多重耐藥革蘭陰性菌治療原則及多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用

多重耐藥革蘭陰性菌治療原則

及多黏菌素聯(lián)合應(yīng)用主要內(nèi)容嚴峻的細菌耐藥形勢多重耐藥革蘭陰性菌感染的治療原則和指南推薦多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應(yīng)多黏菌素上市情況革蘭陰性菌73％（57320/78955）革蘭陽性菌27％（21635/78955）胡付品,中國感染與化療雜志CHINET2014（73）臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比例（%）臨床面臨問題：革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4--“陰盛陽衰”CHINET2015（70）CHINET2016（70）

胡付品CHINET2005-2016革蘭陰性菌的構(gòu)成%歷年來監(jiān)測的革蘭陰性桿菌（CHINET2005-2016）

（主要細菌分離率，腸桿菌科3個，非發(fā)酵菌3個）大腸埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鮑曼不動桿菌（2016~）銅綠假單胞菌（2646~）陰溝腸桿菌（641~）嗜麥芽窄食單胞菌（1088~）

胡付品CHINETData腸桿菌科細菌ESBL檢出率產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率（CHINET2005-2016）肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率（CHINET2005-2016）碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌

胡付品CHINETData

9860株克雷伯菌屬對抗菌藥的耐藥率（%）

胡付品2016CHINETData克雷伯菌屬（2016）8060株不動桿菌屬（鮑曼不動90.2%）對抗菌藥的耐藥率（%）不動桿菌屬（2016）

胡付品2016CHINETData

5831株銅綠假單胞菌對抗菌藥的耐藥率（%）銅綠假單胞菌（2016）

胡付品2016CHINETData耐藥革蘭陰性菌對臨床造成嚴重威脅CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴重威脅”主要內(nèi)容嚴峻的細菌耐藥形勢耐藥革蘭陰性菌感染的治療原則和指南推薦多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應(yīng)多黏菌素上市情況多重耐藥性MDRXDRPDR3類以上抗生素耐藥僅多粘菌素、替加環(huán)素敏感全耐藥MDR致病菌感染危害嚴重P<0.001MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率P=0.003P<0.001一項回顧性列隊研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預(yù)后的影響患者百分比%TamVHetal..ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22黃勛等.中國感染控制雜志.2015,14(1):1-9《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識》病原菌宜選藥物備選藥物多重耐藥不動桿菌多黏菌素B或E替加環(huán)素舒巴坦及含舒巴坦的復(fù)合制劑、四環(huán)素類、氨基苷類、碳青霉烯類、喹諾酮類、頭孢菌素類多重耐藥銅綠假單胞菌多黏菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑、抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑復(fù)合制劑、抗假單胞菌碳青霉烯類、單環(huán)酰胺類、抗假單胞菌喹諾酮類、氨基苷類XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療原則

3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥

4.根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間

5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當調(diào)整

6.盡可能消除感染的危險因素，積極處理原發(fā)疾病

早期聯(lián)合應(yīng)用XDR腸桿菌科細菌感染的聯(lián)合治療方案兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合1.替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：替加環(huán)素+氨基糖苷類替加環(huán)素+碳青霉烯類替加環(huán)素+磷霉素替加環(huán)素+多黏菌素2.多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：多黏菌素+碳青霉烯類多黏菌素+磷霉素3.其他聯(lián)合：磷霉素+氨基糖苷類（頭孢他啶或頭孢吡肟）+阿莫西林克拉維酸氨曲南+氨基糖苷類替加環(huán)素+多黏菌素+碳青霉烯類ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革蘭氏陰性菌感染中國專家共識兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類多黏菌素+環(huán)丙沙星多黏菌素+磷霉素抗PAβ內(nèi)酰胺類為基礎(chǔ)的聯(lián)合：抗PAβ內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)的聯(lián)合：環(huán)丙沙星+抗PAβ內(nèi)酰胺類環(huán)丙沙星+氨基糖苷類雙β內(nèi)酰胺類聯(lián)合：頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦

氨曲南+頭孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素多黏菌素靜滴+碳青霉烯類+多黏菌素霧化吸入ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革蘭氏陰性菌感染中國專家共識XDR銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治療方案XDR鮑曼不動桿菌感染的聯(lián)合治療方案兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或其合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+替加環(huán)素

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+多西環(huán)素

舒巴坦+碳青霉烯類替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

替加環(huán)素+（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）

替加環(huán)素+碳青霉烯類

替加環(huán)素+多黏菌素多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多黏菌素+碳青霉烯類

多黏菌素+替加環(huán)素頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素+碳青霉烯類頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類亞胺培南+利福平+（多黏菌素或妥布霉素）ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革蘭氏陰性菌感染中國專家共識v兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合以SMZco為基礎(chǔ)的聯(lián)合：SMZco+（替卡西林克拉維酸或頭孢哌酮舒巴坦）SMZco+氟喹諾酮類SMZco+米諾環(huán)素SMZco+頭孢他啶以喹諾酮類為基礎(chǔ)的聯(lián)合:

氟喹諾酮類+SMZco

氟喹諾酮類+（替卡西林克拉維酸或頭孢哌酮舒巴坦）

氟喹諾酮類+頭孢他啶以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多粘菌素+替卡西林克拉維酸氟喹諾酮類+（頭孢哌酮舒巴坦或替卡西林克拉維酸）+頭孢他啶XDR嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革蘭氏陰性菌感染中國專家共識2016年IDSA/ATS臨床實踐指南：

成人HAP和VAP管理July142016

對于銅綠假單胞菌導(dǎo)致的HAP/VAP，建議依據(jù)抗菌藥物敏感性選擇一種抗菌藥物明確治療（非經(jīng)驗性治療）。（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）備注：在泛耐藥銅綠假單胞菌廣泛流行機構(gòu)，日常藥敏試驗必須包含多黏菌素（多黏菌素B和黏菌素）不動桿菌屬導(dǎo)致的HAP/VAP如果僅對多黏菌素類敏感，建議靜脈給予多黏菌素類（多黏菌素B或黏菌素）（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)），同時建議輔助吸入黏菌素（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。不動桿菌屬導(dǎo)致的HAP/VAP，建議反對使用替加環(huán)素。（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）碳青霉烯耐藥菌導(dǎo)致的HAP/VAP如果僅對多黏菌素類敏感，建議靜脈給予多黏菌素類（多黏菌素B或黏菌素）（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)），同時建議輔助吸入黏菌素（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14A：具有抗MRSA活性的抗革蘭陽

性菌抗菌藥物B：具有抗假單胞菌活性：

β內(nèi)酰胺為基礎(chǔ)抗菌藥物C：具有抗假單胞菌活性：非β內(nèi)酰胺為基礎(chǔ)抗菌藥物糖肽類a萬古霉素15mg/kgIV

q8-12h(嚴重病例可考慮給予1次25-30mg/kg符合劑量)抗假單胞菌青霉素類b哌拉西林他唑巴坦4.5gIVq6hb氟喹諾酮類環(huán)丙沙星400mgIVq8h左氧氟沙星

750mgIVq24h或者或者或者惡唑烷酮類利奈唑胺600mgIVq12頭孢菌素類b頭孢吡肟2gIVq8h頭孢他啶2gIVq8h氨基糖苷類a,c阿米卡星15-20mg/kgIVq24h慶大霉素5-7mg/kgIVq24h妥布霉素5-7mg/kgIVq24h或者或者碳青霉烯類b亞胺培南500mgIVq6hd美羅培南1gIVq8h多粘菌素類a,e黏菌素（多粘菌素E）5mg/kgIV(負荷劑量)，然后2.5mg

×（1.5CrCl+30）IVq12h（維持劑量）多粘菌素B2.5-3.0mg/kg/d一天分兩次IV給予或者單環(huán)β內(nèi)酰胺類f氨曲南2gIVq8hMRSA、假單胞菌/革蘭陰性菌臨床疑似VAP患者初始治療意見主要內(nèi)容嚴峻的細菌耐藥形勢耐藥革蘭陰性菌感染的治療原則和指南推薦多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應(yīng)多黏菌素上市情況多黏菌素多黏菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多黏桿菌培養(yǎng)液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五種。目前僅多黏菌素B和多黏菌素E用于臨床。多黏菌素B基鹽是硫酸鹽（polymyxinBsulfate）多黏菌素E基鹽是甲磺酸鹽（colistinmethanesulfonate，CMS）多黏菌素（polymyxin）上世紀70年代，由于腎毒性，多黏菌素被很少用于臨床。近年的研究表明，多黏菌素的腎毒性遠低于上世紀的發(fā)現(xiàn)，甚至低于氨基糖苷類。[1]KadyPhe,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746[2]Zavascki,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008,47:1298–1304[3]LiJ,NationRL,TurnidgeJD,etal.LancetInfectDis2006;6:589–601由于產(chǎn)碳青霉烯酶的耐藥革蘭陰性菌的增加，可供臨床選擇的抗生素越來越少。所以，多黏菌素作為一種重要的抗生素又回到了臨床一線。多黏菌素B和E在不同國家的應(yīng)用NationGL，LancetInfectionDis2015；15：225-34CMSCMSCMSCMSCMSPolyBCMSPolyBCMSPolyBCMS巴西美國歐洲印度新加坡澳大利亞抗菌活力相關(guān)的3個關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)：帶有正電荷的肽環(huán)、氨基酸及脂肪酸側(cè)鏈主要作用于細菌的細胞膜：分子中聚陽離子環(huán)可與脂多糖的脂A發(fā)生作用，插入細胞膜的磷脂中，破壞細胞的完整性，導(dǎo)致細菌胞膜通透性增加，使細胞內(nèi)的重要物質(zhì)外漏而起殺菌作用

多黏菌素為殺菌劑，對生長繁殖期和靜止期細菌均有殺菌作用抗菌機制對照組

多粘菌素

甲磺酸鹽

多粘菌素

硫酸鹽

對多數(shù)革蘭陰性需氧菌有強大殺菌活性天然耐藥：革蘭陽性菌、洋蔥伯克霍爾德菌、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、厭氧菌等與其他抗菌藥物有較好協(xié)同作用，如碳青霉烯類、利福平、喹諾酮類、磺胺類、糖肽類等多黏菌素B與E體外抗菌活性基本相同抗菌活性KwaA,etal.ExpertRevAntiInfectTher2007;5(5):811-21PolymyxinE(Colistin)PolymyxinBFattyacid:6-methyloctanoicacidforcolistinAandpolymyxinB16-methylheptanoicacidforcolistinBandpolymyxinB2多黏菌素類化學(xué)結(jié)構(gòu)C55-56H96-98N16O13C53H100N16O13多黏菌素B和EColistin

AColistin

B基團分解Colistin甲磺酸鹽（CMS）Inactivepro-drug多黏菌素B硫酸鹽

Active

多黏菌素E成品中含有多種不同成分每個黏菌素甲磺酸鹽分子中可能含有1~5個甲磺酸基（可同時存在30種不同的成分）不同批次產(chǎn)品的不均質(zhì)性多黏菌素B與CMS的排泄NationRL,etal.ClinInfectDis.2014;59(1):88-94.CMS*Inactivepro-drugColistin多黏菌素ERennalclearance腎臟清除ConvertiontocolistinOtherclearance其它途徑Otherclearance其它途徑Rennalclearance腎臟清除DosingPolymyxinB多黏菌素BRennalclearance腎臟清除Otherclearance其它途徑DosingCMS：甲磺酸多黏菌素E腎功能正常情況下，CMS轉(zhuǎn)化為colistin約20%多黏菌素類的腎臟排泄與重吸收CMS在尿路濃度高，故在美國許多地區(qū)，CMS主要用于尿路感染，其它感染多用多黏菌素BColistin/polymyxinBSubstantialreabsorption重吸收與腎毒性有關(guān)CMSExtensivesecretionLietal.AAC2003Lietal.JAC2004Lietal.LancetID2015UrineBloodRenalTubularCellFiltration+CMSCMSCMS腎功能正常或增強患者的Colistin血藥穩(wěn)態(tài)濃度低NationRL,etal.ClinInfectDis.2014;59(1):88-94.主要內(nèi)容嚴峻的細菌耐藥形勢多重耐藥革蘭陰性菌感染的治療原則和指南推薦多黏菌素B&E給藥劑量&不良反應(yīng)多黏菌素上市情況給藥劑量多黏菌素B每日給藥劑量為1.5-2.5mg/kg，分兩次靜脈滴注多黏菌素E每天2.5mg/kg-5.0mg/kg(按基質(zhì)CBA計)，分2-4次靜滴每日劑量不超過900萬IU(歐洲)或CBA300mg（5mg/kg）（美國），近年推薦劑量的上限明顯增加局部用藥多黏菌素E基質(zhì)（CBA）30-60mg（100-200萬IU）溶于3-4ml生理鹽水中每天2-3次霧化吸入，聯(lián)合全身用藥治療XDR耐藥菌肺部感染腦室給藥劑量：多黏菌素E12.5萬IU（4.75mgCBA）/d或多黏菌素B5mg/d×3d,然后qod給藥劑量各國表達習(xí)慣不同同時使用mg及國際單位：北美、南美、澳大利亞國際單位：歐洲國家、印度等多黏菌素E多黏菌素E基質(zhì)（CBA，colistinbaseactivity）30mg相當于多黏菌素E甲磺酸鹽（CMS）80mg（不推薦繼續(xù)使用CMS），相當于多黏菌素E100萬IU注意：CBA與CMS劑量差別（80/30=2.7倍），如把CMS的推薦劑量當CBA使用，可造成劑量過大，導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)多黏菌素B1mg/kg=1萬u/kg/DocLibrary/Policy/PatientSafety/NANAlert-Colistimethatesodium.aspx美國藥品差錯報告網(wǎng)站的多黏菌素報道24October2014EMA/643444/2014腎毒性：蛋白尿，管型尿，氮質(zhì)血癥。神經(jīng)毒性：神經(jīng)肌肉阻滯作用及呼吸抑制，如面部潮

紅，頭暈及共濟失調(diào)，嗜睡，外周感覺異常。過敏反應(yīng)：皮疹、瘙癢等。多黏菌素B不良反應(yīng)在最近15年中，未檢索到關(guān)于多黏菌素導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯或呼吸暫停的報道（肌肉注射，鎮(zhèn)痛布比卡因、利多卡因）神經(jīng)毒性已不是多黏菌素B主要的不良反應(yīng)早期臨床觀察報道的黏菌素不良反應(yīng)發(fā)生率較高，多數(shù)是由于對該藥的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和毒物作用動力學(xué)缺乏理解，用量不當造成。神經(jīng)毒性王睿.藥物不良反應(yīng)雜志.2008,10(4):264-270腎毒性是確定的YunB,etal.JAntimicrobChemother.2015;70(3):827-9.死亡受體途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑線粒體途徑DaiC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014;58(7):4075-85.腎毒性機制N=132腎毒性發(fā)生危險因素腎毒性發(fā)生率上世紀60年代近些年Feketyetal.AnnInternMed(1962)17/48(35.4%)↑BUNOuderkirketal.AntimicrobAgentsChemother(2003)7/50(14%)SCr升高兩倍>2mg/dlTallgrenetal.ActaMedScand(1965)9/25(36%)↑SCrKasiakouetal.AntimicrobAgentsChemother(2005)4/50(8%)SCr升高兩倍>1.3mg/dlOlesenetal.CurrTherResClinExp(1967)6/23(26%)腎損害;7/23(30%)