噬血細胞綜合癥

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥時間：20XX-XX-XXXXXX醫(yī)院匯報人：醫(yī)學(xué)生文獻學(xué)習(xí)噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥概念噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），又稱噬血細胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS），是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)生噬血現(xiàn)象為主要臨床特征，是一種進展迅速的高致死性疾病。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥一、病因與發(fā)病機制確切的病因與發(fā)病機制尚未完全闡明。國際組織細胞協(xié)會將其分為:（一）原發(fā)性HLH包含類型：包括家族性HLH（familialhemophagocyticlymphohistiocytosis，F(xiàn)HLH）和遺傳性免疫缺陷相關(guān)性HLH（如Chédiak-Higashi綜合征等）。（二）繼發(fā)性HLH噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥一、病因與發(fā)病機制（一）原發(fā)性HLH存在免疫清除功能相關(guān)的基因缺陷，穿孔素（perforin）依賴的細胞毒功能如自然殺傷細胞（NK細胞）和細胞毒細胞（CTL細胞），不能及時清除被病原體（如EB病毒等）感染的靶細胞?？乖镔|(zhì)持續(xù)存在并刺激T細胞和巨噬細胞過度增殖和活化，分泌和釋放大量的炎癥性細胞因子，即細胞因子“風(fēng)暴”（cytokinestorm），這些細胞因子包括IFN-γ、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等。細胞因子進一步刺激淋巴細胞等炎癥細胞的增殖與活化，引起多器官炎癥反應(yīng)和組織損傷。除穿孔素基因（PRF1）缺陷可導(dǎo)致這一病理生理過程外，其他HLH相關(guān)蛋白/基因，如Munc13-4/UNC13D、Munc18-2/STXBP2和syntaxin11/STX11等基因缺陷，在誘發(fā)因素作用下，均可發(fā)生HLH。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥一、病因與發(fā)病機制（二）繼發(fā)性HLH1.誘發(fā)因素：感染：由病毒、支原體、細菌、真菌等感染誘發(fā)的稱之為感染相關(guān)性HLH。腫瘤：由腫瘤（如惡性淋巴瘤、白血病等）誘發(fā)的稱之為腫瘤相關(guān)性HLH。風(fēng)濕免疫性疾病：風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)性HLH又稱之為巨噬細胞活化綜合征。其他：免疫抑制、造血干細胞或器官移植、某些藥物亦可作為兒童HLH的觸發(fā)因素。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥一、病因與發(fā)病機制（二）繼發(fā)性HLH2.發(fā)病機制：這些誘發(fā)因素可能與疾病本身產(chǎn)生細胞因子過多，或其免疫系統(tǒng)紊亂引起自身抗原處理異常導(dǎo)致細胞因子分泌和釋放過多有關(guān)。巨噬細胞對組織器官的浸潤和高細胞因子血癥，病情進展迅速。高細胞因子導(dǎo)致HLH患兒持續(xù)發(fā)熱，并激活巨噬細胞非特異性吞噬血細胞，表現(xiàn)為骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮組織“噬血”現(xiàn)象。過度增殖和活化的巨噬細胞吞噬血細胞的作用，以及IFN-γ和TNF-α直接抑制骨髓造血細胞增殖與分化，導(dǎo)致HLH患兒不同程度的全血細胞減少。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥一、病因與發(fā)病機制（二）繼發(fā)性HLH2.發(fā)病機制：高水平的TNF-α可明顯降低脂蛋白脂肪酶活性，引起高脂血癥?；罨木奘杉毎a(chǎn)生大量的鐵蛋白和纖溶酶原激活物，引起鐵蛋白升高、血清纖溶酶升高和纖維蛋白原下降。血清中高水平可溶性IL-2受體（sCD25）則由活化的淋巴細胞產(chǎn)生。大約10%-30%的HLH患兒合并神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為軟腦膜和全腦的組織細胞和淋巴細胞浸潤、腦白質(zhì)血管周圍反應(yīng)性膠質(zhì)細胞增生，亦可見腦組織的局灶性壞死和脫髓鞘改變。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥二、臨床表現(xiàn)約有70%的原發(fā)性HLH發(fā)生在1歲以內(nèi)，常無家族史。繼發(fā)性HLH可見于各個年齡段。本病臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性和多樣性特點，病情呈進行性加重，主要與過度增殖、活化的巨噬細胞浸潤和“細胞因子風(fēng)暴”有關(guān)。具體表現(xiàn)如下：噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥二、臨床表現(xiàn)1.發(fā)熱：發(fā)熱類型多樣，常為不規(guī)則發(fā)熱，體溫多高于38.5℃。也可呈現(xiàn)持續(xù)性及消耗性發(fā)熱，使用退熱藥物后反應(yīng)不佳。2.貧血和出血：貧血方面，常表現(xiàn)為中、重度貧血，且通過輸注紅細胞難以得到有效糾正。出血癥狀明顯，涵蓋皮膚和黏膜出血點、瘀斑，鼻出血，穿刺部位滲血、血腫，消化道出血以及血尿等。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥二、臨床表現(xiàn)3.肝、脾、淋巴結(jié)腫大：多數(shù)患兒有明顯的肝、脾大癥狀。部分患兒會出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大。由于肝功能損害，可導(dǎo)致黃疸、腹水等情況。4.皮疹：表現(xiàn)形式多樣，可為全身性斑丘疹、麻疹樣紅斑、紅皮病等。也可表現(xiàn)為水腫、脂膜炎、皮膚瘀斑等。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥二、臨床表現(xiàn)5.神經(jīng)系統(tǒng)損害：年長患兒會出現(xiàn)頭痛、嘔吐、意識障礙、共濟失調(diào)、精神運動性障礙。部分患兒出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹。嬰兒表現(xiàn)為易激惹、前囟緊張、頸強直和肌張力改變等。病程晚期患兒則可出現(xiàn)抽搐和昏迷。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查1.血常規(guī)：血細胞減少是常見表現(xiàn)之一，其中血小板減少尤為明顯。多數(shù)患兒同時存在貧血、中性粒細胞減少或白細胞減少。血小板動態(tài)變化可作為病情活動性的指征。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查2.血生化檢查：高甘油三酯血癥，血清甘油三酯（TG）≥3.0mmol/L。低鈉血癥，ALT、AST、GGT、LDH、膽紅素升高，白蛋白降低等。部分患兒血清尿素氮和肌酐升高。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查3.凝血檢查：纖維蛋白原減低，纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增多?；罨糠帜蠲笗r間（APTT）延長，凝血酶原時間（PT）也可延長。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查4.血清鐵蛋白：血清鐵蛋白（serumferritin，SF）通常＞500μg/L，SF＞3000μg/L更有診斷意義，SF＞10000μg/L則高度懷疑HLH。SF的水平可用于判斷疾病是否活動及疾病嚴(yán)重程度。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查5.腦脊液檢查：有神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)的患兒應(yīng)盡早檢查。腦脊液壓力增高、細胞數(shù)增多、蛋白含量升高，細胞以淋巴細胞為主，可見單核細胞，有條件可做相關(guān)病原學(xué)檢查。部分患兒雖有中樞受累表現(xiàn)，但腦脊液仍正常，或僅有腦脊液壓力增高。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查6.相關(guān)免疫學(xué)檢查：NK細胞活性減低或缺失。sCD25明顯增高，≥2400U/ml即有診斷意義，是診斷HLH重要的細胞因子，也是提示疾病活動的最重要指標(biāo)之一。其他如IL-10、IFN-γ、TNF-α等相關(guān)細胞因子均可明顯升高。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查7.病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)活檢、皮疹活檢或肝臟穿刺，病理可見良性的淋巴組織細胞浸潤，組織細胞有吞噬現(xiàn)象，無腫瘤細胞。受累器官活檢及病理檢查并非診斷HLH所必需，但對鑒別診斷，尤其是鑒別有無腫瘤相關(guān)HLH具有重要臨床意義。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查8.骨髓穿刺檢查：疾病早期多表現(xiàn)為增生性骨髓象，可有反應(yīng)性組織細胞增生現(xiàn)象。病情進展過程中，骨髓造血細胞“三系”均可減少，多可見數(shù)量不等的噬血細胞。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查9.基因檢測：是診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)。目前確診原發(fā)性HLH的基因有：PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27等。若高度懷疑部分免疫缺陷病，還應(yīng)做相應(yīng)的基因檢測。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查10.病原學(xué)檢查：有助于繼發(fā)性HLH病因?qū)W的診斷，如EBV、CMV、微小病毒B19、腺病毒等的抗體和DNA檢查。EBV感染既可是HLH的直接病因，也可作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH并存，促進病情發(fā)展。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥三、實驗室檢查11.其他檢查：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時，頭顱MRI檢查可見腦白質(zhì)病變、腦萎縮或腦實質(zhì)水腫及浸潤性病灶等。疾病活動期CRP通常明顯升高。CD系列、Ig系列、自身抗體的檢測、胸腹水離心病理學(xué)檢查等有助于HLH的病因?qū)W鑒別診斷。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥四、診斷與鑒別診斷目前依據(jù)國際組織細胞協(xié)會推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)（HLH—2004診治方案），符合下列A、B兩項中的一項即可確定診斷類別診斷標(biāo)準(zhǔn)A.分子生物學(xué)診斷以下任一基因病理性突變：PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27

等B.滿足下列標(biāo)準(zhǔn)8條中的5條者可以診斷1.發(fā)熱（＞38.5℃，持續(xù)7天以上）

2.脾大（左肋下＞3cm）

3.血細胞減少（外周血兩系或三系減少），其中Hb＜90g/L；PLT＜100×10?/L；ANC＜1.0×10?/L

4.高甘油三酯血癥或低纖維蛋白原血癥（禁食后甘油三酯≥3.0mmol/L或≥相應(yīng)年齡正常值+3S，纖維蛋白原≤1.5g/L或≤正常值-3S）

5.骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細胞但無惡性表現(xiàn)

6.NK細胞活性減低或缺失

7.血清鐵蛋白增加（≥500μg/L）

8.可溶性IL-2受體（sCD25）增高（≥2400U/ml）噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥四、診斷與鑒別診斷1.原發(fā)性HLH：發(fā)病特征：發(fā)病年齡相對較小，多數(shù)患兒于嬰兒期起病，病情較重且易反復(fù)。家族病史：部分患兒有家族史或親代為近親結(jié)婚，不過也有年長兒童甚至成人FHL病例的報道。確診依據(jù)：確診依賴遺傳學(xué)證據(jù)。病毒感染（主要是EBV）常是遺傳性免疫缺陷相關(guān)性HLH的誘發(fā)因素，診斷需結(jié)合家族史、臨床表現(xiàn)、相關(guān)實驗室檢查，而基因序列分析是確診的關(guān)鍵依據(jù)。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥四、診斷與鑒別診斷2.感染相關(guān)性HLH：觸發(fā)因素：病毒、細菌、支原體、真菌、寄生蟲等都可觸發(fā)HLH，臨床上以EBV報道最為多見。病情特點：重癥感染常導(dǎo)致多臟器功能不全（MODS），病情進展迅速，病死率高。診斷要點：病原學(xué)診斷至關(guān)重要。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥四、診斷與鑒別診斷3.腫瘤相關(guān)性HLH（malignancy-associatedhemophagocyticsyndrome，MAHS）：兒童發(fā)病情況：兒童常繼發(fā)于惡性淋巴瘤、白血?。ǘ嘁娪赥細胞型）以及朗格漢斯細胞組織細胞增生癥等。特殊情況：造血干細胞移植后也可能并發(fā)HLH。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥四、診斷與鑒別診斷4.風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)性HLH：別稱：又名巨噬細胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）。常見發(fā)病群體：常見于全身型幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮肌炎等疾病中也可見到，是這些疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡原因之一。臨床表現(xiàn)：除發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎和自身抗體滴度增高外，患兒還可出現(xiàn)出血、全血細胞減少、肝腎功能損害進行性加重等癥狀。診斷措施：應(yīng)及時進行HLH的相關(guān)檢測，以便明確診斷并盡早治療。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療HLH早期、恰當(dāng)且有效的治療至關(guān)重要。該病病情兇險、進展迅速，若不及時治療，患兒生存時間很少超過2個月。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療1.一線誘導(dǎo)治療：（1）方案構(gòu)成與機制：HLH-1994治療方案是目前國內(nèi)外普遍采用的方案，由地塞米松、依托泊苷（VP-16）和環(huán)孢素A（CsA）組成，主要作用是抑制巨噬細胞和淋巴細胞的活化。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療1.一線誘導(dǎo)治療：（2）誘導(dǎo)治療（8周）：地塞米松（DEX）：靜脈或口服，第1-2周，10mg/（m2?d）；第3-4周，5mg/（m2?d）；第5-6周，2.5mg/（m2?d）；第7-8周，1.25mg/（m2?d）。VP-16：75-150mg/（m2?d），靜脈滴注，第1-2周，每周2次；第3-8周，每周1次，共8周。8周誘導(dǎo)治療后加入CsA，口服，6mg/（kg?d），分2次，需定期監(jiān)測CsA血藥濃度（谷濃度應(yīng)在200μg/L左右），并依此酌情調(diào)整劑量。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療1.一線誘導(dǎo)治療：（3）鞘內(nèi)注射（IT）：化療前和化療后2周時常規(guī)腰穿，若2周后中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重或CSF異常無改善（含細胞數(shù)和蛋白），開始鞘注治療。每周1次，共4周，藥物為甲氨蝶呤、地塞米松。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療1.一線誘導(dǎo)治療：（4）維持治療：DEX：靜脈滴注或口服，10mg/（m2?d）×3天，每2周1次。VP-16：每次75-150mg/m2，每2周1次，靜滴。CsA：6mg/（kg?d），分兩次口服。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療1.一線誘導(dǎo)治療：（5）方案適用情況：HLH-1994方案主要用于治療原發(fā)性HLH，在疾病緩解等待移植過程中可暫時進入維持治療；對于繼發(fā)性HLH，治療8周達到完全緩解（CR）且沒有移植適應(yīng)證可考慮停藥觀察。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療2.二線或補救治療方案對于難治或反復(fù)復(fù)發(fā)患兒，應(yīng)及早進行造血干細胞移植。但部分患兒因HLH病情活動無法控制、未找到合適供者或存在經(jīng)濟等原因，無法及時進行造血干細胞移植時，可考慮使用二線或補救治療方案：由脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷和甲潑尼龍組成的DEP方案。針對難治性EB病毒HLH，可在DEP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合培門冬酶或門冬酰胺酶（L-DEP方案）。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療3.靶向治療已有IFN-γ單克隆抗體Emapalumab治療難治復(fù)發(fā)原發(fā)性HLH。JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼治療初治或難治復(fù)發(fā)HLH。IL-1，IL-6抗體或受體拮抗劑，用于MAS的治療。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療4.原發(fā)病的治療需根據(jù)引起HLH的不同病因進行治療：感染相關(guān)HLH需在化療同時根據(jù)感染源進行抗感染治療。腫瘤相關(guān)HLH病情兇險、進展迅速，早期以控制HLH為主，原發(fā)腫瘤的治療是關(guān)鍵。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療5.血液凈化HLH本質(zhì)是免疫功能異常的炎癥因子風(fēng)暴，連續(xù)血液凈化可快速清除細胞因子，調(diào)節(jié)免疫平衡，支持器官功能，為治療爭取時間。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療6.異基因造血干細胞移植（allogeneichemopoieticstemcelltransplantation，Allo-HSCT）適應(yīng)證包括原發(fā)性HLH，以及雖無明確陽性家族史或基因致病性突變，但誘導(dǎo)治療8周仍未緩解、HLH治療過程中或停藥后復(fù)發(fā)者。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥五、治療7.支持治療HLH起病急、進展快、病情危重，加強對癥支持治療，及時合理處理出血、感染和多器官功能衰竭等并發(fā)癥是降低死亡率的重要因素：酌情補充凝血因子、新鮮冰凍血漿、紅細胞及血小板。預(yù)防真菌、肺孢子菌等機會性感染，必要時可輸注丙種球蛋白。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥六、療效評估1.完全反應(yīng)：所有HLH相關(guān)指標(biāo)均恢復(fù)正常。在治療的第2、4周評估，需達到以