醫(yī)院培訓(xùn)課件：《分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)》

分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)5.調(diào)強(qiáng)放療的生物學(xué)問(wèn)題

4.生物劑量等效換算的數(shù)學(xué)模型

3.劑量率效應(yīng)

2.臨床放射治療中非常規(guī)分割治療研究1.分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容摘要

第一節(jié)分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

常規(guī)分割放療

每天照射1次，每次1.8-2.0Gy,每周照射5天。

生物學(xué)的合理性處方劑量設(shè)定的科學(xué)性著名的放射生物學(xué)家Withers指出：設(shè)計(jì)分次治療方案的兩個(gè)要點(diǎn)4Rs細(xì)胞放射損傷的修復(fù)

Repairofradiationdamage周期內(nèi)細(xì)胞時(shí)相的再分布（Redistributionwithinthecellcycle）氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合（Theoxygeneffectandreoxygenation）再群體化(Repopulation)4Rs細(xì)胞放射損傷的修復(fù)

Repairofradiationdamage細(xì)胞放射損傷的類(lèi)型亞致死損傷(sublethaldamage)潛在致死損傷(potentiallethaldamage)致死損傷(lethaldamage)細(xì)胞放射損傷的修復(fù)亞致死損傷是指受照射以后，細(xì)胞的部分靶而不是所有靶內(nèi)所累積的電離事件，通常指DNA的單鏈斷裂。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)細(xì)胞放射損傷的修復(fù)潛在致死損傷正常狀態(tài)下應(yīng)當(dāng)在照射后死亡的細(xì)胞，若在照射后置于適當(dāng)條件下由于損傷的修復(fù)又可存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷使細(xì)胞最終喪失分裂能力。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)細(xì)胞放射損傷的修復(fù)致死損傷受照射后細(xì)胞完全喪失了分裂繁殖能力。是一種不可修復(fù)的，不可逆和不能彌補(bǔ)的損傷。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)細(xì)胞放射損傷的修復(fù)

亞致死損傷的修復(fù)(Elkind修復(fù)）指假如將某一即定單次照射劑量分成間隔一定時(shí)間的兩次時(shí)所觀察到的存活細(xì)胞增加的現(xiàn)象。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞受2分次X射線(xiàn)照射后的細(xì)胞存活影響亞致死損傷的修復(fù)的因素

放射線(xiàn)的性質(zhì)

細(xì)胞的氧合狀態(tài)

細(xì)胞群的增殖狀態(tài)

細(xì)胞放射損傷的修復(fù)臨床意義

在臨床非常規(guī)分割照射過(guò)程中，兩次照射之間間隔時(shí)間應(yīng)大于6小時(shí)，以利于亞致死損傷完全修復(fù)。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)潛在致死損傷的修復(fù)指照射以后改變細(xì)胞的環(huán)境條件，因潛在致死損傷的修復(fù)或表達(dá)而影響即定劑量照射后細(xì)胞存活比例的現(xiàn)象。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)對(duì)

對(duì)于潛在致死損傷修復(fù)是否和亞致死損傷修復(fù)性質(zhì)不同這一點(diǎn)是有爭(zhēng)議的，也許沒(méi)什么不同，只是由于照射后所處的條件不同而產(chǎn)生的現(xiàn)象不同而已。

都發(fā)生在第一次劑量照射后的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。在高LET射線(xiàn)作用后SLD和PLD都不那么明顯。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)周期內(nèi)細(xì)胞時(shí)相的再分布（Redistributionwithinthecellcycle）在分次照射期間細(xì)胞在周期內(nèi)的行進(jìn)，稱(chēng)之為細(xì)胞的再分布概念細(xì)胞周期時(shí)相示意圖①M(fèi)期（有絲分裂或細(xì)胞分裂）②G1期：表示有絲分裂結(jié)束和S期開(kāi)始之間的時(shí)間。③S期：是DNA復(fù)制的時(shí)間。④G2期：表示S期結(jié)束到下一次有絲分裂之間的時(shí)間。DNA含量是G1期細(xì)胞的2倍。

不同時(shí)相細(xì)胞敏感性不同，總的傾向是

S期（DNA合成期）的細(xì)胞（特別是晚S期）是最耐受的

G2（DNA合成后期）和M（有絲分裂期）期的細(xì)胞是最放射敏感的。周期內(nèi)細(xì)胞時(shí)相的再分布

不同周期時(shí)相倉(cāng)鼠細(xì)胞的放射敏感性變化周期內(nèi)細(xì)胞時(shí)相的再分布意義分次放射治療中存在著處于相對(duì)放射抗拒時(shí)相的細(xì)胞向放射敏感時(shí)相移動(dòng)的再分布現(xiàn)象，這有助于提高放射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果.周期內(nèi)細(xì)胞時(shí)相的再分布氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合（Theoxygeneffectandreoxygenation）氧的重要性

早期研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)強(qiáng)烈依賴(lài)于氧的存在。人們把氧在放射線(xiàn)和生物體相互作用中所起的影響稱(chēng)之為“氧效應(yīng)”。氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合氧效應(yīng)的機(jī)制“氧固定”假說(shuō)（OxygenFixationHypothesis）帶電粒子穿過(guò)生物物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生許多電子對(duì)（這些電子對(duì)壽命極短，約為10–10秒）生物物質(zhì)吸收了放射線(xiàn)以后形成自由基（擊斷化學(xué)鍵造成靶分子的損傷，并最終以損傷的形式表達(dá)出來(lái)。在有氧存在的情況下，氧與自由基R作用形成有機(jī)過(guò)氧基（RO2），它是靶物質(zhì)的不可逆形式，使損傷被化學(xué)固定下來(lái)，稱(chēng)之為“氧固定假說(shuō)”。氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合腫瘤乏氧和乏氧細(xì)胞首先指出實(shí)體瘤內(nèi)有乏氧細(xì)胞存在是在1955年，由Thomlinson和Gray根據(jù)他們對(duì)人支氣管癌組織切片的觀察提出的。氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合腫瘤結(jié)構(gòu)模式圖：毛細(xì)血管壞死層有氧細(xì)胞層145-150μm15-20μm乏氧細(xì)胞層乏氧細(xì)胞的再氧合如果用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感的氧合好的細(xì)胞將被殺死，剩下的那些活細(xì)胞是乏氧的，這時(shí)的乏氧分?jǐn)?shù)將會(huì)接近100%，然后逐漸下降并接近初始值，這種現(xiàn)象稱(chēng)為再氧合。氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合計(jì)算所得的放療分次照射腫瘤細(xì)胞再氧合的存活曲線(xiàn)

如果人類(lèi)腫瘤的再氧合過(guò)程迅速而有效的話(huà)，那么長(zhǎng)時(shí)間的多分次放射治療可能是對(duì)付人類(lèi)腫瘤中乏氧細(xì)胞唯一的有效方法。氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合再群體化(Repopulation)群體化基本概念損傷之后，組織的干細(xì)胞在機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制的作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來(lái)形態(tài)的過(guò)程稱(chēng)做再群體化。再群體化效應(yīng)可以被增殖層次細(xì)胞的缺失或非增殖性功能細(xì)胞層的缺失所啟動(dòng)。再群體化（Repopulation）加速再群體化。大鼠橫紋肌肉瘤的生長(zhǎng)曲線(xiàn)，A.曲線(xiàn)1是未照射的對(duì)照組的生長(zhǎng)曲線(xiàn)；曲線(xiàn)2是照射后即刻的腫瘤生長(zhǎng)曲線(xiàn)；B.照射以后不同時(shí)間克隆源細(xì)胞的比例變化。再群體化（Repopulation）再群體化（Repopulation）加速再群體化照射或使用細(xì)胞毒性藥物以后，可啟動(dòng)腫瘤內(nèi)存活的克隆源細(xì)胞，使之比照射或用藥以前分裂得更快，這稱(chēng)之為加速再群體化（acceleratedrepopulation）。再群體化臨床意義是造成早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織及腫瘤之間效應(yīng)差別的重要因素之一。大部分早反應(yīng)組織有一定程度的快速再群體化。而晚反應(yīng)組織一般認(rèn)為療程中不發(fā)生再群體化。如果療程太長(zhǎng)，療程后期的分次劑量效應(yīng)將由于腫瘤內(nèi)存活干細(xì)胞已被啟動(dòng)進(jìn)入快速再群體化而受到損害。再群體化腫瘤的再氧合和再分布而對(duì)腫瘤有敏化作用。由于分次劑量之間亞致死損傷的修復(fù)以及治療時(shí)間足夠長(zhǎng)的情況下由于干細(xì)胞的再群體化而保護(hù)正常組織（但如果總治療時(shí)間太長(zhǎng)也會(huì)同時(shí)損失腫瘤治療效益）。分次放射治療的生物學(xué)基本原理第二節(jié)臨床放射治療中非常規(guī)

分割治療研究超分割放射治療加速治療連續(xù)加速超分割放射治療加速超分割放射治療合并Nicotinamide和Carbogen臨床放射治療中非常規(guī)分割治療研究基本目的是進(jìn)一步分開(kāi)早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的效應(yīng)差別，最大限度地保護(hù)晚反應(yīng)組織，小分割劑量可以保護(hù)晚反應(yīng)組織，提高放射耐受劑量。

超分割放射治療(Hyperfractionation)臨床放射治療中非常規(guī)分割治療研究純粹的超分割可以被定義為：在與常規(guī)分割方案相同的總治療時(shí)間內(nèi)，在保持相同總劑量的情況下每天照射2次。

超分割放射治療(Hyperfractionation)臨床放射治療中非常規(guī)分割治療研究方案超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy×2/天)與常規(guī)70Gy/35次/7周相比結(jié)果

1、腫瘤控制和5年生存率升高，40-59%，說(shuō)明提高了療效

2、沒(méi)有明顯增加副作用。

3、此方案對(duì)口咽癌的優(yōu)點(diǎn)是明顯的。歐洲協(xié)作組（theEuropeanCooperationGroup頭頸部腫瘤的超分割臨床實(shí)驗(yàn)EORTC22791純粹加速治療的定義

在1/2常規(guī)治療的總時(shí)間內(nèi)，通過(guò)一天照射2次或多次的方式，給予與常規(guī)相同的總劑量。然而，在實(shí)踐中因急性反應(yīng)的限制達(dá)到這種狀態(tài)是不可能的。必須在治療期間插入一個(gè)休息期或降低劑量。加速治療的主要目的

抑制快增殖腫瘤細(xì)胞的再群體化2.加速治療（AcceleratedTreatment）方案72Gy/45次/5周(1.6Gy×3/天)中間休2周，常規(guī)方案是2Gy×35/70Gy/7周。EORTC進(jìn)行了頭頸部腫瘤（不包括口咽癌）的隨機(jī)前瞻臨床研究(EORTC22851)

結(jié)果局控率增加15%，對(duì)生存率無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)。急性反應(yīng)增加晚期反應(yīng)增加（包括致死性并發(fā)癥）結(jié)論純粹的加速治療只有在極端小心的情況下才可用EORTC進(jìn)行了頭頸部腫瘤（不包括口咽癌）的隨機(jī)前瞻臨床研究(EORTC22851)

3.連續(xù)加速超分割放射治療

（ContinuousHyperfractionatedAcceleratedRadiationTherapy）是由MountVernon醫(yī)院和Gray實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行的，這個(gè)方案叫做連續(xù)加速超分割治療(CHART)。方案主要思路降低分次劑量以減輕晚期反應(yīng)，縮短總治療時(shí)間以減少腫瘤的增殖。方案

36次/12天，每天3次間隔6小時(shí)，1.4-1.5Gy/次，總劑量50.4-54Gy。按常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)它的總劑量是非常低的，當(dāng)然是在很短的時(shí)間內(nèi)完成治療。小劑量/次，36次總治療時(shí)間短，連續(xù)12天治療期間無(wú)休息，3次/天，間隔6小時(shí)1.4-1.5Gy/次，總劑量50.4-54Gy

CHART方案的特點(diǎn)腫瘤局部控制率是好的，因總治療時(shí)間短。急性反應(yīng)明顯，但峰在治療完成以后。大部分晚期反應(yīng)是可以接受的，因每次劑量小。脊髓是例外，在50Gy出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性脊髓病。因?yàn)?小時(shí)間隔時(shí)間對(duì)脊髓而言太短。CHART方案的結(jié)果方案的思路加速，以克服腫瘤的增殖超分割以保護(hù)正常組織吸入Carbogen以克服慢性乏氧給予Nicotinamide以克服急性乏氧關(guān)于這個(gè)方案的最終結(jié)果目前尚不太清楚4.加速超分割放射治療合并Nicotinamide和Carbogen第三節(jié)劑量率效應(yīng)劑量率范圍的時(shí)標(biāo)急速：2Gy/min以上照射慢速：低于2*10-3Gy/min遷延性：兩者之間

最常用的的劑量率1-5Gy/min降低劑量率可導(dǎo)致照射時(shí)間延長(zhǎng)，亞致死損傷修復(fù)是最總要的因素，再分布的影響相對(duì)次要。劑量率效應(yīng)的機(jī)制

靠近源部位劑量率高，類(lèi)似于急速照射，細(xì)胞殺滅水平高，靠近源部位劑量率低，甚至可能最敏感的細(xì)胞也會(huì)存活組織內(nèi)插植圍繞放射源細(xì)胞殺滅的變化第四節(jié)腫瘤放射治療中生物劑量

等效換算的數(shù)學(xué)模型設(shè)計(jì)放射治療方案應(yīng)注意三個(gè)因素：改變常規(guī)治療方案時(shí)應(yīng)計(jì)算保持相等生物效應(yīng)的總劑量。爭(zhēng)取一個(gè)合理的分次方案。比較不同分次劑量、分次數(shù)、和總治療時(shí)間的技術(shù)。“生物劑量”的概念臨床意義上的放射劑量學(xué)中的物理學(xué)涵義和生物學(xué)涵義不同，是兩個(gè)不同概念（這種差別在物理劑量圖上是看不出來(lái)的。根據(jù)國(guó)際原子能委員會(huì)第30號(hào)報(bào)告定義：“生物劑量”是指對(duì)生物體輻射反應(yīng)程度的測(cè)量。通觀分次放療歷史，曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學(xué)模型，只有極少數(shù)有實(shí)用價(jià)值，主要是：立方根規(guī)則（cuberootrule）。名義標(biāo)準(zhǔn)劑量（NominalstandarddoseNSD）LQ模式(linearquadraticmodleLQ)前兩個(gè)是經(jīng)驗(yàn)性公式，后者是理論性公式當(dāng)從LQ的初始公式推到劑量和分次方案時(shí)會(huì)相差較多而容易發(fā)生錯(cuò)誤。LQ是一個(gè)數(shù)學(xué)模式，根據(jù)照射與生物系統(tǒng)關(guān)系的基本機(jī)制，LQ可以擬和較大的分次范圍。線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)LQ公式是Chadwick和Leenhouts1973年提出的，是將DNA雙鏈斷裂與細(xì)胞存活聯(lián)系起來(lái)的數(shù)學(xué)模型。線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

模型的理論前提：假定攜帶遺傳信息的核DNA分子的完整性為細(xì)胞正常增殖所必須。DNA雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性，因此是輻射所致的最關(guān)鍵損傷。各種生物學(xué)損傷指標(biāo)與DNA雙鏈斷裂直接關(guān)聯(lián)線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

模型的理論前提：效應(yīng)的嚴(yán)重程度與每個(gè)細(xì)胞發(fā)生并存留的DNA雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。誘發(fā)的DNA雙鏈斷裂數(shù)依賴(lài)于能量沉積與轉(zhuǎn)移的物理、物化、及化學(xué)過(guò)程，也依賴(lài)于在照射當(dāng)時(shí)與DNA結(jié)構(gòu)及環(huán)境有關(guān)的自由基競(jìng)爭(zhēng)。保持有效的DNA雙鏈斷裂數(shù)取決于DNA損傷的生化修復(fù)，而這種修復(fù)的效率是受照射當(dāng)時(shí)及照射以后的代謝狀態(tài)控制的。線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

在上述前提下：?jiǎn)未蝿┝緿的效應(yīng)（如細(xì)胞殺滅）可寫(xiě)做：

SF=exp(-

D-

D2)

或

E=

D+

D2線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ))組織的等效曲線(xiàn)是相應(yīng)靶細(xì)胞等效存活率的表達(dá)放射損傷可分成兩個(gè)主要類(lèi)型（能修復(fù)及不能修復(fù)），而分割照射的保護(hù)作用主要來(lái)自于可修復(fù)的損傷臨床上應(yīng)用LQ等效公式的基本條件線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)分次照射的間隔時(shí)間必須保證可修復(fù)損傷的完全修復(fù)每次照射所產(chǎn)生的生物效應(yīng)必須相等。全部照射期間不存在細(xì)胞的增殖。臨床上應(yīng)用LQ等效公式的基本條件線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)一般來(lái)說(shuō)與等效有關(guān)的細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)是不清楚的，習(xí)慣上以效應(yīng)E表示。

E=

D+

D2

（同除以）

E/=D+(/)D2E/

被稱(chēng)做生物等效劑量,即BED。它具有劑量的大小和量綱，對(duì)衡量生物效應(yīng)很有用。指分次數(shù)無(wú)窮多，分次劑量無(wú)限小時(shí)產(chǎn)生相等生物效應(yīng)的理論總劑量（也是低劑量率連續(xù)照射所需的總劑量）。BED的單位是Gy。線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)BED代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過(guò)程中的生物效應(yīng)。當(dāng)分次劑量趨向于0時(shí)，BED就相當(dāng)于D。在整個(gè)照射過(guò)程中，每一部分的BED可以相加，這樣可以得到總的生物效應(yīng)劑量。BED=nd[1+d/(/)]式中n為分次數(shù)，d為分次劑量，nd為總劑量D，

/比值可查表線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)/比值是臨床應(yīng)用公式、細(xì)胞存活曲線(xiàn)或等效分割公式中參數(shù)和參數(shù)之比，一個(gè)特定組織或細(xì)胞群體的

/比值，意味著在這個(gè)劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應(yīng)相等。它在數(shù)值上相當(dāng)于一個(gè)特征性劑量，在該劑量照射下DNA雙鏈斷裂和兩個(gè)單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

等效換算基本公式：

N2d2[1+d2/(/)]=n1d1[1+d1/(/)]

可用于常規(guī)與非常規(guī)分割方案的等效換算線(xiàn)性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)例：頭頸部癌，原治療方案是70Gy/35次，由于頭6次發(fā)生給量錯(cuò)誤給成4Gy/次，于是累計(jì)劑量為24Gy/6次,接下來(lái)的治療將繼續(xù)用2Gy/次治療，問(wèn)：保持與2Gy/次相等的晚期損傷應(yīng)該給多少次？N2d2[1+d2/(/)]=n1d1[1+d1/(/)]設(shè)：纖維化的/=3.5Gy計(jì)算結(jié)果BED=70*(1+2/3.5)=110PE1=24*(1+4/3.5)=51.4PE2=BED-PE1=58.6PE2=D2*(1+2/3.5)=58.6D2=58.6/1.57=37.32Gy/次方案的剩余分次數(shù)：37.3、2=19或18次第五節(jié).適形調(diào)強(qiáng)放射治療的生物學(xué)問(wèn)題細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)vs適形照射

子野的增加，使得照射時(shí)間的延長(zhǎng)，因亞致死損傷的修復(fù)導(dǎo)致生物效應(yīng)的下降。

適形調(diào)強(qiáng)放射治療的生物學(xué)問(wèn)題細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)vs適形照射美國(guó)，馬