內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素基本要求掌握:β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得作用機(jī)制;青霉素得抗菌譜、體內(nèi)過(guò)程、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和防治;廣譜青霉素類(lèi)抗菌譜及臨床用途;第三、四代頭孢菌素得特點(diǎn)。熟悉:β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得分類(lèi)及代表藥物;頭孢菌素類(lèi)各代特點(diǎn)。了解:β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得耐藥機(jī)制。其她β-內(nèi)酰胺類(lèi)得代表藥物及應(yīng)用。2第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類(lèi)復(fù)方制劑3青霉素類(lèi)窄譜青霉素類(lèi):青霉素G耐酸青霉素類(lèi)：青霉素V耐酶青霉素類(lèi):

甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林廣譜青霉素類(lèi):氨芐西林、阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi):

羧芐西林、哌拉西林抗G-菌青霉素類(lèi):

美西林、匹美西林4小結(jié)各種青霉素類(lèi)對(duì)胃酸和青霉素酶得穩(wěn)定性天然青霉素:不耐酸不耐酶耐酸青霉素類(lèi):耐酸不耐酶耐酶青霉素類(lèi):耐酸耐酶廣譜青霉素類(lèi):耐酸不耐酶抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素:不耐酸不耐酶主要作用于G-桿菌得青霉素類(lèi):耐酶5頭孢菌素類(lèi)按抗菌譜、腎毒性、耐藥性分為：第一代:頭孢拉定、頭孢氨芐第二代:頭孢呋辛、頭孢克洛第三代:頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟第四代:頭孢匹羅6其她β-內(nèi)酰胺類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類(lèi)復(fù)方制劑碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)棒酸和舒巴坦類(lèi)優(yōu)立新、奧格門(mén)汀、替門(mén)汀、泰能7二、抗菌作用機(jī)制作用于青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-bindingproteins,PBPs)，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解。哺乳動(dòng)物：沒(méi)有細(xì)胞壁，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒性很小。對(duì)繁殖期細(xì)菌的作用較靜止期強(qiáng)。8三、耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶“牽制機(jī)制”或“陷阱機(jī)制”改變PBPs改變菌膜通透性

增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶9大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)產(chǎn)生水解酶β-內(nèi)酰胺酶青霉素酶、頭孢菌素酶、超廣譜酶等可水解β-內(nèi)酰胺環(huán),使藥物喪失抗菌活性。11“牽制機(jī)制”或“陷阱機(jī)制”β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素迅速結(jié)合,使藥物停留在胞漿外間隙中,不能到達(dá)作用靶位(PBPs)發(fā)揮抗菌作用。12改變PBPs可發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新得PBPs,使與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得結(jié)合減少,失去抗菌作用。如耐甲氧西林金葡菌具有多重耐藥就與產(chǎn)生新得PBPs有關(guān)。13改變細(xì)菌膜通透性敏感G-菌產(chǎn)生得耐藥改變跨膜通道孔蛋白(porin)結(jié)構(gòu),導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素進(jìn)入菌內(nèi)大量減少而耐藥。14增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶15第二節(jié)青霉素類(lèi)(penicillins)抗生素青霉素得發(fā)現(xiàn)16青霉素得結(jié)構(gòu)AB基本結(jié)構(gòu)：

母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和側(cè)鏈(CO-R)母核：由噻唑環(huán)(A)和β-內(nèi)酰胺環(huán)(B)駢合而成，為抗菌活性重要部分。側(cè)鏈：與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān)。17一、窄譜青霉素類(lèi)青霉素G---第一個(gè)用于臨床得抗生素來(lái)源：青霉菌培養(yǎng)液中提取的5種青霉素(X,F,G,K,H)之一。結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基(芐青霉素)。性質(zhì)：干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定。

室溫放置24h失效并產(chǎn)生具有抗原性致敏物，

必須現(xiàn)用現(xiàn)配。易被酸、堿、醇、重金屬離

子、氧化劑破壞，避免合用。單位：劑量用國(guó)際單位U表示。

青霉素G鈉1670U=1mg,青霉素G鉀1598U=1mg18【體內(nèi)過(guò)程】1.po：易被胃酸及消化酶破壞，吸收少而不規(guī)則，故不宜口服。2.im：肌內(nèi)注射吸收快而完全，t1/2約0.5-1h。

3.因脂溶性低難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；吸收后能廣泛分布于全身各部位。4.幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄。5.長(zhǎng)效制劑：緩慢吸收，作用持久。普魯卡因青霉素---80萬(wàn)U，維持24h；芐星青霉素---120萬(wàn)U，維持15天19【抗菌譜】青霉素G抗菌作用很強(qiáng),在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌,較高濃度殺菌。大多數(shù)球菌（G+：溶血鏈~、草綠色鏈~、肺炎~、葡萄~；G－：腦膜炎~、淋球菌）G+桿菌（白喉~、炭疽~、破傷風(fēng)~、產(chǎn)氣莢膜~、乳酸~）螺旋體：梅毒，鉤端放線(xiàn)菌對(duì)大多數(shù)G－桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)支原體、衣原體、立克次體、病毒等無(wú)作用易耐藥：金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌等6球5桿放線(xiàn)加螺旋20【臨床應(yīng)用】1.溶血性鏈球菌引起：蜂窩織炎、咽炎、丹毒、紅熱、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等2.肺炎球菌引起：大葉性肺炎、膿胸等3.腦膜炎球菌引起：流腦4.草綠色鏈球菌引起：心內(nèi)膜炎5.放線(xiàn)菌病、梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎以上均列為首選藥。6.白喉、破傷風(fēng)。青霉素必須與抗毒素合用。7.也可治療淋球菌引起的淋病（次選）。21【不良反應(yīng)】變態(tài)反應(yīng)青霉素類(lèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在各種藥物中居首位。常見(jiàn)：皮疹、藥熱、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)最嚴(yán)重：過(guò)敏性休克22過(guò)敏性休克發(fā)生原因機(jī)制：青霉素降解產(chǎn)物等致敏原所致23過(guò)敏性休克得臨床表現(xiàn)24主要防治措施一問(wèn)：用藥史，過(guò)敏史。二試：初次及三天未用過(guò)青霉素者須做皮試。三觀察：皮試陰性者注射后仍需觀察。25【其她不良反應(yīng)】赫氏反應(yīng)：青霉素在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，有時(shí)癥狀加重。癥狀：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，脅疼，心率加快，甚至危及生命。原因：可能因螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物，或是螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)。注射部位疼痛：鉀鹽刺激性大，可引起疼痛，鈉鹽可減輕癥狀。大劑量靜脈注射可引起高血鉀或高血鈉。26【藥物相互作用】27青霉素G總體評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn):高效(殺菌作用強(qiáng))低毒(毒性低)價(jià)廉(價(jià)格便宜)缺點(diǎn):不耐酸(口服無(wú)效)不耐酶(耐藥現(xiàn)象普遍)抗菌譜窄過(guò)敏反應(yīng)(過(guò)敏性休克發(fā)生率高)28半合成青霉素一、耐酸青霉素---青霉素V又叫苯氧甲青霉素，為廣泛使用的口服青霉素類(lèi)藥，抗菌譜和抗菌活性同青霉素G。特點(diǎn)：耐酸不耐酶，口服吸收好，僅用于輕度感染。29二、耐酶青霉素主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染甲氧西林：耐酶，不耐酸苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸耐甲氧西林金葡菌對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥30三、廣譜青霉素代表藥：氨芐西林，阿莫西林，匹氨西林耐酸可口服，不耐酶，故對(duì)耐藥的金葡菌無(wú)效。療效與青霉素相似，對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)，抗菌譜比青霉素G廣。適應(yīng)證：主要用于G－桿菌感染（銅綠假單胞菌除外）所致的呼吸道、尿路、膽道感染以及傷寒治療。31四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素特點(diǎn)：對(duì)銅綠假單胞菌有特效。羧芐西林：不耐酸，僅注射給藥，常用于燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染。常與慶大霉素合用。哌拉西林：抗銅綠假單胞菌作用比羧芐西林強(qiáng)(8-16倍)，主要用于治療銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和敗血癥。32五、抗G-桿菌得青霉素類(lèi)代表藥：美西林、替莫西林、匹美西林特點(diǎn)：對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)對(duì)G＋作用弱

對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效33第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)(cephalosporins)抗生素【基本結(jié)構(gòu)】母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)+側(cè)鏈34【特點(diǎn)(與青霉素相比)】抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定（不易產(chǎn)生耐藥）。應(yīng)用：對(duì)青霉素耐藥的金葡菌感染及其它敏感菌引起的感染，成為目前廣泛應(yīng)用的一類(lèi)抗生素。35頭孢菌素類(lèi)抗生素各代代表藥物第一代

po:頭孢氨芐,頭孢羥氨芐,頭孢拉定im:頭孢噻吩,頭孢唑啉,頭孢乙腈,頭孢匹林,頭孢硫脒,頭孢西酮,頭孢拉定第二代po:頭孢呋辛酯,頭孢克洛im:頭孢呋辛,頭孢孟多,頭孢替安,頭孢尼西第三代po:頭孢克肟,頭孢特侖酯,頭孢她美酯,頭孢布烯,頭孢地尼,頭孢泊肟酯im:頭孢噻肟,頭孢唑肟,頭孢曲松,頭孢地秦,頭孢她啶,頭孢哌酮,頭孢匹胺,頭孢甲肟第四代im:頭孢匹羅,頭孢吡肟36【體內(nèi)過(guò)程】37【四代頭孢作用特點(diǎn)及應(yīng)用】臨床應(yīng)用:主要用于治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥得細(xì)菌感染。臨床應(yīng)用:可用于治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其她組織器官感染等。臨床應(yīng)用:主要用于耐青霉素金葡菌所致得呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染。38各代頭孢作用總結(jié)39頭孢菌素類(lèi)藥物毒性較低，不良反應(yīng)較少。過(guò)敏反應(yīng)多為皮疹、蕁麻疹，過(guò)敏性休克罕見(jiàn)。胃腸道反應(yīng)腎毒性低凝血酶原血癥---頭孢孟多、頭孢哌酮；雙硫侖（醉酒樣）反應(yīng)（與乙醇合用時(shí)）【不良反應(yīng)】40頭孢菌素總體評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn):高效低毒、過(guò)敏反應(yīng)少耐酸、耐酶、廣譜缺點(diǎn):不能兼顧G＋、G－口服品種少與青霉素G有交叉耐藥和過(guò)敏反應(yīng)41第四節(jié)其她β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素碳青霉烯類(lèi)【代表藥】亞胺培南【特點(diǎn)