藥理學課件-第02章-藥效學

1.藥物作用：是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制。2.藥物效應（宏觀）：是藥物引起機體器官原有機能的改變，指藥物作用的結果。二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用是阻M-R，而其效應則是擴瞳。（一）藥物作用的方式按藥物作用部位分：1.局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。

2.吸收作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為吸收作用。

(二)對因治療和對癥治療按用藥目的分：1.對因治療（治本）：消除致病因子，如P-G治療腦膜炎。2.對癥治療（治標）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。(三)原發(fā)作用和繼發(fā)作用從藥物作用先后分:原發(fā)（直接）作用：指藥物被吸收后對機體首先產(chǎn)生的作用。繼發(fā)（間接）作用：通過神經(jīng)反射或體液調(diào)節(jié)機制引起遠隔器官功能改變。（四）藥物的作用性質(zhì)

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機體原有生理生化功能水平。興奮（亢進）/抑制(麻痹)（2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達到治療目的作用。（3）補充不足（補充治療）:補充機體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過化學反應而產(chǎn)生藥理效應。具有的專一性，專一性主要取決于藥物的化學結構。如ISO、AD、NA與a、β-R結合，而對其他受體影響不大。特點：2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低的藥物，應用時針對性差，不良反應較多，但作用范圍廣。產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構、機體（包括病原體）的組織結構的差異如P-G；（2）機體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對藥物的敏感性。（三）藥物作用的兩重性—防治作用與不良反應預防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。1、防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用治療作用：藥物針對治療疾病的需要所發(fā)生的作用。青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。①對因治療（治本）：消除致病因子②對癥治療（治標）：減輕或消除疾病癥狀三、藥物的不良反應1、歷史上嚴重藥物不良反應事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）2、我國于1989年正式成立國家藥品不良反應監(jiān)測中心。制訂了相應法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。3、不良反應的種類不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦的反應，稱之。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴重、較難恢復的不良反應。如GM引起的N性耳聾。

不良反應包括：副反應、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、繼發(fā)反應、特異質(zhì)反應、“三致”反應、藥物依賴性等。（一）副作用（副反應）（sidereaction）

：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關的反應。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉化。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥物固有的作用。可以預料，難以避免。（二）毒性反應（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體損害性反應。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變?nèi)路磻矊儆诼远拘苑磻懂牎Ｌ攸c：反應比副作用大，對人體健康危害大，可預料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。（三）變態(tài)反應（allergicreaction）（過敏反應）：指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應，無法預知，與藥使用劑量及療程無關。用藥理拮抗劑解救無效。產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，當再次用藥時，形成抗原抗體復合物，導致機體組織損傷、功能紊亂的反應，也稱過敏反應。特點：（1）反應與藥物原有效應無關（2）反應性質(zhì)、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關。（3）停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應。（五）繼發(fā)反應（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良反應，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。（四）后遺效應（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。如巴比妥類。（六）特異質(zhì)反應（idiocrasy）：指少數(shù)特特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應，如G-6-PD缺乏。

反應程度與劑量成正比。8.藥物依賴性（drugdependence）

：包括軀體性和精神性（即習慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻ㄖ虏。╊A防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、繼發(fā)反應、特異質(zhì)反應、依賴性等小結第二節(jié)藥物量效關系一、量效關系

藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關系。（一）藥物劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應的劑量。2.最小有效量（閾劑量）：剛引起效應的劑量。最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。

5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。6.最小中毒量：剛引起中毒的劑量。7.致死量（lethaldose）:

導致死亡的劑量。

作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍治療量中毒量極量最小致死量

量反應：藥理效應強弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。

質(zhì)反應：藥理效應只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。（二）量效曲線：以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱坐標作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。（2）效能：指藥物產(chǎn)生最大效應的能力。此時增加劑量，效應不再增強。

強度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要。（1）強度（效價）：藥物產(chǎn)生一定效應所需要的劑量。劑量與效價成反比。（4）半數(shù)效應濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實驗動物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。第三節(jié)藥物的作用機制

一、藥物作用的受體機制（三）受體的概念

1．受體（receptor）能與配體特異性結合并能傳遞信息和引起效應的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

2.受點：受體某個部位的構象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結合某些立體特異性配體，這種特異的結合部位稱為受點。3.配體（ligand）：能與受體特異性結合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結構特異的藥物。（五）受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準確識別并與其相應的受體結合，產(chǎn)生特定的生理效應。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點，藥物與受體結合可達到飽和。受體分子只占細胞的極微小部分，而D-R復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應。（六）受體與藥物結合（受體動力學）多數(shù)藥物與受體上的受點結合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復合物。受體與藥物結合引起生理效應，必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力：是指藥物與受體結合的能力。

2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應力）：指藥物與受體結合引起受體激活產(chǎn)生生物效應的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應或作用性質(zhì)的決定因素。

與受體結合的藥物，根據(jù)其結合后產(chǎn)生的反應，可分為三種類型：（2）部分激動藥：既有較強的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性藥物。（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。①競爭性拮抗藥:可與激動藥競爭相同受體，其結合是可逆的。使激動藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。②非競爭性拮抗藥：與激動藥并用，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結合是多不可逆。（八）受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型：2．受體增敏(受體的上調(diào)):指長期使用拮抗藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

1．受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長期使用激動藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr，產(chǎn)生耐受性。

（九）跨膜信息傳遞的受體類型生物活性物質(zhì)與受體結合后-受體構象變化-引起信息轉導過程。根據(jù)受體蛋白結構、信號轉導過程、效應性質(zhì)、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下列六類：

1、配體門控離子通道受體

由配體結合部位及離子通道兩部分組成。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。R興奮時離子通道開放，C膜去極化，產(chǎn)生效應。2、G-蛋白（GPr）偶聯(lián)受體

是由一大類通過G蛋白介導其生物效應的膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體需要Gpr的介導其細胞作用，如生物胺、激素及N遞質(zhì)等R（AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道。3、酪氨酸激酶受體是一種跨膜糖蛋白。當該受體被激動后，能促進酪氨酸激酶殘基的磷酸化，激活細胞內(nèi)蛋白激酶，增加蛋白合成，產(chǎn)生細胞的生長分化等效應。如：胰島素樣生長因子、血小板生長因子等的受體。4、細胞內(nèi)受體指甾體激素受體與親脂性的激素等結合，形成復合物，通過調(diào)節(jié)基因的表達產(chǎn)生作用。5、細胞因子受體

由細胞外和細胞內(nèi)兩部分形成雙分子聚合體，當與適當?shù)呐潴w結合以后，可參與特異性基因調(diào)節(jié)過程，如白細胞介素受體。

（十）細胞內(nèi)信號傳導（小字排）多數(shù)信息轉導需要第一信使、第二信使及第三信使的轉導。

1、第一信使：指多肽類H、N遞質(zhì)、細胞因子等，能與特異性R結合，調(diào)節(jié)細胞功能。2、第二信使：R與藥物或配體結合后，細胞內(nèi)第二信息增強，分化、整合并傳遞給效應器才能發(fā)揮效應。（1）cAMP

ATPACcAMPPDE5`-AMP、D1、H2受體激動藥,通過Gs作用AC活化cAMP；

、D2、Ach受體激動藥,通過Gi作用

AC抑制cAMP（2）cGMP

GTPGCcGMP心肌抑制、血管擴張、腸腺分泌（3）肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌，血小板聚集，NC活化，細胞生長、代謝、分化，Ca2+釋放。（4）Ca2+：對細胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用。如肌肉收縮，腺體分泌，血管縮舒、心臟興奮、WBC、BPC活化等。細胞內(nèi)Ca2+的來源：一是從胞