醫(yī)學(xué)資料 ANCA相關(guān)性血管炎的誘導(dǎo)緩解及維持治療進(jìn)展

ANCA相關(guān)性血管炎的

誘導(dǎo)緩解及維持治療系統(tǒng)性血管炎命名分類(lèi)（ChapelHill，1994）大血管巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎Takayasu動(dòng)脈炎中血管結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）Kawasaki病小血管韋格納肉芽腫?。╓egener’sgranulomatosis,WG）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）過(guò)敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎 ArthritisRheum1994;37:187-192Antineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitides.JointBoneSpine2007;74:427-35.Immunecomplexsmallvesselvasculitis過(guò)敏性紫癜冷球蛋白血癥性紫癜血清病性血管炎Goodpasture綜合征狼瘡性血管炎類(lèi)風(fēng)濕性脈管炎干燥綜合征性血管炎低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎Behcet’s病藥物誘導(dǎo)的免疫復(fù)合物性血管炎感染誘導(dǎo)的免疫復(fù)合物性血管炎ANCA-associatedpulmonarylesionsMPA出血性毛細(xì)血管炎Wegener壞死肉芽腫性炎癥Churg-Strauss嗜酸粒細(xì)胞增多性炎癥我國(guó)AASV的特點(diǎn)疾病構(gòu)成WG:20.4%MPA:79.1%CSS:0.5%ANCA的靶抗原84%識(shí)別MPO或PR3MPO:PR3（6.7:1)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727

ANCAassociatedvasculitisWegener’sgranulomatosisTriad:Nose,lung,kidney+otherorgansPR3>>MPO-ANCAMicroscopicpolyangiitiskidney

+otherorgansMPO>PR3–ANCA

Churg-straussangiitis1/3ANCA(+)MPO>>PR3-ANCA如何診斷AASV？

*臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累

*病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)

免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行

*

ANCAP-ANCA/抗MPO抗體、c-ANCA/抗PR3抗體：99%2007年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(BSR)成人AASV臨床治療指南A.系統(tǒng)性血管炎特征性的癥狀和體征B.至少包括以下一項(xiàng)：血管炎和/或肉芽腫形成的組織學(xué)證據(jù)

血管炎特殊的間接證據(jù)C.不能用其他診斷解釋的癥狀或體征BSRandBHPRguidelinesforthemanagementofadultswithANCAassociatedvasculitis.Rheumatology2007;46:1615–16.血清學(xué)ANCA(cANCA/PR3或者pANCA/MPO，其中任何一項(xiàng))陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)AASV的治療方案誘導(dǎo)緩解

維持緩解復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)與防治治療三階段2007年，BSR治療指南中提出了AASV治療評(píng)估的偱證建議（從A級(jí)到C級(jí)），并指出治療應(yīng)根據(jù)病變范圍和病情嚴(yán)重程度分為三大類(lèi)型。局部/早期病變甲氨喋呤(MTX)或環(huán)磷酰胺(CTX)治療MTX可能與更高的復(fù)發(fā)率相關(guān)

(A級(jí))如果出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的跡象應(yīng)給予CTX治療(B級(jí))局部病變導(dǎo)致了局部損傷，應(yīng)給予CTX治療(C級(jí))

全身性/累及臟器的病變初始治療包括CTX和糖皮質(zhì)激素(A級(jí))CTX給予持續(xù)低劑量口服或靜脈沖擊治療(A級(jí))靜脈沖擊和口服治療在緩解率和復(fù)發(fā)新增危險(xiǎn)度上沒(méi)有差異(A級(jí))CTX持續(xù)低劑量口服3月或靜脈沖擊3-6月后，如果病情達(dá)到緩解，均改為維持治療(A級(jí))

嚴(yán)重/危及生命的病變存在嚴(yán)重腎衰竭Creat>500μmol/l的患者應(yīng)給予CTX和糖皮質(zhì)激素治療，并輔以血漿置換治療(A級(jí))血漿置換可用于已危及生命的疾病(如肺出血)(C級(jí))誘導(dǎo)緩解

緩解標(biāo)準(zhǔn)腎功能穩(wěn)定或改善血尿緩解無(wú)腎外血管炎活動(dòng)ArthritisRheum1997,40:371–380按照Birmingham血管炎活動(dòng)評(píng)分達(dá)到0分ArthritisRheum2001;44:912-20.氨甲喋呤+強(qiáng)的松（局部/早期病變）指征：病情較輕、腎功能基本正?；蛘呖赡艹霈F(xiàn)CTX的毒副作用時(shí)。用法：初始劑量氨甲喋呤0.3mg/(kg·d)

(每周不超過(guò)15mg)，以后每周增加2.5mg至每周20～25mg。

禁忌：血肌酐>178μmol/L，因?qū)Ω闻K和骨髓毒性增加，不應(yīng)使用。JRheumatol.2003;33(2):364-7.

MTX－NORAM試驗(yàn)結(jié)果80402060100%Remissionrate(6months)CYCMTX90%94%80402060%Adverseevents(Severe/lifethreatening)CYCMTX18%12%80402060100%RelapserateCYC(15月)MTX(13月)70%47%JRheumatol.2003;33(2):364-7.

誘導(dǎo)緩解經(jīng)典方案（全身性/累及臟器的病變）QJMed,1997,90:401目前公認(rèn)的誘導(dǎo)緩解經(jīng)典方案為潑尼松加CTX治療潑尼松：起始治療予以相對(duì)高劑量1mg/(kg.d)口服(A級(jí))，療程至少一個(gè)月，病情緩解后逐漸減量;CTX：口服(1.5~2mg/(kg.d)，重癥可3~4mg

/(kg.d)，或每月沖擊0.5~1g/m2，至少3月。77%在3個(gè)月內(nèi)獲得緩解，16%在3-6月中獲得緩解，完全緩解的平均時(shí)間是12個(gè)月。偶爾有2年以上者。EUVASCYCLOPS試驗(yàn)?zāi)康模罕容^CTX沖擊與口服的優(yōu)劣性質(zhì)：大型隨機(jī)對(duì)照、前瞻性國(guó)際試驗(yàn)結(jié)論：沒(méi)有生命和器官衰竭危險(xiǎn)時(shí)，CTX沖擊和口服療效相當(dāng)，復(fù)發(fā)率無(wú)差異，但沖擊治療累積劑量小，毒副作用少。KidneyBloodPressRes，2005，28:103誘導(dǎo)緩解階段，也可采用間斷CTX靜脈沖擊治療?！甈ulse’IV(CYCLOPS)n=160EntryRenalvasculitis6months

azathioprineDailyoralCYC2mg/kgPulseCYC15mg/kg×10Studyend18monthsdeGroot,ASN2005“CYCLOPS”IVcyclophosphamideregime10pulsesof15mg/kg↓2.5mg,>60yr↓2.5mg,Creat>300↓5mg,>70yrCTX的時(shí)間問(wèn)題：Howlong強(qiáng)的松+CTX6個(gè)月

VS強(qiáng)的松+CTX12個(gè)月12個(gè)月CTX治療生存率高，復(fù)發(fā)率低，但是膀胱癌、出血性膀胱炎、不育的風(fēng)險(xiǎn)增加。ArthritisRheum，2003，49(1):93-100?肺出血小動(dòng)脈纖維素樣壞死新月體性腎小球腎炎腎小球毛細(xì)血管襻纖維素樣壞死甲強(qiáng)龍500~1000mg/d連用3天，1~3個(gè)療程N(yùn)ephrolDialTransplant,2000,15:1593特殊情況血漿置換（嚴(yán)重/危及生命的病變）指征：合并抗GBM抗體陽(yáng)性、急性腎衰竭需要透析以及致命性肺出血的患者。JAmSocNephrol,1999,10:101A置換方式:第一周每天交換4L共5天，隨后方案依治療反應(yīng)而定。對(duì)于合并抗GBM腎炎的患者治療時(shí)間相對(duì)要延長(zhǎng)。治療期間仍應(yīng)同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑。MEPEX試驗(yàn)歐洲多中心試驗(yàn)，血肌酐〉500μmol/L

的患者血漿置換（3~4L，共7次，兩周內(nèi)）

VS甲強(qiáng)龍沖擊（1g/d，共3天）同時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)方案治療對(duì)于血肌酐〉500μmol/L的患者，血漿置換在促進(jìn)腎功恢復(fù)方面優(yōu)于甲基強(qiáng)的松龍CurrOpinRheumatol13:48–55,2001免疫球蛋白療法（IVIg）適應(yīng)癥：感染、體弱等暫時(shí)無(wú)法應(yīng)用免疫抑制劑的血管炎患者。常規(guī)劑量：0.4g/(kg.d)×5d

主要副作用：增加ARF的發(fā)生率，特別是既往有腎功能不全的患者發(fā)生ARF的概率更大。其它副作用：包括作用時(shí)間短，復(fù)發(fā)率高，費(fèi)用大，易傳播疾病等。

維持緩解2007年BSR治療指南建議在達(dá)到成功誘導(dǎo)緩解之后，CTX應(yīng)被撤停，換為毒性較低的硫唑嘌呤(AZA)或MTX治療(A級(jí))。霉酚酸酯(MMF)或來(lái)氟米特可用于不能耐受或?qū)ZA或MTX治療無(wú)效患者的備選方案(C級(jí))。患者在病情緩解后，應(yīng)繼續(xù)維持治療至少24月(B級(jí))。硫唑嘌呤（AZA）用法：AZA:1.5~2mg/(kg·d)，維持2年。

CurrOpinRheumatol，13:48–55,2001環(huán)磷酰胺12個(gè)月治療加AZA維持CTX3個(gè)月治療加AZA維持VS兩組在生存率、復(fù)發(fā)率、疾病活動(dòng)度和維持腎功方面無(wú)差異。CTX3月治療加AZA維持組副作用少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。及早使用低毒的AZA對(duì)患者有好處

EUVASCYCAZAREM試驗(yàn)環(huán)磷酰胺vs.硫唑嘌呤治療AASV(EUVAS)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)03691218CYCCYCAZAAZAInductionRemissionJayne,NEJM2003NENGLJMed,2003,349（1），36-44NENGLJMed,2003,349（1），36-44試驗(yàn)結(jié)論

AZA可用于替代CTX作為維持緩解的藥物，其療效與CTX相當(dāng)，不增加疾病的復(fù)發(fā)率。

NEnglJMed,2003,349（1），36-44

但Sanders等在隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)，使用硫唑嘌呤替代CTX的患者治療2年以后復(fù)發(fā)率開(kāi)始增加，與單用CTX的患者相比，5年后的復(fù)發(fā)率有非常顯著地增加。NEnglJMed,2003,349（21），2072-3是否繼續(xù)低劑量長(zhǎng)期使用硫唑嘌呤維持治療(>2年)其治療能否降低復(fù)發(fā)而又不增加藥物毒性？?因此，BSR治療指南中提出：Wegener肉芽腫或ANCA仍保持陽(yáng)性的患者應(yīng)繼續(xù)維持長(zhǎng)達(dá)5年的免疫抑制治療(C級(jí))。?霉酚酸酯（MMF）0.75——2.0g/d1YEARremission來(lái)氟米特維持治療時(shí)劑量20—30mg/d，療效有待于大規(guī)模、前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。

維持緩解

繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑維持24個(gè)月

小劑量的糖皮質(zhì)激素逐漸減量,避免副作用

推薦使用硫唑嘌呤對(duì)于已發(fā)展至依賴(lài)透析的腎衰竭患者，經(jīng)2～3個(gè)月免疫抑制藥物治療沒(méi)有恢復(fù)跡象時(shí)，應(yīng)避免過(guò)度地治療以減少死亡率。

維持治療Localized/earlyCreat<150mmol/lPred+MTXorCYCTaperAZA/MTXAssessextentofdiseaseandseverityGeneralized/OrganthreateningCreat<500mmol/lSevere,Life/orga