細胞因子CK課件

細胞因子CKCytokine,CK細胞因子

章曉聯(lián)教授細胞因子CK重點：

1.CK的概述與共同特性

2.CK的分類

3.CK的生物學活性

難點：

CK的分類和生物學活性

細胞因子CK一、概念

CK是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。

(多種免疫細胞間的相互作用通過CK介導)

第一節(jié)細胞因子概述細胞因子CK（一）理化特性

*屬低分子量（15~30kD)多肽或糖蛋白；*刺激物可以是Ag、絲裂原或其他被活化的CK；

*其作用大多是非特異性的，對靶細胞作用無Ag

特異性，不受MHC限制；

*必須與相應受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用；

*其分泌是一個短時自限過程，具有即刻性；

*有分泌型和跨膜型；二、細胞因子的共同特性細胞因子CK（二）分泌特點

*自分泌（autocrine）某種CK的靶細胞也是其產(chǎn)生細胞，則該CK對靶細胞表現(xiàn)出的生物學作用稱為自分泌。

*旁分泌（paracrine）某種CK的產(chǎn)生細胞和靶細胞并非同一細胞，且二者鄰近，則該CK對靶細胞表現(xiàn)出的生物學作用稱為旁分泌。

*

內(nèi)分泌（endocrine）少數(shù)CK如TGF

、IL1和MCSF在高劑量時也作用于遠處的靶細胞，表現(xiàn)為內(nèi)分泌效應。細胞因子CK細胞因子CK細胞因子CK

（三）具有多源性、高效性及多效性(1)多源性：多細胞來源，主要由激活的細胞產(chǎn)生；一種細胞可產(chǎn)生多種CK，不同類型的細胞可產(chǎn)生一種或幾種相同的CK；(2)

高效性：CK以較高的親和力與受體結(jié)合，故其生物活性極強,10-12的濃度（pg）就可發(fā)揮作用；(3)

多效性：一種CK可對多種靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生多種生物學效應；如IFN-g既刺激MHC-I分子表達，又激活巨噬細胞。細胞因子CK

（四）具有重疊性、雙向性及網(wǎng)絡性(1)

重疊性：幾種不同的CK可對同一種靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應，如IL-6和IL-13均可刺激Ｂ淋巴細胞增值；(2)拮抗性：一種細胞因子抑制其他細胞因子的功能,表現(xiàn)為拮抗性，如IL-4抑制干擾素g刺激Th細胞向Th1細胞分化的功能；(3)協(xié)同性：一種細胞因子強化另一種細胞因子的功能，兩者表現(xiàn)協(xié)同性，如IL-3和IL-11共同刺激造血干細胞的分化成熟。細胞因子CK多效性協(xié)同性細胞因子CK（一）按產(chǎn)生CK的細胞類型分類*單核因子:單核巨噬細胞產(chǎn)生

(IL-6,TNF-)*淋巴因子:淋巴細胞產(chǎn)生(IL-2,IFN-)*集落刺激因子(CSF):

刺激骨髓干細胞or祖細胞分化成熟的CK

第二節(jié)細胞因子的分類細胞因子CK（二）按CK的功能分類*白細胞介素（interleukin,IL）*干擾素（interferon,IFN）*腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）*集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）*生長因子（growthfactor,GF）*趨化性細胞因子（chemokine）細胞因子CK1、白細胞介素

是一組由白細胞產(chǎn)生的、又在白細胞間發(fā)揮作用、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子（IL-1~IL-29）。

*

IL-1

主要由活化的單核/巨噬細胞產(chǎn)生。能促進免疫應答、參與炎癥反應、促進傷口愈合和刺激造血功能。*

IL-2

主要由CD4+和CD8+T細胞產(chǎn)生。是參與免疫應答的重要CK，促進Th細胞增殖并產(chǎn)生CK，促進B細胞增殖及產(chǎn)生抗體，激活單核巨噬細胞，參與抗腫瘤效應和移植排斥反應。增強NK細胞殺傷活性并產(chǎn)生CK，誘導LAK

細胞的形成。細胞因子CK2、干擾素指宿主細胞受干擾素誘生劑（如：病毒、聚集胞苷酸和絲裂原）作用后合成的一組糖蛋白，具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。可干擾病毒感染和復制，根據(jù)其來源和理化性分為α、β、γ三類。

IFN-α/β（I型IFN）主要由白細胞、成纖維細胞和病毒感染細胞產(chǎn)生；可增強NK細胞裂解靶細胞的功能，刺激感染細胞表達MHCI類分子，從而增強CTL作用。

IFN-γ（II型IFN）主要由活化T細胞、NK細胞產(chǎn)生；可刺激抗原提呈細胞表達MHCI類分子，促進CD4+細胞的活化；促進CTL成熟。細胞因子CK3、腫瘤壞死因子指一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)。

根據(jù)其結(jié)構和來源不同，分為兩類：

*

TNF-α

主要由激活的單核-巨噬細胞產(chǎn)生。參與炎癥、免疫應答、抗腫瘤、參與內(nèi)毒素性休克等病理過程，引起惡病質(zhì)等。*

TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin,LT），主要由激活的淋巴細胞產(chǎn)生。其生物學作用與TNF-α極為相似，最大不同在于LT在局部發(fā)揮作用。

細胞因子CK4、集落刺激因子指能刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖、分化，使之在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。其成員為：

粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）粒細胞集落刺激因子（G-CSF）單核-巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）

紅細胞生成素（EPO）干細胞生長因子（SCF）血小板生成素（TPO）細胞因子CK細胞因子CK5、生長因子

具有刺激細胞生長作用的細胞因子。包括：轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表皮生長因子（EGF）血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）成纖維細胞生長因子（FGF）神經(jīng)生長因子（NGF）血小板衍生的生長因子（PDGF）細胞因子CK6、趨化性細胞因子主要由白細胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細胞的表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞對血細胞的趨化、激活作用。根據(jù)其氨基端含1個或2個半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分為4個家族：

細胞因子CK（1）α亞家族（C-X-C）：以IL-8為代表，對中性粒細胞有強大趨化和激活作用；（2）β亞家族（C-C）：以MCP-1（monocytechemotacticprotein-1）為代表，可趨化單核細胞；（3）γ亞家族（C）：以淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin）為代表，對淋巴細胞有趨化作用。（4）CX3C家族其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。細胞因子CK第三節(jié)細胞因子的受體CK必須通過與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用；CKR與CK高親和力結(jié)合

微量CK可產(chǎn)生顯效；某些CKR自膜脫落形成可溶性CKR

競爭性拮抗CK作用；CKR公有亞基：信號轉(zhuǎn)導亞單位常為多種細胞的公有鏈，使細胞因子的效應具有重疊性。

細胞因子CKAbasicmodelforcytokineaction細胞因子CK可溶性細胞因子受體細胞因子CKStructureoftheIL-2andIL-4receptorsCommenandprivatechain細胞因子CK一、介導天然免疫

主要由單核-巨噬細胞分泌，表現(xiàn)為抗病毒和細菌感染作用。二、介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答

主要由抗原活化的T淋巴細胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細胞的激活、生長、分化和發(fā)揮效應。

第四節(jié)細胞因子的生物學活性細胞因子CK細胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用細胞因子CK三、刺激造血細胞增殖

由骨髓基質(zhì)細胞和T細胞等產(chǎn)生刺激造血的細胞因子，在血細胞生成方面起重要作用。

*

SCF刺激造血干細胞增殖分化；

*

GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒細胞、單核細胞增殖；

*

EPO刺激紅細胞增殖；

*

TPO刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。細胞因子CK細胞因子CK四、誘導凋亡

*

IL-2誘導抗原活化的T細胞凋亡

*

TNF誘導腫瘤細胞凋亡細胞因子CK細胞因子與臨床*

感染后誘生的細胞因子既可參與機體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反應及感染性休克。如：IL-1、6、8和TNF-α具有趨化、激活白細胞，引起機體發(fā)熱的作用*

細胞因子對腫瘤的作用有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進腫瘤生長。如：IL-6與多發(fā)性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓樣白血病的發(fā)病有關。細胞因子CK第五節(jié)細胞因子與疾病的治療及預防

*細胞因子的補充/添加療法：外源性CK注射、CK基因療法聯(lián)合應用，誘導內(nèi)源性CK的產(chǎn)生。

*細胞因子的阻斷/拮抗療法：用抗細胞因子抗體中和，阻斷CK與CK受體的結(jié)合

*預防如：CSF→WBC↑；EPO→RBC↑細胞因子CK細胞因子臨床應用存在的問題

*

體內(nèi)效果遠不如在體外理想

*

體內(nèi)應用毒性反應相當嚴重

*

細胞因子的半衰期過短（以分鐘計）細胞因子CK細胞因子療法的改