抗藥感染藥概論及其合理應(yīng)用

抗藥感染藥概論及其合理應(yīng)用李玖順邯鄲市第一醫(yī)院呼吸二科辦公室：2115513：

抗感染藥抗菌素抗感染化學(xué)藥品抗感染中草藥

抗感染藥物應(yīng)用中存在的問題應(yīng)用廣泛濫用嚴(yán)重混用嚴(yán)重

中國WHO美國英國1997年（67％～82％）4大洲15國家47所醫(yī)院調(diào)查（19）20%22%2003年55.81％（中位數(shù)）(7.49％～98.76％)30％住院病人抗菌藥物使用率〔中國/世界〕我國抗菌藥物銷售量占藥品總量的35％～40％(西方國家2％～21％)。用藥排序前15位中抗菌藥物占10～11種〔西方國家為0～2種〕全國40家綜合性大型醫(yī)院抗菌藥物金額占全部藥品金額的1/3以上上海市2001年前20位藥品總金額為8.0783億元，抗生素占11種，金額為4.6506億元，占57.57％。2003年這種狀況沒有改變抗菌藥物的總體使用情況

中國處方藥2003;12:21-25一、抗菌素使用現(xiàn)狀及問題抗菌素的發(fā)現(xiàn)1928年，弗萊明在培養(yǎng)葡萄球菌時，不巧被青霉素污染，但發(fā)現(xiàn)其周圍無葡萄球菌生長。因此弗萊明推測，青霉菌的分泌物應(yīng)該具有抑制細(xì)菌生長的成效，并將其命名為青霉素〔Penicillin〕。由此在世界上首次發(fā)現(xiàn)抗菌素?？咕氐拈_展簡史青霉素在首次臨床試驗中，雖然用量很少，但療效卻非常驚人，因而成為第一個作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗菌素1944年發(fā)現(xiàn)了另一種新抗菌素-鏈霉素鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結(jié)核病治療時代的結(jié)束戴紀(jì)剛等?中華醫(yī)史雜志?1999年4月第29卷第2期抗菌素的開展簡史戴紀(jì)剛等?中華醫(yī)史雜志?1999年4月第29卷第2期抗菌素的歷史奉獻(xiàn)醫(yī)學(xué)界抗菌素使用現(xiàn)狀使用抗菌素的適應(yīng)癥過寬應(yīng)用抗菌素治療前，送檢相關(guān)標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查不多適應(yīng)癥過寬甚至失控，無適應(yīng)癥的所謂預(yù)防性用藥過濫在傷風(fēng)感冒等病毒感染時大量使用抗菌素一些患者在沒有必要的情況下，要求醫(yī)生為其使用抗菌素醫(yī)學(xué)界抗菌素使用現(xiàn)狀使用抗菌素的頻率過高１我國各級醫(yī)院住院病人的抗生素使用率到達(dá)甚至超過50％世界衛(wèi)生組織的同期數(shù)據(jù)是30%,而美國那么為20%使用過程中頻繁更換抗菌素抗菌素產(chǎn)生療效一般要24～72小時甚至更長如果使用某種抗菌素的療效暫時不好，應(yīng)當(dāng)考慮到劑量或/和療程缺乏頻繁換藥很容易使細(xì)菌產(chǎn)生對多種藥物的耐藥性1997年中華醫(yī)院感染管理學(xué)會調(diào)查結(jié)果醫(yī)學(xué)界抗菌素使用現(xiàn)狀療程方面的問題抗菌素使用無效而不及時更換抗菌素發(fā)揮療效后不根據(jù)病情停藥而一味繼續(xù)使用抗菌素使用過分依賴針劑口服可以到達(dá)治療效果卻應(yīng)用靜脈注射，盲目相信靜脈注射的療效臨床抗菌治療現(xiàn)狀不容樂觀抗菌藥物應(yīng)用混亂和濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重，引起醫(yī)學(xué)界，社會和政府關(guān)注和不安耐藥導(dǎo)致病死率增加和醫(yī)療資源浪費抗菌藥物研發(fā)步伐減慢，而感染性疾病仍需依靠抗菌藥物的積極治療全國調(diào)查上海調(diào)查教學(xué)醫(yī)院52.24％<300張床醫(yī)院63.29%呼吸科82.36％外科>60%(泌尿73.36%)兒科≥82％綜合ICU76.61％中醫(yī)科35.1％三級醫(yī)院25.0％二甲醫(yī)院35.1％使用率>80%二乙醫(yī)院28.1％（3家>90％，兩家為中醫(yī)院）住院病人抗菌藥物使用率〔全國/上海,2003〕不適當(dāng)?shù)穆?lián)合應(yīng)用和療程過長全國調(diào)查301醫(yī)院調(diào)查聯(lián)合治療比率2聯(lián)33.6％（0～72.89％）≥3聯(lián)4.92％（0～26.03％）圍手術(shù)期用藥療程過長占43.58％術(shù)前（>1d）占22.04％術(shù)后（>8d）占29.82％(醫(yī)院感染管理學(xué)2000)中山醫(yī)院1986.1～1989.12住院肺炎更換治療青壯年/無基礎(chǔ)疾病/社區(qū)感染（N＝170）老年/基礎(chǔ)疾病/醫(yī)院感染（N＝142）療程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因無效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0鞏固治療39.2％23.4％不詳32.2％27.6％缺少依據(jù)，頻繁更換抗菌素上海醫(yī)學(xué)1991;14:220二、抗菌素一些特點1.細(xì)菌耐藥上海醫(yī)學(xué)1991;14:220MRSA/MRSEVISA/VRSAVREPRSPESBLsAmpCCarbapenemase細(xì)菌的進(jìn)化與耐藥inactivationimpermeabilityefflux

ABBy-passAlteredtarget細(xì)菌對抗生素的耐藥機制1.1不動桿菌形態(tài)革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小在(0．6～1．0)μm×(1．0～1．6)μm的桿狀(球桿狀)細(xì)菌1.2細(xì)菌的結(jié)構(gòu)

1.

莢膜 3. 細(xì)胞膜 5. 核糖體 7. 質(zhì)粒2. 細(xì)胞壁 4. 染色體 6. 細(xì)胞質(zhì)14726351.3細(xì)菌耐藥的主要機制抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變8%1.4細(xì)菌耐藥性的傳遞方式染色體介導(dǎo)的耐藥性質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性2.抗菌素藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)Theminimuminhibitoryconcentration(MIC)體外抑制細(xì)菌生長所需的最小濃度MIC50MIC90

為藥物殺菌能力的良好指標(biāo)不能說明隨時間抗菌活性的變化情況Theminimalbactericidalconcentration(MBC)

體外能夠產(chǎn)生殺菌作用藥物的最小濃度

MBC50MBC90PKparametersCmax:thepeakserumlevelCmin:thetroughlevelAUC:theAreaUndertheserumconcentrationtimeCurve

定量表達(dá)血清中藥物水平隨時間的變化不能說明抗菌活性的變化PDparameters

IntegratingthePKparameterswiththeMICCmax/MICratioTheT>MIC(timeaboveMIC):血清濃度超過MIC的時間占單劑量給藥間隔的百分比The24h-AUC/MICratio:24小時曲線下面積除以MIC抗菌藥物藥效學(xué)特性分類TypeⅠ—濃度依賴concentration-dependenceTypeⅡ—時間依賴time-dependenceTypeⅢ—持續(xù)作用persistenteffectsTypeI濃度依賴殺菌作用及較長的持續(xù)作用劑量越高殺菌程度越廣越快氨基糖苷類、達(dá)托霉素、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類應(yīng)使?jié)舛茸畲蠡?4h-AUC/MICPeak/MIC氨基糖苷類:Peak/MIC至少為8-10防止耐藥產(chǎn)生氟喹諾酮類：24h-AUC/MICGramnegativebacteria125Grampositivesbacteria40TypeIITypeIII時間依賴性殺菌作用及中度至延長的持續(xù)作用阿奇霉素、克林霉素、四環(huán)素、萬古霉素使給藥量最大24h-AUC/MIC萬古霉素：24h-AUC/MIC至少應(yīng)為125

抗生素的后效應(yīng)〔PAE〕

細(xì)菌接觸抗生素后，生長持續(xù)受抑制3.聯(lián)合用藥目的：提高療效、延緩耐藥、降低毒性指征：病因未明的嚴(yán)重感染單藥難以控制的嚴(yán)重感染免疫功能損害者出現(xiàn)的嚴(yán)重感染多種病原混合感染長期用藥易產(chǎn)生耐藥者降低毒性較大藥物的劑量3.1抗菌藥物的分類

〔根據(jù)藥物對細(xì)菌的作用〕3.2抗菌藥物之間的相互影響繁殖期殺菌藥+快效抑菌可能拮抗的臨床依據(jù)青霉素+金霉素治肺炎鏈球菌腦膜炎 聯(lián)合使用病死率71.4% 單用青霉素30.2%3.3抗生素應(yīng)用中的本卷須知根據(jù)實驗室或臨床做出的病原推斷選用抗生素最好有藥敏結(jié)果的指導(dǎo)應(yīng)了解所選藥物的劑量、特點、副作用選用藥物、療程、給藥方式應(yīng)考慮到病情的嚴(yán)重性應(yīng)注意患者的年齡特點、根底病及用藥歷史應(yīng)了解所在地區(qū)病原的耐藥情況4.抗菌藥物分類及各類藥物簡介與細(xì)胞壁的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合從而破壞細(xì)胞壁青霉素類抗生素〔1〕青霉素：鏈球菌、肺炎球菌、革蘭氏陽性厭氧菌副作用——過敏反響、毒性反響苯氧青霉素：青霉素V、芬奈西林等抗菌譜同青霉素、抗菌活性差、耐酸——口服耐酶青霉素：甲氧西林、奈夫西林、異惡唑類青霉素產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌及其它革蘭氏陽性球菌青霉素類抗生素〔2〕廣譜青霉素：

氨基青霉素—G(+)球菌效果稍差、G(-)桿菌效果好抗假單胞菌青霉素—對假單胞菌、G(-)桿菌效果好氨基酸型青霉素—阿撲西林：除耐青霉素的金葡、腸球菌外的多數(shù)球菌、桿菌主要作用于G(-)桿菌的青霉素：美西林、替莫西林輸液反響發(fā)熱反響過敏反響藥疹誘發(fā)哮喘過敏性休克青霉素過敏性休克搶救Ⅱ型變態(tài)反響：過敏原引起IgE肥大細(xì)胞嗜堿細(xì)胞緩激肽全身阻力血管擴張有效血循環(huán)銳減，血壓下降過敏性休克過敏性休克的搶救休克的判斷面色蒼白出冷汗呼吸困難大小便失禁意識喪失休克治療盡快注射腎上腺素第一代頭孢菌素口服：頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐注射：頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢硫脒第二代頭孢菌素對多數(shù)青霉素酶和頭孢菌素酶穩(wěn)定抗菌譜較一代廣、G(-)桿菌較一代強抗G(+)球菌一代相當(dāng)或稍弱，對腸球菌弱對大多數(shù)腸桿菌、銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、不動桿菌無效口服：頭孢克洛、頭孢呋欣酯、頭孢替安酯注射：頭孢孟多、頭孢呋欣、頭孢替安第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素頭霉素類抗生素頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢拉宗碳青霉烯類抗生素氨曲南、卡蘆莫南、替吉莫南安美汀特美汀優(yōu)立新舒普深特治星4.2氨基甙類抗生素常用的氨基甙類抗生素4.3大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌機制：作用于50S核糖體亞單位，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制蛋白合成14元環(huán)：紅霉素Erythromycin羅紅霉素Roxithromycin〔羅力得〕甲紅霉素Clarithromycin〔克拉仙〕地紅霉素Dirithromycin氟紅霉素Flurithromycin15元環(huán)：阿奇霉素Azithromycin〔希舒美〕16元環(huán)：吉他霉素Kitamycin交沙霉素Josamycin麥迪霉素Midemycin〔美歐卡霉素〕螺旋霉素Spiramycin常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點紅霉素：對多數(shù)革蘭氏陽性球菌、奈色、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)、厭氧菌、支原體、衣原體有效，但有如下缺點：抗菌譜窄、對酸不穩(wěn)定血藥濃度低，半衰期短〔1.6小時〕、胃腸反響大甲紅霉素〔克拉霉素〕：抗菌作用強，能抑制非典型分支桿菌中的龜、鳥、偶發(fā)分支桿菌羅紅霉素：與紅霉素比略差，對分支桿菌強于紅霉素阿奇霉素：半衰期長達(dá)68小時，對革蘭氏陰性桿菌也有抗菌作用，軍團(tuán)、肺鏈、流感嗜血桿菌也有作用，細(xì)胞內(nèi)濃度高常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MIC的比較

紅霉素阿奇霉素克拉霉素羅紅霉素肺炎鏈球菌0.015-0.250.015-0.250.015-0.120.03-0.5流感嗜血桿菌2.0-8.00.25-1.02.0-8.04.0-16卡他莫拉菌0.12-0.50.03-0.060.06-0.250.25-1.0嗜肺軍團(tuán)菌1.0-2.02.00.250.5

肺炎支原體

≤0.01-0.015

0.002-≤0.01

0.008-0.5

0.03肺炎衣原體0.06-≤0.125≤0.125-0.50.007-≤0.03≤0.125-0.254.4糖肽類抗生素抗菌機制：與粘肽形成復(fù)合物，抑制細(xì)胞壁蛋白合成，抑制RNA合成臨床應(yīng)用：嚴(yán)重G(+)球菌感染，尤其MRSA、MRSCoN、腸球菌耐藥：已出現(xiàn)對萬古霉素耐藥的腸球菌和葡萄球菌副作用：耳毒性、腎毒性、變態(tài)反響萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧4.5林可霉素和克林霉素抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯相似克林霉素療效優(yōu)于林可霉素。此類藥物主要針對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等具有良好的抗菌活性對MRSA/MRSE不主張使用。對于各種厭氧菌具有良好療效。4.6四環(huán)素類四環(huán)素多烯環(huán)素〔強力霉素〕4.7氯霉素類氯霉素5.抗感染化學(xué)藥品5.