類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療這樣學(xué)課件

今非昔比：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷(Duan)與治療的變遷第一頁，共六十八頁。第二頁，共六十八頁。第三頁，共六十八頁。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明、以慢性(Xing)對稱性(Xing)進(jìn)行性(Xing)多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫病。第四頁，共六十八頁。我國患病率約0.32%～0.36%。如未早期規(guī)范診療,極易導(dǎo)致(Zhi)殘疾并帶來莫大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。（福建省3800萬人口10萬RA大軍）第五頁，共六十八頁。減少致殘的關(guān)鍵是早期診斷和強(qiáng)化治療。為此(Ci)，近10年來，診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷手段不斷更新治療理念和治療技術(shù)巨大發(fā)展第六頁，共六十八頁。一、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的變(Bian)遷診斷新標(biāo)準(zhǔn)X線權(quán)重增加、CCP抗體引入炎癥反應(yīng)物引入晨僵(Jiang)、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)退出診斷新手段MRI超聲第七頁，共六十八頁。1987年修訂的類風(fēng)(Feng)關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、晨僵:至少1小時(shí)(≥6周)2、多關(guān)節(jié)炎:14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中≥3個(gè)同時(shí)腫脹或積液(≥6周)3、手關(guān)節(jié)炎:腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫脹(≥6周)4、對(Dui)稱性關(guān)節(jié)炎(≥6周)5、皮下結(jié)節(jié)6、X線:手和腕關(guān)節(jié)的X線改變7、類風(fēng)濕因子:類風(fēng)濕因子陽性(該滴度在正常人的陽性率<5%)具備4條或4條以上，即可診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第八頁，共六十八頁。EULAR/ACR2009標(biāo)(Biao)準(zhǔn)沒有原因的關(guān)節(jié)炎>=1常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕即可診斷RA常規(guī)X線檢查沒有有典型RA侵蝕進(jìn)行(Xing)RA評估系統(tǒng)第九頁，共六十八頁。受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)1中大關(guān)節(jié)02-10中大關(guān)節(jié)11-3小關(guān)節(jié)24-10小關(guān)節(jié)3>10至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(0-3)RF或抗CCP均陰性0RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽性2RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間(0-1)<6周0

6周1急性期反應(yīng)物(0-1)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高16分或(Huo)以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷(Duan)標(biāo)準(zhǔn)第十頁，共六十八頁。2010ACR/EULARRA分類流(Liu)程圖關(guān)節(jié)(Jie)腫脹≥1個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用RA分類標(biāo)準(zhǔn)目前不能分類為RA常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕可用其他病解釋目前不能分類為RA否是否否是是第十一頁，共六十八頁。2009RA分(Fen)類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別排除其它疾病為前提常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕直接診斷RA強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(Dui)稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件第十二頁，共六十八頁。盡管60%～80%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有高水平類風(fēng)濕因子,但類風(fēng)濕因子陽性還見于慢性感染、其他結(jié)締組織病及正常老年人。因此，不能憑(Ping)類風(fēng)濕因子陽性就診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。第十三頁，共六十八頁。隨著研究的不斷深入,1998年又發(fā)現(xiàn)了抗聚纖蛋白蛋白識(shí)別的抗原決定簇是含瓜氨酸的肽序列并由此發(fā)現(xiàn)了類風(fēng)濕關(guān)(Guan)節(jié)炎的高度特異性自身抗體,即抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP抗體)。第十四頁，共六十八頁。2000年以后,國內(nèi)已開展(Zhan)了抗CCP抗體的檢測工作,并證實(shí)了該抗體對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎尤其對早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷具有很高的敏感性和特異性,且與病情嚴(yán)重性以及骨破壞相關(guān)。福清林星主任是我省最早關(guān)注、研究和將CCP抗體應(yīng)用于臨床的醫(yī)生第十五頁，共六十八頁。核磁共振顯像核磁共振顯像有無創(chuàng)性、可獲得(De)任意斷面圖像等優(yōu)點(diǎn)。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜炎嚴(yán)重程度與骨侵蝕的發(fā)生密切相關(guān),而MRI可對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜炎的程度進(jìn)行量化第十六頁，共六十八頁。MRI能在類風(fēng)(Feng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病4個(gè)月內(nèi)檢測出滑膜炎及骨侵蝕改變,因而可更精確的對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行評估,并制定出合適的治療方案。第十七頁，共六十八頁。關(guān)(Guan)節(jié)B型超聲膝關(guān)節(jié)B型超聲作為一種無創(chuàng)傷的、簡便易行的檢(Jian)查手段,若與其他方法相結(jié)合,將有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷。

第十八頁，共六十八頁。二、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治(Zhi)療的變遷治療新理念目標(biāo)(Biao)治療分層治療治療新手段新的DMARDS的加入生物DMARDS的興起新的非藥物治療手段第十九頁，共六十八頁。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療(Liao)的目標(biāo)類風(fēng)濕(Shi)關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)是防止關(guān)節(jié)破壞、保護(hù)關(guān)節(jié)功能、最大限度提高患者生活質(zhì)量，因此，抓住治療時(shí)機(jī)很重要。第二十頁，共六十八頁。第二十一頁，共六十八頁。第二十二頁，共六十八頁。1996年(Nian)2002年(Nian)HCQSSZMTXAzaD-penGoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritisRheum2002,46:328-346;2008,59:762-784改善病情藥物（DMARD）ACR的RA治療指南/推薦的比較2008年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologicsAbataceptAdalimumabEtanerceptInfliximabRituximab第二十三頁，共六十八頁。若干新(Xin)的DMARDS中國傳統(tǒng)特色－帕夫林中國率先上市－艾拉莫德南美蘆薈提取物－雙醋(Cu)瑞茵第二十四頁，共六十八頁。β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy)methyl].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-芍藥苷結(jié)構(gòu)(Gou)式

天(Tian)然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酰芍藥苷等5種單體組成。帕夫林－－作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥國家西藥II類新藥-帕夫林第二十五頁，共六十八頁。致敏（上游）CD4CTL自身抗體直接殺傷炎癥因子TGPΘ效應(yīng)（下游）增殖分化（中游）抗原CD4CTL免疫抑制劑免疫抑制劑生物制劑生物制劑白芍總(Zong)苷作用機(jī)制—抑制抗原遞呈作用于免疫應(yīng)答(Da)上游，抑制抗原遞呈，從而降低淋巴細(xì)胞的過度增殖分化第二十六頁，共六十八頁。TGP抑制DC成熟的模型(Xing)示意圖1Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282TGP抑制DC成(Cheng)熟，進(jìn)而抑制免疫介導(dǎo)的炎癥Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282第二十七頁，共六十八頁。Yingetal.ArchMedSci2011;7,4:604-612白芍總(Zong)苷保肝作用TGP能抑制CCl4誘導(dǎo)肝損傷大(Da)鼠ALT升高TGP抑制TNF-α,iNOS上升；使HO-1的表達(dá)進(jìn)一步升高。白芍總苷能保護(hù)CCl4誘導(dǎo)的氧化損傷，機(jī)制可能是通過增加HO-1的表達(dá)和抑制促炎因子的表達(dá)。第二十八頁，共六十八頁。TGP組(Zu)BMD值明顯高于AIA組TGP能抑制(Zhi)抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（AIA）關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松和防止軟骨下骨質(zhì)破壞的發(fā)生Weietal.BMCComplementaryandAlternativeMedicine2013,13:186TGP通過抑制RANKL的表達(dá)，改變RANKL/OPG（核因子kB活化因子受體配體/護(hù)骨素）比值，從而抑制關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松。TGP組RANKL/OPG比值低于AIA組白芍總苷風(fēng)濕疾病動(dòng)物模型研究—關(guān)節(jié)炎第二十九頁，共六十八頁。TGP與MTX聯(lián)合應(yīng)用能較好地緩解(Jie)JIA患者的關(guān)節(jié)癥狀,縮短患者癥狀改善的時(shí)間TGP可應(yīng)用于特殊(Shu)人群：JIA

帕夫林寫入《兒童風(fēng)濕病診斷及治療專家共識(shí)一》第三十頁，共六十八頁。TGP治療(Liao)UA療效與MTX相當(dāng)24周后兩組療(Liao)效比較備注：兩組均口服醋氯芬酸腸溶片100mg,bid不良反應(yīng)TGP(20%)MTX(66%)腹瀉6-肝損16腎損12白細(xì)胞減少-10脫發(fā)-15TGP較MTX不良反應(yīng)少TGP早期應(yīng)用延緩病程進(jìn)展第三十一頁，共六十八頁。P<0.05P<0.05P<0.05MTX+LEF+TGP33例MTX+LEF31例聯(lián)(Lian)用TGP治療活動(dòng)期RA，提高療效治療12周后ACR緩(Huan)解率活動(dòng)期聯(lián)合用藥，協(xié)同增效第三十二頁，共六十八頁。TGP可以降低MTX聯(lián)合LEF治療中重度RA所致的肝功能異常的發(fā)(Fa)生率，同時(shí)降低肝損程度肝損(Sun)程度（＞ULN）肝酶升高的比率1.9%10.1%2.9%12.4%12.4%4.8%24周兩組肝功異常發(fā)生率發(fā)生率從34.83%降到9.52%肝損程度明顯降低活動(dòng)期聯(lián)合用藥，降低肝損第三十三頁，共六十八頁。1獨(dú)特的作用機(jī)制：帕夫林作用于抗原遞呈階段。2應(yīng)用于多種(Zhong)風(fēng)濕疾?。篟A、AS、SLE、SS、……3應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同時(shí)期：早期活動(dòng)期

維持期應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同人群：兒童、女性、老人、肝功不良帕夫(Fu)林-作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥1234第三十四頁，共六十八頁。IL-1抑制劑－雙醋瑞茵(Yin)雙醋瑞因

抑制細(xì)胞因子：IL-1、IL-6和TNF-

PelletierJMetal,JRheum1998；25：753-62抑制NO和iNOS的過度合成

PelletierJP,etal.ClinExpRheumatol.2003;21(2):171-7抑制金屬蛋(Dan)白酶MMPTamuraetal,JOsteoarthritisCartilage2001;9:257-63促合成因子(TGF-β)增加

FelisazNetal,OsteoarthritisCartilage1999;7(3):255-67第三十五頁，共六十八頁。安必丁治(Zhi)療骨關(guān)節(jié)炎的meta分析

AMeta-analysisofControlledClinicalStudiesWithDiacereinintheTreatmentofOsteoarthritis

BurkhardF.Leeb雙醋(Cu)瑞因第三十六頁，共六十八頁。艾拉莫德治療RA的作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-ΚB的表達(dá)抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白獨(dú)特的骨(Gu)保護(hù)作用：促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD抑制破骨細(xì)胞生成

抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨艾拉莫德結(jié)構(gòu)式第三十七頁，共六十八頁。艾(Ai)拉莫德治療RA機(jī)制及其獨(dú)特性免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-ΚB的活性抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白獨(dú)特的骨保護(hù)作用：

抑制破骨細(xì)胞生成、抑制RANKL通路抑制金屬蛋白酶(Mei)MMP-1，MMP-3，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨

促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD艾得辛不同于其他DAMRD在FLS中，艾拉莫德選擇抑制IL-17信號(hào)，而MTX則選擇抑制IFN-γ信號(hào)；對于淋巴細(xì)胞，艾拉莫德主要抑制B細(xì)胞，而MTX主要抑制T細(xì)胞；對于骨細(xì)胞，二者均抑制破骨細(xì)胞（艾拉莫德不抑制破骨細(xì)胞增殖，MTX抑制增殖）；艾拉莫德可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，MTX則無此作用第三十八頁，共六十八頁。新的(De)治療藥物

-生物制劑（生物DMARD）的誕生目前用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生(Sheng)物制劑包括:(1)TNF抑制劑:如人/鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體（類克）、TNF受體與IgG-Fc區(qū)的融合蛋白和（益賽普），人抗TNF的單克隆抗體（阿達(dá)木單抗）;(2)白介素6受體拮抗劑(雅美羅）;(3)抗B細(xì)胞的CD20單抗:利妥昔（美羅華）。第三十九頁，共六十八頁。腫瘤壞死因子α—導(dǎo)致殘(Can)疾的罪魁禍?zhǔn)最愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)內(nèi)有大量腫瘤壞死因子α存在研究證實(shí)腫瘤壞死因子α是導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)最愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)，由于人體過(Guo)多的分泌一種小分子物質(zhì)——腫瘤壞死因子α，導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎癥，關(guān)節(jié)液的分泌增多，引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬。隨著時(shí)間的延長，炎癥進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)骨質(zhì)，引起關(guān)節(jié)骨質(zhì)嚴(yán)重流失和損毀，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，導(dǎo)致殘疾第四十頁，共六十八頁。

MedicalAffairs腫瘤壞死(Si)因子α—導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)椎谒氖豁?，共六十八頁。?Yi)賽普（etanercept）通用名：注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白依那西普（國外通用名）結(jié)構(gòu)：II型TNF受體P75的細(xì)胞外部分和(He)人IgG1的Fc段形成的融合蛋白100%人源TNF受體-抗體融合蛋白第四十二頁，共六十八頁。益賽普競爭性地結(jié)合TNF，阻斷(Duan)免疫細(xì)胞的信號(hào)傳遞，從而抑制TNF活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。益賽普－作(Zuo)用機(jī)理第四十三頁，共六十八頁。益賽普迅(Xun)速控制RA炎癥益賽(Sai)普25mgx2/周，迅速控制炎癥周ACR20ACR20ACR70ACR70002020404060608080228816162424************達(dá)標(biāo)患者百分比4412122020***P<0.05MTX(N=120)益賽普)MTX(N=120)益賽普(N=118第四十四頁，共六十八頁。益賽普迅(Xun)速改善RA患者功能休(Xiu)息痛握力腫脹關(guān)節(jié)數(shù)晨僵壓痛關(guān)節(jié)數(shù)指標(biāo)改善百分比第四十五頁，共六十八頁。

類克——

TNF-a特異性單(Dan)克隆抗體臨床數(shù)據(jù)顯示，類克?在大多數(shù)成年患者身上不僅能夠有效的控制關(guān)節(jié)發(fā)炎，緩解疼痛、腫脹等癥狀，同時(shí)能夠有效的預(yù)防骨質(zhì)破壞，防止殘(Can)疾使用類克?，防止殘疾！第四十六頁，共六十八頁。類克?的優(yōu)(You)勢迅速緩解癥狀(Zhuang)改善活動(dòng)能力防止殘疾發(fā)生個(gè)體化治療使用簡易方便安全可信賴第四十七頁，共六十八頁。雅美羅

的作(Zuo)用機(jī)制雅美羅

（托珠單抗(Kang)）全球首個(gè)拮抗IL-6受體的人源化單克隆抗體研發(fā)者由羅氏制藥與日本中外制藥株式會(huì)社(Chugai)共同研發(fā)第四十八頁，共六十八頁。雅美羅在(Zai)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的作用大量臨床(Chuang)研究結(jié)果證明，雅美羅

為DMARD療效不佳的中重度活動(dòng)性RA患者帶來顯著臨床獲益全面緩解關(guān)節(jié)炎癥快速顯著改善臨床癥狀體征1抑制影像學(xué)進(jìn)展2改善身體機(jī)能3,4強(qiáng)效改善系統(tǒng)表現(xiàn)急性期反應(yīng)物恢復(fù)正常水平4,5顯著升高血紅蛋白水平4,5,6改善長期生活質(zhì)量5,6雅美羅關(guān)節(jié)腫脹和壓痛腱鞘炎/滑囊炎骨及軟骨破壞關(guān)節(jié)畸形運(yùn)動(dòng)范圍受限等關(guān)節(jié)炎癥系統(tǒng)性表現(xiàn)乏力貧血骨質(zhì)疏松心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加YaziciYet.al,AnnRheumDis2012;71:198–205FleischmannRMet.al,JRheumatol2013;40:113–26;SmolenJS,etal.Lancet2008;371:987–997GenoveseMC,etal.ArthritisRheum2008;58:2968–2980.NishimotoNet.al,AnnRheumDis2009;68:1580–1584NishimotoNet.al,ModRheumatol2010;20:222–232.第四十九頁，共六十八頁。新的治(Zhi)療手段：免疫凈化治療免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞清除、血漿置換等免疫凈化治療對危重和難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較肯定療效這一系列方法可用于正規(guī)治療無效且血清中有高滴度自身抗體的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,必須與病情改善藥聯(lián)合應(yīng)用才能有利于疾病的長期(Qi)緩解。第五十頁，共六十八頁。新的治療(Liao)手段：外周血干細(xì)胞移植大劑量化療和外周血干細(xì)胞移植在國內(nèi)已(Yi)開始用于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療。

第五十一頁，共六十八頁。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新的理念：機(jī)(Ji)會(huì)窗理論

第五十二頁，共六十八頁。新的理念：類風(fēng)濕關(guān)(Guan)節(jié)炎的目標(biāo)治療第五十三頁，共六十八頁。新(Xin)的理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療第五十四頁，共六十八頁。新的(De)理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的(De)目標(biāo)治療