重癥患者抗生素的使用

危重患者抗生素應(yīng)用Patterson的身體

繼續(xù)惡化，感染已經(jīng)擴(kuò)散到血液和肺部，他開(kāi)始出現(xiàn)膿血性休克，陷入昏迷，甚至出現(xiàn)幻覺(jué)，這幾乎是瀕死的癥狀了...2016年2月，醫(yī)生通知Strathdee，他

們用盡了所有可以選擇的抗生素，對(duì)于她丈夫體內(nèi)的超級(jí)細(xì)菌，他們無(wú)能為力了....三因素?種類(lèi)?敏感性?耐藥性?混合?感染狀態(tài)?一般狀況?基礎(chǔ)疾病?臟器功能?感染部位?可能病原抗菌活性、抗菌譜、藥物濃度、半衰期、對(duì)人體器官影響、是否聯(lián)合等三因素病原藥物患者7重危病人的生理狀況感染灶、病原學(xué)抗生素情況恰當(dāng)初始治療耐藥與感染控制危重病人抗生素臨床應(yīng)用123458年齡病情危重、嚴(yán)重創(chuàng)傷免疫功能低下侵襲性操作多(損傷機(jī)體皮膚、粘膜的完整性。尤其是重復(fù))廣譜抗生素激素免疫抑制劑大手術(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)因素：洗手

手套,隔離衣,口罩的使用患者/家屬對(duì)隔離的態(tài)度

病房擁擠定植患者的隔離

護(hù)士/患者比率環(huán)境清潔護(hù)工的依從

Harris

et定植個(gè)體因素：抗生素使用

年齡

原發(fā)疾病

定植

免疫系統(tǒng)

合并疾病未感染

耐藥菌

患者感染耐藥菌患者al.

CID

2006:43

(Suppl

121)感染重危病人的生理狀況感染灶、病原學(xué)抗生素情況恰當(dāng)初始治療耐藥與感染控制12345醫(yī)院獲得性感染致病菌感染部位的影響肺部感染革蘭陰性桿菌60–70%血行性感染革蘭陽(yáng)性球菌60–70%手術(shù)部位感染革蘭陽(yáng)性球菌為主耐藥菌的出現(xiàn)廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用：

一方面對(duì)治療危重感染患者起到了至關(guān)重要作用

另一方面也篩選出多種多樣的耐藥株，對(duì)抗生素的臨床應(yīng)用構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。

醫(yī)院感染細(xì)菌對(duì)常用第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素的耐藥率明顯升高，達(dá)到23.5％-88.2％

非發(fā)酵菌是醫(yī)院感染中一組很重要的病原體，我國(guó)近年來(lái)的分離率和感染率有不斷增加的趨勢(shì)。ESKAPE耐藥菌?屎腸球菌(Enterococcusfaecium)?金黃色葡萄球菌(Staphylococcus

aureus)?肺炎克雷伯菌(Klebsiella

pneumoniae)?鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)?銅綠假單胞菌(

Pseudomonasaeruginosa)?

腸桿菌屬(Enterobacterspecies)何為非發(fā)酵菌是指一大群不發(fā)酵糖類(lèi)，專(zhuān)性需氧，無(wú)芽胞

的革蘭陰性桿菌。多為條件致病菌，

常見(jiàn)有：假單胞菌屬不動(dòng)桿菌屬黃桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬、鮑特菌屬等銅綠假單胞菌:廣泛存在于自然界、醫(yī)院內(nèi)各種醫(yī)療用具，成為住院患者特別是重?；颊吆粑馈⒛c道最常見(jiàn)定植菌之一。不動(dòng)桿菌:呼吸道是最常見(jiàn)感染部位，鮑曼不動(dòng)桿菌主要分離于痰和咽拭標(biāo)本，其次是燒傷創(chuàng)面和手術(shù)部位從尿液標(biāo)本很少分離到該菌ESBLs--超廣譜β-內(nèi)酰胺酶ICU內(nèi)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs檢出率高；可能與ICU患者病情危重，免疫功能較低，伴發(fā)的感染通常是醫(yī)院感染有關(guān)；而且產(chǎn)ESBLs株對(duì)第三代

頭孢菌素及氨基糖苷類(lèi)的耐藥率明顯高于非產(chǎn)ESBLs的菌株，嚴(yán)重影臨床治療嗜麥芽窄食單胞菌：近年來(lái)分離率有上升趨勢(shì)，與免疫抑制劑的的大量使用和侵襲性診療技術(shù)的廣泛開(kāi)展有關(guān)，也與廣譜抗生素(尤其是碳青霉烯類(lèi)抗生索)的用量日益增多有很大關(guān)系，多侵犯免疫缺陷的危重患者，較常引起下呼吸道感染。最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病有AECOPD\免疫功能低下\如惡性腫瘤及接受化療與放療\糖尿病\激素治療后重危病人的生理狀況感染灶、病原學(xué)抗生素情況恰當(dāng)初始治療病例1234520理想的抗生素治療最好的療效目標(biāo)治療藥物優(yōu)選劑量?jī)?yōu)化給藥方式優(yōu)化最小的副作用最低的花費(fèi);不易導(dǎo)致耐藥不改變機(jī)體微生態(tài)平衡

不導(dǎo)致二重和超級(jí)感染可行的優(yōu)化抗生素治療措施最有效的治療目標(biāo)治療：窄譜治療或聯(lián)合感染治療PK/PD達(dá)標(biāo)治療減少選擇性耐藥的機(jī)會(huì)窄突變選擇窗誘導(dǎo)耐藥機(jī)會(huì)小正確的抗生素干預(yù)或輪換PK指pharmacokinetics,即藥物代謝動(dòng)力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系。PD指pharmacodynamics即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃度與作用效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系。>MIC0Cmax(Peak)濃度依賴(lài)AUC/MIC=

AUICTAUCMIC時(shí)間依賴(lài)MICCmin(Trough)濃度

(mg/L)時(shí)間

(小時(shí))A

給藥間隔時(shí)間B

Time

AboveMICB/ATimeabove

MIC

與給藥間隔時(shí)間比值，如4h/8h=50%血

中

濃

度MIC時(shí)間BA舉例氨基糖苷類(lèi)阿奇霉素氟喹諾酮酮類(lèi)酯碳青霉烯頭孢菌素大環(huán)酯類(lèi)青霉素類(lèi)預(yù)測(cè)治療效果的PK/PD參數(shù)療效參數(shù)

Cmax

:MIC

AUC:MIC

T>MICDrusanoGL,Craig

WA..J

Chemother.1997;9:38–44Drusano

G

et

al.Clin

MicrobiolInfect.1998;4:S27–S41Vesga

et

al.37th

ICAAC.1997殺菌方式濃度依賴(lài)濃度依賴(lài)

時(shí)間依賴(lài)延長(zhǎng)作用時(shí)間優(yōu)化用藥最大劑量最大劑量(最小抑

菌濃度)MPC

(正防耐

藥突變濃度)MSWMICmutant

prevention

concentration

防突變濃度mutant

selection

window

突變選擇窗

minimum

inhibitory

concentration

最小抑菌濃度＞

MPC

療效佳，無(wú)突變

MSW

療效可，易突變

＜

MIC

無(wú)效，亦無(wú)突變血清或組織中藥物濃度MPC：MSW：

MIC：服藥后時(shí)間傳統(tǒng)抗菌治療策略的一大弊端是僅僅強(qiáng)調(diào)了抗菌

藥物對(duì)敏感細(xì)菌的抑制或殺滅作用，而忽視了抗

菌藥物對(duì)耐藥突變菌株的選擇性富集擴(kuò)增效應(yīng)抗菌藥物對(duì)耐藥菌的選擇和富集作用抗生素抗生素耐藥突變菌敏感菌抗生素–發(fā)揮它們的最大價(jià)值!可以改變用藥習(xí)慣:?給藥途徑?劑量?給藥頻率?輸液時(shí)間如何改變用藥習(xí)慣:?理解細(xì)菌的耐藥機(jī)制和類(lèi)型?理解藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)重危病人的生理狀況感染灶、病原學(xué)抗生素情況恰當(dāng)初始治療耐藥與感染控制12345充分的初始治療降低住院死亡率P<0.001P<0.001Inadequate

Therapy

Adequate

TherapyAll

Causes

感染相關(guān)的30

Kollef

MH

et

al.Chest1999;115:462-4746050403020100Hospital

Mortality

%初始選用青霉素小劑量

高性?xún)r(jià)比低劑量=更少的副反應(yīng)長(zhǎng)療程≥2周正確的初始治療，然后降階

梯治療重拳猛擊低給藥劑量

耐藥很少超過(guò)7天Go

Home優(yōu)化院內(nèi)感染的早期診斷和治療惡化痊愈Go

Hard新觀念舊觀念什么是經(jīng)驗(yàn)性治療某類(lèi)(種)感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律臨床病情嚴(yán)重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素(肝、腎功能)...抗生素知識(shí)當(dāng)?shù)啬退幥闆r循征醫(yī)學(xué)證據(jù)----不是憑空的感覺(jué)(分析思路)為什么經(jīng)驗(yàn)性治療是必須的？?臨床微生物診斷技術(shù)發(fā)展滯后?某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無(wú)污染診斷標(biāo)本?臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性?為改善預(yù)后，任何感染特別中重癥感染都必須及早抗菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的不足?抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費(fèi)?臨床判斷與決策難度大，受個(gè)人因素影響給不規(guī)范行為留下空隙?抗菌治療不應(yīng)停留在經(jīng)驗(yàn)性治療的水平，需要改善，更需要向靶向治療轉(zhuǎn)化---經(jīng)驗(yàn)性治療不容責(zé)難，但需要改善經(jīng)驗(yàn)性治療向靶向治療轉(zhuǎn)換的意義及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療以改善預(yù)后靶向治療避免選擇性耐藥兩者之間找到的結(jié)合點(diǎn)和平衡點(diǎn)一個(gè)目標(biāo)兩步走！同一治療兩步實(shí)施！是對(duì)傳統(tǒng)處方原則與習(xí)慣的重大修正有助于澄清目前抗菌治療的諸多混亂感染部位常見(jiàn)致病菌

藥敏情況

醫(yī)院獲得性經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療需要考慮的各種因素vs.社區(qū)獲得性宿主因素“降階梯“的概念抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高?；?/p>

者初始抗生素充分治療的需要，以及減少抗生素

不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的需要。對(duì)于重癥感染，適當(dāng)?shù)闹委煼绞绞墙惦A梯治療，即一旦診斷，就要盡快使用高效廣譜抗生素治療，以改善預(yù)后(降低死亡率、防止器官功能障礙、縮短住院時(shí)間)；治療一段時(shí)間(如24~72小時(shí))后，一旦獲得最初病原學(xué)培養(yǎng)和細(xì)菌敏感性試驗(yàn)結(jié)果，就要換用窄譜抗生素或停止治療(減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比)，但在臨床療效與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不相符合時(shí)，應(yīng)以臨床為準(zhǔn)，可不理會(huì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。降階梯起始恰當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療如果感染可能性不大，停用抗生素?fù)Q成窄譜抗生素盡量單藥治療盡可能縮短抗生素的療程嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌

對(duì)左氧氟沙星、米諾環(huán)素敏感，復(fù)方磺胺甲嗯唑、頭孢哌酮-舒巴坦次之

，對(duì)泰能天然耐藥。伯克霍爾德菌

對(duì)哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南、頭孢他啶、米諾環(huán)素，敏感率較高

;米諾環(huán)素雖在體外對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌有良好抗菌活性，但體內(nèi)和臨床資料缺乏，其臨床應(yīng)用價(jià)值待定;腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星的抗菌活性較穩(wěn)定，細(xì)菌耐藥率略有下降。革蘭陽(yáng)性細(xì)菌尤其是MRSA，更多的是對(duì)它的早期認(rèn)識(shí)，目前糖肽

類(lèi)依然敏感。MRSA菌感染報(bào)告原則：NCCLS(美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì))指出：凡MRSA菌應(yīng)對(duì)所有

-內(nèi)酰胺藥報(bào)告耐藥,即使體外試驗(yàn)顯

示敏感,也應(yīng)報(bào)告耐藥。(青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)、含酶抑制

劑復(fù)方制劑、泰能、氨曲南)美國(guó)FDA準(zhǔn)許萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信)可作為MRSA感染癥經(jīng)驗(yàn)用藥；可選用藥包括氨基糖甙類(lèi)、喹喏酮、大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)，但必須有藥敏依據(jù)。抗真菌治療發(fā)病率有上升，實(shí)驗(yàn)室早期報(bào)告難、特異性低；注意高危人群，以臨床為主。預(yù)防治療搶先治療經(jīng)驗(yàn)治療臨床治療確診治療如何改善危重感染的救治成功率降階梯治療策略起始適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療其后跟隨合理的抗生素降級(jí)治療受益人群：

HAP和重癥CAP、腦膜炎菌血癥和膿毒血癥(包括細(xì)菌和真菌病原體)重視抗感染藥物之外的綜合治療改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)增強(qiáng)免疫力局部引流防止誘發(fā)嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療不能一成不變感染部位的影響宿主因素的影響即使亞胺培南+萬(wàn)古霉素+大扶康仍無(wú)法覆蓋所有可能的致病微生物48-72h結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室，轉(zhuǎn)向目標(biāo)治療重危病人的生理狀況感染灶、病原學(xué)抗生素情況恰當(dāng)初始治療耐藥與感染控制12345常見(jiàn)耐藥機(jī)制生物被膜形成產(chǎn)生染色體與質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶PBP變異(青霉素結(jié)合蛋白)

外排機(jī)制

(排除多種抗生素底物)

以上因素協(xié)同易產(chǎn)生交叉耐藥、多重耐藥多重耐藥--一種微生物對(duì)三類(lèi)(比如氨基糖苷類(lèi)、紅霉素、β－內(nèi)酰胺類(lèi))或三類(lèi)以上抗生素同時(shí)耐藥，而不是同一類(lèi)三種。P-resisitence成為泛耐菌株，對(duì)幾乎所有類(lèi)抗菌素耐藥。比如泛耐不動(dòng)桿菌，對(duì)氨基糖苷、青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、四環(huán)素類(lèi)、氟奎諾酮及磺胺類(lèi)等耐藥。泛耐藥--泛耐藥細(xì)菌指對(duì)所有分類(lèi)的常用抗菌藥物全部耐藥，革蘭氏陰性桿菌對(duì)包括黏菌素和替加環(huán)素在內(nèi)的全部抗菌藥物耐藥，革蘭氏陽(yáng)性球菌

對(duì)包括糖肽類(lèi)和利奈唑胺在內(nèi)的全部抗菌藥物耐

藥?？股貞?yīng)用感染有無(wú)-在哪-清除-啥菌-選藥

(21床患者，

18床SAP患者)EGDT

bundle診斷后1h內(nèi)，立即靜滴廣譜抗生素充分的依據(jù)，了解PK/PD(注意>MIC、>MPC

)經(jīng)驗(yàn)性治療48~72h--目標(biāo)性治療7~10d