低磷飲食+高iPTH

+5/6腎切除高磷飲食+高iPTH低磷飲食+高iPTH對41例接受腎替代手術(shù)的血液透析ESRD成人患者進行的一項對照研究，旨在評估患者iPTH水平與左心室肥大發(fā)生間的獨立關(guān)系2*iPTH中度升高iPTH輕度升高3002501005000400800120016002000iPTH（pg/ml）LVM指數(shù)（g/m2）150200**********iPTH高度升高n=41ZLWang&LDXie，ChinJHypertension2008;

16(3):

271-272.RandonRBetal.,BrazJMedBiolRes2005;38(9):1409-16.LVM指數(shù)隨CKD患者SHPT進展而升高可能增加患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險隨左心室質(zhì)量（LVM）的增加而逐步升高1iPTH升高增加CKD患者骨丟失*：CKD患者iPTH

vs.正常iPTH，P<0.05Z分值：與相似風(fēng)險的女性（包括年齡、體重、性別）的平均值相比***Rixetal.,KidneyInt1999;56:1084-1093.對113例慢性腎病患者及89例健康人士進行的一項隨機、對照臨床試驗，旨在評估兩種人群骨代謝的血清骨鈣素水平、PICP、BAP及ICTP輕度至中度CRF的情況n=113SchumockGTetal.,CurrMedResOpin2008;24(11):3037-48.1007550250025050075010001250150017502000不伴SHPT的CKD患者（n=65352）伴SHPT的CKD患者（n=667）至須接受透析或死亡的時間（天）生存率（%）歷史隊列分析不伴SHPT的CKD患者（n=2422）伴SHPT的CKD患者（n=645）10075502500250500750100012501500至須接受透析或死亡的時間（天）生存率（%）匹配分析SHPT使非透析CKD患者的長期預(yù)后顯著降低iPTH升高可加速非透析CKD患者疾病進展對66644例伴或不伴SHPT的非透析CKD患者進行的一項歷史性分析，旨在調(diào)查該類患者中醫(yī)療保健的費用和使用、透析或死亡的風(fēng)險對66644例伴或不伴SHPT的非透析CKD患者進行的一項歷史性分析，旨在調(diào)查該類患者中醫(yī)療保健的費用和使用、透析或死亡的風(fēng)險n=66644n=66644SHPT患者進展至透析或死亡的比例高SchumockGTetal.,CurrMedResOpin2008;24(11):3037-48.n=59567對59567例成人透析患者進行的一項歷史性隊列研究，旨在評估自K/DOQI目標(biāo)范圍值偏離的程度與心血管死亡風(fēng)險間的關(guān)系JBCannata-AndíaandFCarrera.DNTPlus2008;1(1):2-6.iPTH升高增加CKD患者心血管死亡風(fēng)險iPTH升高增加CKD患者死亡風(fēng)險對來自美國的515例老年男性CKDSHPT非透析患者進行的一項回顧性研究，旨在評估iPTH水平與死亡率的關(guān)聯(lián)高iPTH水平與經(jīng)年齡、種族、BMI、吸煙情況、并存病、eGFR、血鈣、血磷、白蛋白、膽固醇水平及活性VitD與含鈣藥物的使用[iPTH65-110、110-179、>179vs.<65pg/ml的經(jīng)校正的風(fēng)險比（95%CI）：

1.49（0.91-2.43）、1.67（0.95-2.94）、2.00（1.06-3.80）；趨勢p=0.028]校正后更高的死亡率相關(guān)10.50-0.53080130180230相對風(fēng)險對數(shù)值iPTH水平（pg/ml）n=515280330380-1CPKovesdyetal.,KidneyInternational2008;73:1296–1302.KKalantar-Zadehetal.,KidneyInternational2006;70:771-780.KKalantar-Zadehetal.,KidneyInternational2010;78(Suppl117):S10-S21.VDRA：VitD受體激動劑；MICS：營養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合體綜合征對58058例維持性血液透析患者進行的一項全國性隊列研究，旨在檢驗2種不同的多變量模型（時間依賴性COX模型、傳統(tǒng)COX模型）中，腎性骨營養(yǎng)不良的替代指標(biāo)與生存率間的相關(guān)性是否相似；并探討腎性骨營養(yǎng)不良的實驗室指數(shù)隨時間推移的變化與死亡風(fēng)險間的相關(guān)性1n=58058＜100100-199.9200-299.9300-399.9400-499.9500-599.9600-699.9≥700全因死亡風(fēng)險比iPTH＜150時死亡風(fēng)險升高:接受VDRA、VitD類似物或擬鈣劑治療的可能性較小，而患有MICS的可能性較大iPTH＞600時死亡風(fēng)險有所下降可能是因為接受了VDRA、VitD類似物或擬鈣劑的治療KDOQI目標(biāo)范圍:150-300血清iPTH（pg/ml）120.91.5經(jīng)重復(fù)測量的時間依賴模型結(jié)果顯示：iPTH增高時致全國死亡風(fēng)險增加1死亡風(fēng)險血清iPTH（pg/ml）血清iPTH對透析患者死亡的預(yù)測情況2高iPTH可導(dǎo)致CKD患者死亡風(fēng)險增加臨床存在的困惑：

尚缺乏明確界值區(qū)分iPTH升高為適應(yīng)性或是病理性應(yīng)答KidneyIntSuppl.2009;113:1-130.中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)2013.KDIGO：CKD-MBD指南（2009）1：中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會：CKD-MBD診治指導(dǎo)（2013）2：CKD早期，iPTH水平輕度升高以維持磷、骨化三醇和鈣穩(wěn)態(tài)。尚不清楚如何區(qū)分iPTH升高為適應(yīng)性或是病理性過程，但今后評估CKD早期尿磷排泄或FGF-23水平的研究或許有助于解釋這個問題對1418例CKDSHPT非透析患者進行的一項隨機、對照研究，旨在評估口服骨化三醇的死亡率及患者對透析的依賴性骨化三醇治療使3-4期SHPT患者透析或死亡風(fēng)險下降ShobenABetal.,JAmSocNephrol2008;19(8):1613-9.n=1418p=0.038累計發(fā)生率骨化三醇治療0.00.20.40.60.801234對照組（不接受治療）骨化三醇治療顯著降低非透析患者透析或死亡風(fēng)險CKD-MBD患者的高磷血癥和SHPT均應(yīng)受到重視。iPTH的增加可致高磷血癥，后者與ESRD及死亡風(fēng)險的增加顯著相關(guān)。血磷升高并非CKD-MBD患者疾病進展或死亡的獨立風(fēng)險因素盡管仍缺乏明確界值對病理性iPTH升高進行區(qū)分，但臨床研究顯示：及早使用骨化三醇治療可顯著降低非透析SHPT患者透析或死亡風(fēng)險SHPT可致血管鈣化、增加心血管事件及心血管死亡發(fā)生風(fēng)險，同時增加骨質(zhì)丟失、加速CKD疾病進展、顯著增加患者死亡風(fēng)險小結(jié)目錄高磷血癥和SHPT在CKD-MBD管理中的地位高磷血癥和SHPT同步控制使患者顯著獲益對SHPT的發(fā)病機制的新認識βHR(95%CI)P值基本模型年齡（5歲）0.0001.00(0.91-1.10)0.994男性0.4311.54(0.94-2.52)0.088糖尿病-0.0670.93(0.61-1.43)0.757心血管疾病病史0.1421.15(0.73-1.83)0.546血紅蛋白（g/dL）-0.1920.83(0.70-0.97)0.020eGFR（ml/min/1.73m2）-0.0680.93(0.91-0.96)<0.0001蛋白尿（g/24h）0.1501.16(1.06-1.27)0.001模型1：基本模型+血磷（mg/dl）0.0481.05(0.79-1.40)0.741模型2：基本模型+iPTH（10

pg/ml）0.0081.01(0.99-1.03)0.462模型3：基本模型+血磷（mg/dl）0.0151.02(0.75-1.37)0.924iPTH（10

pg/ml）0.0081.01(0.99-1.03)0.470模型4：基本模型+血磷+iPTH+血磷×

iPTH0.035-0.002NicolaLDetal.,JNephrol2014;27(1):57-63.腎因性死亡多因素分析對200例CKD3-5期非透析患者進行的一項為期12個月的歷史隊列研究，旨在評估腎臟護理第一年間的血磷、鈣、iPTH水平及12個月時的水平的預(yù)測作用不同iPTH水平下血磷每升高1mg/dL增加的死亡風(fēng)險（校正后）iPTH（pg/ml）HR（血磷每升高1mg/dL）501001502002503003504004505000.08.07.06.05.04.03.02.01.0n=200近期研究提示：

血磷xiPTH是預(yù)測非透析CKD患者死亡風(fēng)險的顯著因素Fraz?oJMetal.,BMCNephrology2012;13:76.對539例透析患者[隨機分組接受傳統(tǒng)治療（VitD和/或磷）或西那卡塞治療]進行的一項開放性、Ⅲ期、隨機、對照OPTIMA臨床研究，旨在探討治療后血磷達標(biāo)（≤4.5mg/dl和≤5.5mg/dl）與血iPTH達標(biāo)（≤300pg/ml）的相關(guān)性n=539iPTH良好控制，更有利于血磷控制

——OPTIMA研究事后分析CKD