第二章麻醉藥

第二章麻醉藥本章內(nèi)容麻醉藥的作用麻醉藥的分類一、酯類二、酰胺類三、其它類四、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系麻醉藥的作用

某些神經(jīng)（中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失抑制神經(jīng)系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術(shù)無(wú)麻醉術(shù)前的外科手術(shù)

“……在手術(shù)前夕，我就像一個(gè)被判處死刑而正在等待執(zhí)行的罪犯一樣，數(shù)著鐘點(diǎn)，豎著耳朵，聽著醫(yī)生到來(lái)時(shí)四輪馬車的聲音，精神徹底崩潰了……無(wú)力地防抗著強(qiáng)制性的捆綁按壓，只好把性命交給令人畏懼的手術(shù)刀。

1846年前的外科手術(shù)

為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完切除乳房半分鐘膀胱取石一分鐘

麻醉藥的發(fā)現(xiàn)

化學(xué)品(笑氣(NO)、乙醚、氯仿)藥品娛樂(lè)用品1776年，J.Priestley發(fā)現(xiàn)了笑氣，但其不具備鎮(zhèn)痛作用。1844年，牙醫(yī)H.Wells用笑氣作用下請(qǐng)同事給自己拔牙。1846年，W.T.G.Morton使用乙醚作麻醉劑。1847年，蘇格蘭醫(yī)生J.Simpson在臨床手術(shù)上使用氯仿。1700年前，東漢名醫(yī)華佗使用一種“麻沸散”的中藥麻醉劑。

第一次公開麻醉手術(shù)

黃昏，C.T.Jackson（杰克遜）和他的朋友們玩紙牌，正當(dāng)興頭上，天卻暗下來(lái)了，杰克遜一面打牌，一面給臺(tái)燈添加酒精，匆忙中把一瓶同樣是無(wú)色透明的液體——乙醚，當(dāng)作酒精加進(jìn)了燈肚。燈點(diǎn)燃后，整個(gè)房間彌漫著一股異樣的清香。不一會(huì)兒，杰克遜和他的牌友們竟都昏昏入睡了，醒來(lái)時(shí)，已近半夜時(shí)分。1846-10-16，W.T.G.Morton使用乙醚作麻醉劑，由波士頓的著名外科醫(yī)生華倫主刀，進(jìn)行一例下顎血管瘤切除手術(shù)。

醫(yī)生的回憶

“誰(shuí)能想像，一把刀劃在臉孔嬌嫩的皮膚上，會(huì)產(chǎn)生純粹是愉快的感覺呢？誰(shuí)能想像，人體最敏感的膀胱受到器械的攪動(dòng)，還會(huì)出現(xiàn)歡悅的美夢(mèng)？誰(shuí)能想像，關(guān)節(jié)扭曲時(shí)，竟然可以產(chǎn)生天國(guó)的幻覺?！?/p>

Morton

的墓志銘

在他之前，手術(shù)始終是死亡的痛苦，在他之時(shí)，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科學(xué)制服了疼痛。

-HenryJacobBigelow美國(guó)的一個(gè)外科醫(yī)生和外科教授

亨利·雅各布畢格羅

麻醉藥的手術(shù)歷史沒(méi)有麻醉藥，手術(shù)者手術(shù)時(shí)痛苦不已

手術(shù)前心理負(fù)擔(dān)中，精神壓力大有麻醉藥，手術(shù)者手術(shù)時(shí)的疼痛避免

可以輕松、順利完成手術(shù)

麻醉藥的分類

全身麻醉藥(generalanesthetics)

吸入麻醉藥（氣體或易揮發(fā)的液體）靜脈麻醉藥（巴比妥和非巴比妥類）局部麻醉藥(localanesthetics)

LocalAnesthetics

局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛局部麻醉藥作用機(jī)理

降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性不影響靜息電位

阻斷鈉離子傳導(dǎo),發(fā)揮作用與鈉離子通道的某個(gè)（些）位點(diǎn)結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及如何所有的局部麻醉藥都作用于共同的位點(diǎn)，有待更深入的研究靜息電位是指細(xì)胞未受刺激時(shí)，存在于細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)的外正內(nèi)負(fù)的電位差。

局部麻醉藥分類

酯類（普魯卡因）酰胺類（利多卡因）氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類其他類一、酯類

共同的基本結(jié)構(gòu)酯的兩部分芳香酸氨基醇

鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride

鹽酸奴佛卡因局部麻醉劑

結(jié)構(gòu)與命名

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽

4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

構(gòu)成酯的兩部分苯甲酸氨基醇

發(fā)現(xiàn)

從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典案例對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)：苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中占有重要地位。合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最終發(fā)現(xiàn)了Procaine。

古柯樹葉

1532年人們知道秘魯人通過(guò)咀嚼古柯樹葉來(lái)止痛

可卡因

俗稱“可可精”,學(xué)名：苯甲酰甲荃芽子堿

1860年德國(guó)化學(xué)家尼曼

(Alert

Niemann)

從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine屬于中樞神經(jīng)興奮劑，其鹽類呈白色晶體狀，無(wú)氣味，味略苦而麻，易溶于水和酒精，興奮作用強(qiáng)1884年作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床常用的提取分離技術(shù)氣相色譜液相色譜可卡因?qū)θ梭w有兩種作用能阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，產(chǎn)生局部麻醉作用，對(duì)眼、鼻、喉惡粘膜神經(jīng)的效果尤其明顯，因此在早期曾被廣泛用于眼、鼻、喉等五官的外科手術(shù)中作為麻醉劑?？煽ㄒ蛲ㄟ^(guò)加強(qiáng)人體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的活性刺激大腦皮層興奮中樞神經(jīng)，并繼而興奮延髓和脊髓，表現(xiàn)為情緒高漲、思維活躍、好動(dòng)、健談，能較長(zhǎng)時(shí)間地從事緊張的體力和腦力勞動(dòng)，甚至勝任繁重的、平時(shí)不能承擔(dān)的工作。尤其危險(xiǎn)的是服用可卡因具有一定的攻擊性。

可卡因的缺點(diǎn)

具有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)致變態(tài)反應(yīng)性組織刺激性水溶液不穩(wěn)定等價(jià)格高結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥

可卡因的結(jié)構(gòu)剖析

苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失

可卡因的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化

甲氧羰基不是活性所必須的基團(tuán)由莨菪(làngdàng)酮還原成酯的托哌可卡因莨菪別名:天仙子、鬧羊花

簡(jiǎn)化愛康寧的結(jié)構(gòu)

合成的a-優(yōu)卡因和b-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要

苯甲酸酯類的研究

1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用

啟示:Benzocaine(苯佐卡因)和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有聯(lián)系

氨基苯甲酸酯類的研究

氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用

溶解度較小，不能注射；若制成鹽酸鹽又酸性太強(qiáng)，也不能使用新奧索仿(OrthoformNew)奧索卡因(Orthocaine)

苯甲酸酯類的研究

合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考慮到Cocaine分子中醇胺的存在

在1904年得到Procaine氨代烷基側(cè)鏈的重要性

Cocaine分子中復(fù)雜的Ecgonine(愛康寧)結(jié)構(gòu)----相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用

Procaine臨床應(yīng)用

至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥具有良好的局部麻醉作用毒性低，無(wú)成癮性用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法

合成

I+(II+III)

理化性質(zhì)

1、性狀2、還原性3、水解性4、鑒別反應(yīng)

性狀

白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感

mp.154~157℃

易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚

其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)鹽基(freebase)

水溶液加堿液，析出油狀Procaine放置后形成結(jié)晶（mp.57~59℃）pKa（HB+）8.8

還原性

在空氣中穩(wěn)定對(duì)光線敏感，宜避光貯存

水解性

酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解

鑒別反應(yīng)

Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽加堿性b-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料

體內(nèi)代謝

水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出Procaine的結(jié)構(gòu)改造

水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短

各種普魯卡因的衍生物

苯環(huán)碳鏈氨基側(cè)鏈苯環(huán)上的變化

位阻酯基的水解減慢局部麻醉作用增強(qiáng)

部分酯類局部麻醉藥

羥普魯卡因(X=Y=H,Z=OH)氨布卡因(X=NH2,Y=H,Z=CH3(CH2)3O)美布卡因(X=H,Y=NH2,Z=CH3(CH2)3O)丙美卡因(X=CH3(CH2)2O,Y=NH2,Z=H)

碳鏈的變化

碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長(zhǎng)因立體障礙使酯鍵不易水解

氨基側(cè)鏈的變化

二、酰胺類

基本結(jié)構(gòu)酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分

鹽酸利多卡因

結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名

N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物

2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻使Lidocaine(利多卡因

)的酸或堿性溶液均不易水解體內(nèi)酶解的速度比較慢

發(fā)現(xiàn)

1936年全合成異蘆竹堿

發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用

發(fā)現(xiàn)

1943年由Lofgren和Lundguist合成從53個(gè)類似化合物，篩選出

局部麻醉作用比Procaine強(qiáng)2~9倍,維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍

利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物

鈉離子通道阻滯劑Lidocaine(利多卡因

)還具有抗心律失常作用尤其對(duì)室性心律失常療效較好作用時(shí)間短暫，無(wú)蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏

合成

代謝途經(jīng)

Lidocaine(利多卡因)在體內(nèi)大部分由肝臟代謝

其它酰胺類局部麻醉藥

丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因

三、其它類

用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類

鹽酸達(dá)克羅寧

DyclonineHydrochloride氨基酮類

結(jié)構(gòu)和命名

1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽

1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

以電子等排體-CH2-代替-O-成酮類化合物

電子等排體

電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團(tuán)，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基團(tuán)是電子等排體，—Cl、—Br、—CH3等也是電子等排體。具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或取代基，會(huì)產(chǎn)生大致相似、相關(guān)或相反的生物活性。

作用特點(diǎn)

很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久毒性較Procaine低只作表面麻醉藥由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射鹽酸達(dá)克羅寧

氨基醚類

二甲異喹和普莫卡因

氨基甲酸酯類

的地哌冬和卡比佐卡因

脒類

非那卡因亞氨基氨基乙脒基

四、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

結(jié)構(gòu)骨架

局部麻醉藥的親脂部分

局部麻醉藥的親水部分

局部麻醉藥的中間部分

硫卡因和普魯卡因胺

（Thiocaine）的局部麻醉作用比Procaine大2倍Procainamide的局部麻醉作用僅為Procaine的1%，主要用于治療心律不齊

與全身麻醉藥的區(qū)別

局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過(guò)血腦屏障。對(duì)脂溶性的要求與全身麻醉藥不同血腦屏障是指腦毛細(xì)血管阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進(jìn)入腦組織的結(jié)構(gòu)。

對(duì)脂溶性的要求

親酯部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶庥幸欢ǖ闹苄圆拍艽┩干窠?jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位脂溶性太大，不能維持足夠長(zhǎng)的作用時(shí)間

易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走使局部濃度很快降低Dendrite:(神經(jīng)細(xì)胞的)樹狀突;membrane:薄膜,膜狀物

axon:(神經(jīng)細(xì)胞的)軸索

回顧主要內(nèi)容

重點(diǎn)藥物普魯卡因和利多卡因局麻藥的分類局麻藥的基本結(jié)構(gòu)局麻藥的構(gòu)效關(guān)系

重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容

1、結(jié)構(gòu)與命名2、發(fā)現(xiàn)3、合成4、理化性質(zhì)5、作用和代謝6、同類藥物7、藥物的構(gòu)效關(guān)系謝謝！9、春去春又回，新桃換舊符。在那桃花盛開的地方，在這醉人芬芳的季節(jié)，愿你生活像春天一樣陽(yáng)光，心情像桃花一樣美麗，日子像桃子一樣甜蜜。3月-253月-25Saturday,March1,202510、人的志向通常和他們的能力成正比例。18:30:3018:30:3018:303/1/20256:30:30PM11、夫?qū)W須志也，才須學(xué)也，非學(xué)無(wú)以廣才，非志無(wú)以成學(xué)。3月-2518:30:3018:30Mar-2501-Mar-2512、越是無(wú)能的人，越喜歡挑剔別人的錯(cuò)兒。18:3