晚期患者的治療策略

艾滋病晚期患者的治療策略

A35-year-oldmanwasadmittedtohospitalbecauseoffever,coughandshortnessofbreathcon?rmedtobeHIV-1antibodypositiveCD4+T-lymphocytecellcountwas28cell/mLHIV-1viralloadwas386,891copies/mL,physicalexaminationConsciousbutrestlessbloodpressurewas120/84mmHg,heartrate120/minute,bodytemperature38.3Candrespiratoryrate26perminutepox-likerashesonhisface,thoraxandabdomenMildcyanosiswasfoundinhislipswhite,non-adherentplaquesonthebuccalmucosae,tonsillarringandtongue

CTscanconsistentwithmilitarytuberculosisandPneumocystisjiroveci

pneumonia(PCP)

militarytuberculosisPneumocystisjirovecipneumonia(PCP)Oropharyngealcandidiasisrifampin(RMP),isoniazid(INH),ethambutolandpyrazinamideintravenousco-trimoxazoleOralfluconazolestavudine,lamivudineandefavirenzwasinitiatedtwoweeksafterhisantituberculoustreatmentTherapeuticdrugs

bloodcultureisolatedSalmonellacholeraesuisOphthalmologicalevidenceofCMVretinitisandpositivePP-65antigenresults

CMVretinitisSepticemiaGanciclovirintravenouscefotaximesodiumHerpeszosterAcyclovir

Therapeuticdrugsliverenzymeabnormalities,totalbilirubin236.2mmol/LabdominalCTscanshowedalesionintheheadofpancreasandmultipleenlargedlymphnodesDisseminatedMycobacteriumaviumComplexDisease-------Clinicaldiagnosis,treatedwithclarithromycin,ethambutolandofloxacin

ThepatientreportedheadachesatthistimebutthepainnotsevereAmagneticresonanceimaging(MRI)scanofthebrainshowedleftfrontallobehypodensityordemyelinatingconditionandalefteye/paranasalsinusabnormalityRepeatMRIbrainfourweekslatershowedlargerlesions

thepatientacceptedanoperationtoresectthemassintheleftfrontallobeIntraoperativeanalysisofafrozensectionconfirmedthetumourcellsexpressedtheB-cellantigenCD20andlackedtheT-cellantigenCD3Togetherwiththemorphologicalfeatures,theseresultsconfirmedthediagnosisofdiffuselargeB-celllymphoma第12

頁(yè)Military

tuberculosisPCPOropharyngealcandidiasisCMVretinitisSepticemiaHerpeszosterPrimarycentralnervoussystemlymphomaDisseminatedMycobacteriumaviumComplexDiseaseImagedataCD4+cellcountof962hospitalizedpatientswithdifferentOIsTheimportanceofearlyfoundandearlytreatment

ofHIV/AIDSpatients

WhatisthemosteffectiveandsafeARTregimenof

late-presentingpatient?

15目錄晚期就診者的定義了解出現(xiàn)晚期就診的原因和問題討論晚期就診者何時(shí)開始治療及怎樣治療ART二線治療方案進(jìn)展晚期就診者的定義晚期就診者在初次求醫(yī)時(shí):CD4<350極晚期就診者:CD4<200AIDS,non-AIDS事件超晚期就診者:CD4<50AIDS,non-AIDS事件晚期就診者未診斷的HIV患者會(huì)因?yàn)槲茨芗皶r(shí)接受健康干預(yù)而導(dǎo)致器官損傷與機(jī)會(huì)感染腫瘤發(fā)生抗病毒治療(ART)副作用從社會(huì)層面說(shuō),患者由于不知道自己感染HIV,更有可能將HIV病毒傳播給其他人診斷為晚期的患者醫(yī)療花費(fèi)更高

服藥依從性和藥物的相互作用出現(xiàn)晚期就診者原因從不體檢無(wú)危機(jī)意識(shí)參加體檢拒絕(無(wú)法訪問)護(hù)理和治療停止治療：藥物毒副作用不能耐受衛(wèi)生部發(fā)布2012年4月全國(guó)法定傳染病疫情中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部2012-05-09

2012年4月（2012年4月1日零時(shí)至4月30日24時(shí)），全國(guó)（不含臺(tái)港澳，下同）共報(bào)告法定傳染病692625例，死亡1235人。其中，甲類傳染病中鼠疫無(wú)發(fā)病、死亡報(bào)告，霍亂報(bào)告1例，無(wú)死亡；乙類傳染病中除傳染性非典型肺炎、人感染高致病性禽流感、脊髓灰質(zhì)炎、白喉和流行性乙型腦炎無(wú)發(fā)病、死亡病例報(bào)告外，其余21種傳染病共報(bào)告發(fā)病335203例，死亡1158人；報(bào)告發(fā)病數(shù)居前五位的病種依次為病毒性肝炎、肺結(jié)核、梅毒、細(xì)菌性和阿米巴性痢疾、淋病，占乙類傳染病報(bào)告發(fā)病總數(shù)的95%。同期，全國(guó)共報(bào)告丙類傳染病發(fā)病357421例，死亡77人。報(bào)告發(fā)病數(shù)居前三位的病種依次為手足口病、流行性腮腺炎和其它感染性腹瀉病，占丙類傳染病報(bào)告發(fā)病總數(shù)的93％。212013年4月全國(guó)法定傳染病報(bào)告發(fā)病、死亡統(tǒng)計(jì)表222013年5月全國(guó)法定傳染病報(bào)告發(fā)病、死亡統(tǒng)計(jì)表2013年6月全國(guó)法定傳染病報(bào)告發(fā)病、死亡統(tǒng)計(jì)表2/27/2025晚期就診者潛在風(fēng)險(xiǎn)更高的死亡率AIDS和相關(guān)合并癥發(fā)病率更高CD4復(fù)常率低更高的IRIS發(fā)病率潛在的藥物相互作用更高的住院率，增加經(jīng)濟(jì)支出存在更長(zhǎng)時(shí)間的潛在傳播威脅初始ART抗菌治療時(shí)機(jī)和存活率SabinetalAIDS2013AIDS發(fā)病率或死亡率HAART起始后年份評(píng)估ARV初治患者開始HAART的最佳CD4臨界值根據(jù)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)分類預(yù)估AIDS發(fā)病率或病死率AIDS發(fā)病率或病死率StemeJ,etal.13thCROl,2006;#525.CD4過低可能增加HIV和非HIV

并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低的CD4最低點(diǎn)的定義為：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療是存在HIV神經(jīng)認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)因素伴有血管內(nèi)皮功能惡化的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素能更有效預(yù)估的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)在初始接受抗感染治療后的96周內(nèi)，是骨密度降低的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素EllisR,etal.AIDS.25:1747-1751.2.HoJE,etal.CROI2012.Abstract813.

3.GrantP,etal.CROI2013.Abstract823.Non-HIVComorbiditiesAccountforMoreDeathsinHIV-InfectedPersonsThanHIV1CVD=cardiovasculardisease;D:A:D=datacollectiononadverseeventsofanti-HIVdrugs.1.SmithCetal.16thCROI;February8–11,2009,Montreal,Canada.Oralpresentation./2009/CROI/croi_28.htm.AccessedJune16,2009.D:A:Ddatabase,N=33,347HIV-infected;2,192Deaths/158,959Person-YearsHIV病毒感染患者，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和CHD*風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系隊(duì)列研究HIV+和HIV-的KaiserPermanente患者總體而言，HIV陽(yáng)性能顯著增加患者CHD風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)；HIV陰性中等增加患者CHD風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.001)治療HIV陽(yáng)性且CD4+≥500/mm3(最近檢測(cè)或在低點(diǎn)檢測(cè)時(shí))的患者時(shí)，

不會(huì)增加CHD風(fēng)險(xiǎn)因素*校正年齡，種族，性別，吸煙，酒精/藥物濫用，肥胖，糖尿病和使用降脂降壓治療等因素。以下因素是隨時(shí)間變化進(jìn)行的分析：ART，CD4+計(jì)數(shù)，年齡，糖尿病，降脂治療，降壓治療，其余因素是固定的變量。CHD發(fā)生率低CHD發(fā)生率高0.101.002.00率比（RateRatio）(95%CI)HIV感染陰性CD4+≥500

CD4+201-499CD4+≤200率比(RR)HIV感染陰性CD4+≥500

CD4+201-499CD4+≤200Reference

0.9(P=.38)

1.4(P<.001)

1.7(P<.001)Reference

1.3(P=.19)

1.1(P=.75)

1.5(P=.29)HIV呈陽(yáng)性,接受ART治療CHD危險(xiǎn)因素與最近CD4+計(jì)數(shù)關(guān)系*HIV呈陽(yáng)性,未接受ART治療*CHD：冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病KleinD,etal.CROI2011.Abstract810.患者延遲治療可能降低CD4的復(fù)常率HIV-1感染者(N=468)隨訪48個(gè)月中位CD4+計(jì)數(shù)<500時(shí)，在未治療患者中:隨訪12個(gè)月64%的在感染者，4個(gè)月內(nèi)開始治療的患者CD4細(xì)胞≥900細(xì)胞/mm3-34%的患者延遲了治療早期ART可以使患者的最終CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)更高.治療起始時(shí)的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)分組(估計(jì)HIV感染至開始治療的時(shí)間[月])高(>500細(xì)胞/mm3)1(≤4);2(4-12);3(>12)低(<500細(xì)胞/mm3)4(≤4);5(4-12);6(>12)012243648CD4+≥900細(xì)胞/mm3

(受試者中所占百分比)起始ART治療后的月roup2Group1Group3Group4Group5Group6LeT,etal.NEnglJMed.2013;368:218-230.晚期就診者的花費(fèi)總直接花費(fèi)門診花費(fèi)非HIV住院花費(fèi)HIV相關(guān)住院花費(fèi)藥物花費(fèi)總隨訪期間花費(fèi)KrentzandGillAIDSResearchandTreatment2012感染知曉度對(duì)傳播風(fēng)險(xiǎn)的影響知曉自己感染HIV不知曉自己感染HIV在美國(guó),25%新感染者不知曉自己已被感染HIV的患者感染,占新感染者總數(shù)的54-70%這項(xiàng)研究估計(jì):不知曉自己感染情況的患者傳播HIV的風(fēng)險(xiǎn)是知曉者的3.5倍通過增加人們對(duì)于疾病狀態(tài)的知曉度,可以緩解HIV/AIDS傳播傳染率(%)獲知自己已被確診為HIV后,一些人可能會(huì)改進(jìn)自己的行為習(xí)慣,以降低自身對(duì)于身邊HIV陰性人群的傳播風(fēng)險(xiǎn)AdaptedfromMarksGetal.AIDS2006,20:1447-50.尚未解決的問題晚期就診者的治療WHO2013:更新了成人、兒童和婦女的治療方案擴(kuò)大ART的可及性開始治療的時(shí)機(jī):CD4+≤500cells/mm3優(yōu)先治療進(jìn)展性HIVorCD4+≤350cells/mm3病載檢測(cè)是監(jiān)控ART治療的最好方法推薦的首選方案:合劑-TDF+3TC+EFVd4T由于藥物毒副作用，逐漸停止使用WHOConsolidatedTreatmentGuidelines.June2013.成人初始治療方案推薦建議的更新總結(jié)

ComparisonbetweenMajorGuidelinesforInitiationofAntiretroviralTherapy1.Strongstrengthrecommendationbasedonobservationaldata(A-II)2.Moderatestrengthrecommendationbasedonexpertopinion(B-III)3.ButtreatallHIV+pregnantwomen,HBVco-infection,HCVco-infection,HIVAN,HIVrelatedneurocognitivedisorders,ITP,non-AIDScancersandserodiscordantcouples4.IndividualswithCD4<350asapriority5.ButtreatallHIV+pregnantwomen,TBco-infectionwithactivediseaseandHBVco-infectionwithsevereliverdisease,andserodiscordantcouples2013GlobalAIDSResponseProgressReporting(WHO/UNICEF/UNAIDS).GuidelineAIDSorHIV-RelatedSymptomsCD4+CellCount

<200/mm3CD4+CellCount200-350/mm3CD4+CellCount350-500/mm3CD4+CellCount

>500cells/mm3

DHHS-USA,2013YesYesYesYes1Yes2

InternationalAIDSSociety-USA,2012YesYesYesYes1Yes2

BritishHIVAssociation,2012YesYesYesConsider3Defer3

EuropeanAIDSClinicalSociety,2013YesYesYesConsider3Consider

WorldHealthOrganization,2013YesYesYesYes4Defer5ART起始治療治療和考慮因素?HIV/AIDS的確診和判定ART和其他藥物的相互作用問題服藥片數(shù)和服藥中斷ART藥物半衰期和漏服導(dǎo)致耐藥的風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)合并OI時(shí)的ART用藥考慮:TB,隱球菌腦病是否有ART晚期就診者的特定初始

治療方案？考慮以下因素：合并丙型肝炎感染機(jī)會(huì)性感染耐藥傳播依從性障礙妊娠精神病狀態(tài)對(duì)比現(xiàn)有方案的有效數(shù)據(jù)答案很簡(jiǎn)單NO晚期就診者的治療一日一次：AtriplaCompleraStribildPI/r策略-LPV/r,ATZ/r,DRV/rNNRTI策略-EFV,NVP整合酶策略-拉替拉韋，DulutegravirHIV感染晚期患者管理建議AntinoriA,etal.AntiviralTherapy201015Suppl1:31-35.在耐藥報(bào)告不可及的情況下，有理由對(duì)晚期就診者的起始治療采用增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑病毒的耐藥性(2007-2010)-美國(guó)美國(guó)10個(gè)HIV監(jiān)測(cè)中心總樣本量:77,887新診斷的HIV陽(yáng)性患者.*P<0.01與長(zhǎng)期感染。NRTI：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；NNRTI：非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；PI：蛋白酶抑制劑耐藥性(%)KimD,etal.20thCROI.Atlanta,2013.Abstract149.HIVDR患者在亞洲的分布2007-2010年亞洲已登記的ART初始治療患者耐藥情況研究5個(gè)地區(qū)的11個(gè)地區(qū)HIV感染持續(xù)時(shí)間患者人數(shù)(n)患者耐藥人數(shù)(n)患者耐藥百分比(%)P值近期感染458286.110.065慢性感染1,340544.03總計(jì)1,798824.56KiertiburanakulS,etal.PlosOne2013(inpress)研究一線使用NNRTIs或者PI藥物的患者，發(fā)現(xiàn)PI對(duì)于NRTI有保護(hù)作用，可減少其耐藥的發(fā)生NRTI

突變個(gè)數(shù)Inversevariance–weightedestimatesofdifferencesinprevalenceofDRbetweenNNRTIandPIforNRTImutation,NNRTIandPImutationsHillA,GuptaJInfectDis.2013在一線使用NNRTIs或者PI藥物的患者中，PI藥物的耐藥發(fā)生率低，基因屏障高HillA,GuptaJInfectDis.2013NNRTIorPI主要突變的個(gè)數(shù)Inversevariance–weightedestimatesofdifferencesinprevalenceofDRbetweenNNRTIandPIforNRTImutation,NNRTIandPImutations依從性不佳對(duì)病毒學(xué)和臨床應(yīng)答的影響患者檢測(cè)不到HIVRNA的比例無(wú)艾滋病表現(xiàn)患者比例檢測(cè)不到HIVRNA的比例無(wú)艾滋病比例依從性>90%依從性70-90%依從性<70%依從性>90%依從性50%-89%依從性<50%*堅(jiān)持服用處方藥的依從性*漏服次數(shù)的依從性KuritzkesDR,etal.JInfectDis.2008;197:867-870.BangsbergDR,etal.AIDS2001;15:1181-1183哪種NRTI藥物組合可選擇？特征AZT/3TC3TC/ABCTDF/3TCorFTC用藥負(fù)擔(dān)

一日2次一日1次一日1次費(fèi)用+++++優(yōu)勢(shì)臨床常用藥長(zhǎng)期服用毒性低短期長(zhǎng)期服用耐受性好劣勢(shì)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良性貧血導(dǎo)致CVD過敏反應(yīng)腎性骨病耐藥184VTAMS184VK65R184VK65R0.0010.010.11101001000100001000001000000PlasmaHIV-1RNA(copies/ml)0ReleasefromstablereservoirsLimitofDetection(50c/ml)100%EffectiveHAARTRegimenTimeonHAART(years)1230.0010.010.11101001000100001000001000000PlasmaHIV-1RNA(copies/ml)0123TimeonHAART(years)ResidualreplicationReleasefromstablereservoirsLimitofDetection(50c/ml)??StartHAARTAbnormalTCellActivationDespite

2YrsofViralSuppressiononHAART0255075HIV+Untreated

N=13HIV+Treated

N=99HIV-N=6P<0.001P<0.001%CD38+HLA-DR+CD8+T-cellsHuntetal,JID,2003MedicationsStudiedtoAddress“InflammationPositiveFindingsStatinsValganciclovirChloroquineProbioticsIL-7MaravirocNSAIDs/ASALeflunomideRaltegravirNegativeFindingsStatinsColostrumChloroquineProbioticsIL-7MaravirocHydroxychloroquineAdaptedfromPaiardiniM,etal.7thIAS;KualaLumpur,Malaysia;June30-July3,2013.Abst.MOBS01.UnderstudyStatinsSevelemerChloroquineMethotrexateAnti-IL-6MesalamineRifaximinIsotretinoinCenicrivirocInflammationpredictsdiseaseintreatedHIVinfection,asitdoesinthegeneralpopulation

(S.Deeks,plenary,IAS2013)Mortality(Kuller,PLoSMed,2008,SandlerJID2011,TienJAIDS2011)CardiovascularDisease(Baker,CROI2013)Lymphoma(Breen,CancerEpiBioPrev,2010)VenousThromboembolism(Musselwhite,AIDS,2011)TypeIIDiabetes(Brown,DiabetesCare,2010)CognitiveDysfunction

(BurdoAIDS2012)Frailty(Erlandson,JID2013)HIVpositiveHIVnegativeCo-morbidconditionscommoninHIV-infectedadultsNumberofCo-morbiditiesGuaraldietal.,ClinInfectDis2011;53:1120藥物相互作用（概要）抗病毒藥物的調(diào)整其他抗感染藥物（主要指抗分支桿菌藥、抗真菌藥）的調(diào)整其他常用藥的調(diào)整抗病毒藥物與細(xì)胞色素氧化酶系（CYPs）的關(guān)系蛋白酶抑制劑：CYP3A4底物及抑制劑（利托那韋最為顯著）；非核苷類似物：（奈韋拉平、依非韋倫、地拉韋定）CYP3A4和CYP2D6代謝底物及誘導(dǎo)劑（少數(shù)情況下為抑制劑）；依曲韋林：CYP3A4、2C9、2C19底物及抑制劑；Maraviroc：CYP3A4底物。影響非核苷類似物的相互作用奈韋拉平有自身誘導(dǎo)作用、2-4周達(dá)到高峰，通常在服藥2周后劑量加倍；依曲韋林與下列藥物存在配伍禁忌：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福噴丁、奈韋拉平及依非韋倫；蛋白酶抑制劑（除達(dá)蘆那韋/r及沙奎那韋/r以外）。利福平降低依非韋侖濃度，建議依非韋侖加量至800mg/天；影響蛋白酶抑制劑的相互作用（1）利托那韋抑制其他蛋白酶抑制劑的代謝，據(jù)此組成蛋白酶抑制劑二聯(lián)合劑（PIs/r）與奈韋拉平合用：洛匹那韋/r劑量應(yīng)當(dāng)增加至500mg/125mg每天2次,安普那韋/r不需要調(diào)整，單配方的阿扎那韋、安普那韋濃度下降不推薦合用。合用依非韋侖：初治患者阿扎那韋/r400mg/100mg每天1次，經(jīng)治患者不推薦；安普那韋/r1日1次用法中利托那韋調(diào)整為300mg，1日2次用法不需要調(diào)整；影響蛋白酶抑制劑的相互作用（2）洛匹那韋/r：與利福平合用時(shí)加量至400mg/400mg或800mg/200mg每天2次，與地塞米松合用時(shí)濃度下降注意觀察，合用氟替卡松濃度顯著下降避免合用。達(dá)蘆那韋/r：與地塞米松、氟替卡松合用濃度顯著下降，避免。制酸劑及堿性藥物影響蛋白酶抑制劑的吸收，建議服藥盡可能隔開（如間隔12小時(shí)）。影響CCR5抑制劑馬拉維若的相互作用合用強(qiáng)的CYP3A抑制劑：PIs(除tipranavir/r外)、地拉韋定、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素以及其他（如奈法唑酮、特利霉素），馬拉維若劑量減半至150mg每天2次合用強(qiáng)的CYP3A誘導(dǎo)劑：依非韋倫、利福平、依曲韋林、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英，馬拉維若加倍至600mg每天2次。其他核苷類似物、融合抑制劑、整合酶抑制劑受CYP酶系影響很小；核苷類似物（包括抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物及其他抗病毒藥物）之間因競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化途徑，可能導(dǎo)致療效下降甚至治療失敗，如利巴韋林與齊多夫定，司他夫定與齊多夫定，扎司他濱與拉米夫定；拉替那韋受葡萄糖醛酸酶代謝合用利福平（誘導(dǎo)劑）時(shí)加量至800mg每天2次抗菌藥物對(duì)CYP酶系的作用利福平：CYP3A4、2C9、2C19誘導(dǎo)劑利福布?。篊YP3A4誘導(dǎo)劑，較利福平弱異煙肼：CYP2E1抑制劑克拉霉素、阿奇霉素（較克拉霉素弱）：CYP3A4抑制劑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑：CYP3A4抑制劑影響抗分枝桿菌藥物的相互作用合用奈韋拉平：不可用利福平（增加NVP毒性），可用利福布?。缓嫌靡婪琼f侖：利福布汀加量至450mg/天；合用PIs/r：利福布汀減量為150mg隔天一次，利福平禁忌使用；合用NNRTIs：克拉霉素濃度下降，可考慮改用阿奇霉素。影響抗真菌藥物使用的相互作用伏立康唑：與洛匹那韋/r、安普那韋/r或大劑量利托那韋存在配伍禁忌，與阿扎那韋和安普那韋及其他PIs合用時(shí)需要監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度；酮康唑：與奈韋拉平或依非韋倫不推薦合用，與PIs/r合用時(shí)劑量不超過200mg/天；博沙康唑：與依非韋侖不推薦合用；伊曲康唑：與利福平、異煙肼、利福布汀、依非韋侖不推薦合用，與PIs/r合用時(shí)劑量不超過200mg/天；氟康唑：與利福布汀、異煙肼不推薦合用，與利福平合用時(shí)需要酌情加量；卡泊芬凈與CYP3A4誘導(dǎo)劑（依非韋倫、奈韋拉平、奈非那韋、苯妥英、利福平、地塞米松、卡馬西平）合用時(shí)，劑量增加至70mg/天?？赡軐?dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的CYP底物特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特：QT間期延長(zhǎng)；某些他汀類：橫紋肌溶解綜合征；二氫吡啶類鈣拮抗劑，磷酸二脂酶抑制劑（西地那非）：低血壓；苯二氮卓類（咪達(dá)唑侖、三唑侖、阿普唑侖、地西泮）及非苯二氮卓類（佐匹克隆、丁螺環(huán)酮）：過度鎮(zhèn)靜；卡馬西平和麥角胺類：共濟(jì)失調(diào)。降脂治療