臨床慢性腎臟病微炎癥治療藥物代表藥物、作用機制及注意事項

臨床慢性腎臟病微炎癥治療藥物代表藥物、作用機制及注意事項慢性腎臟?。–KD）因其高患病率、高致殘率、高醫(yī)療花費和低知曉率，成為全球范圍內(nèi)危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。CKD患者在尿毒癥毒素、容量負荷過重、心衰、酸中毒等因素生物刺激下，體內(nèi)長期存在微炎癥反應(yīng)。目前認為微炎癥反應(yīng)是CKD發(fā)生發(fā)展重要因素。微炎癥反應(yīng)是指由非病原微生物感染引起，體內(nèi)毒素、微生物、補體、各種化學物質(zhì)和免疫復合物等因素作用下，激活體內(nèi)單核巨噬細胞，導致全身血液循環(huán)中白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、Ｃ反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等促炎細胞因子緩慢、持續(xù)、輕度增高的一種無顯性感染的炎癥狀態(tài)，多為機體免疫異常所引起的一種免疫性炎癥。腸道被認為是CKD患者發(fā)生微炎癥反應(yīng)的主要貢獻者。隨著腸道內(nèi)尿毒癥毒素增加，腸道通透性發(fā)生改變，菌群移位，引起免疫系統(tǒng)激活和微炎癥反應(yīng)的發(fā)生。電解質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激、容量負荷等因素激活核因子-κB（NF-κB）促進CKD炎癥狀態(tài)。代謝物質(zhì)堆積，炎癥因子釋放，M1巨噬細胞極化激活造成微炎癥反應(yīng)，IL-10、CRP、IL-6、TNF-α持續(xù)、輕微釋放，并與受損腎組織沉積腎臟，加重腎臟纖維化，同時進一步促進代謝物沉積，炎癥因子釋放，M1巨噬細胞極化發(fā)生，如此長期穩(wěn)定惡性循環(huán)，使腎臟病持續(xù)惡化。有效控制CKD微炎癥，可延緩腎功能衰竭進展，成為研究和預(yù)防尿毒癥并發(fā)癥的關(guān)鍵。治療CKD患者微炎癥臨床藥物一、益生菌1）代表藥物雙歧桿菌三聯(lián)活菌、乳酸菌素、枯草二聯(lián)活菌2）作用機制益生菌能改善CKD患者腸道菌群組成，降低腸道對吲哚酚、對甲酚等促炎毒素吸收，減少IL-6、CRP等炎癥因子產(chǎn)生。雙歧桿菌、乳酸菌和鏈球菌等益生菌可延緩CKD病情惡化。CKD患者存在明顯的腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為嗜乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌濃度減少，糞腸球菌、大腸桿菌等致病菌的濃度升高，且腸道代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）水平明顯升高。TMAO與CKD微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，與TNF-α、IL-6水平顯著正相關(guān)。益生菌干預(yù)治療可改善CKD患者腎功能、微炎癥狀態(tài)及腸道微生態(tài)。益生菌制劑可能降低CKD患者血清炎癥因子水平，保護腸道上皮屏障。3）注意事項一般建議與食物同服或飯后半小時左右服用；最好用溫水或冷水送服，水溫不要超過40℃，沖泡益生菌及時服用，以免益生菌死亡失效；注意不同益生菌儲藏條件，合理保存，避免失活；抑酸藥、抗菌藥與益生菌合用可減弱其療效，應(yīng)分開服用。如需服用抗菌藥，可在服用2~3小時后再服用益生菌；鞣酸、酊劑、鉍劑等抑制、吸附或殺滅活菌的，不應(yīng)合用。二、他汀類藥物1）代表藥物阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀2）作用機制他汀類藥物除調(diào)脂外，還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，還可以減弱粥樣硬化斑塊中炎癥細胞的趨化作用，降低血清IL-6的水平。補充他汀類藥物對CKD患者具有抗炎作用，并可以改善并發(fā)癥、降低死亡率和減緩CKD進展具有重要意義。非透析CKD3~5期合并高脂血癥的患者使用他汀類藥物或他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療。對于長期透析患者，不應(yīng)啟動他汀或他汀聯(lián)合依折麥布治療，但透析前已經(jīng)接受上述藥物治療者開始透析后仍可繼續(xù)用藥。3）注意事項用藥前檢測肝功，若ALT、AST超過正常值3倍，不能服藥，用藥1月、3月復查肝功，若ALT、AST超過正常值3倍，停藥；用藥過程中出現(xiàn)肌肉疼痛、乏力，注意查肌酸激酶，超過正常值5倍，停藥；他汀會增加新發(fā)糖尿病概率，用藥期間注意復查血糖；CKD3期以上，盡量選用脂溶性他汀，因為其多通過肝臟膽汁排泄，水溶性他汀多通過腎臟代謝；不同他汀藥物不同劑量降脂強度不同，低密度脂蛋白膽固醇（LDL）較高，選用高強度的，LDL不高，選用低強度的；CKD患者服藥種類多，選擇與其他藥物相互作用小的他汀藥；若單一他汀藥效果不佳，不推薦不同他汀聯(lián)合用藥，若服藥后血脂不達標，可從藥物強度調(diào)整，若中等劑量、高強度他汀仍不達標，可聯(lián)合用藥，如依折麥布；透析患者根據(jù)藥物特點選擇時間服藥，才能避免被透析清除出去，同時要結(jié)合藥物在體內(nèi)清除模式。三、活性維生素D1）代表藥物阿法骨化醇、骨化三醇、帕立骨化醇2）作用機制CKD患者腎實質(zhì)破壞，腎臟1α羥化酶生成減少，導致維生素D缺乏，主要與腎功能衰竭后成纖維細胞生長因子23增高，腎臟不能完成維生素D轉(zhuǎn)化，缺乏戶外陽光照射，營養(yǎng)攝入不足，大量蛋白尿?qū)е履蛑衼G失25羥維生素D結(jié)合蛋白等有關(guān)。尿毒癥環(huán)境會激活單核細胞炎癥反應(yīng)，補充25羥維生素D可逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)。活性維生素D可緩解CKD患者微炎癥狀態(tài)，改善患者腎功能，預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進?；钚跃S生素D適用于CKD3~5期患者合并下列疾?。孩賴乐?、進行性甲狀旁腺（PTH）升高；②中重度低鈣血癥；③骨質(zhì)疏松，包括預(yù)防和治療激素誘導骨質(zhì)疏松。3）注意事項CKD患者常規(guī)檢測血清25羥維生素D，維生素D持續(xù)治療3~6月后復查；CKD3期患者，每6~12月復查1次血鈣、磷及PTH；CKD4期患者，每3~6月復查1次血鈣、磷，每6~12月復查PTH；CKD5期患者，每1~3月復查1次血鈣、磷，每3~6月復查PTH；接受維生素D治療，至少每月復查1次血鈣、磷，每3月復查PTH，直至目標值達標；每6~12月復查堿性磷酸酶，每年復查1次骨密度。四、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑1）代表藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI（依那普利，卡托普利，福辛普利）血管緊張素II受體阻滯劑ARB（奧美沙坦，替米沙坦，坎地沙坦）2）作用機制CKD患者體內(nèi)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）分泌增加，特別是在腎臟局部AngⅡ合成顯著增加。AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性產(chǎn)物，直接激活炎癥細胞誘導單核細胞活化促進TNF-α、IL-6分泌，參與機體炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。ACEI、ARB在降壓同時可改善微炎癥狀態(tài)，一方面通過作用于RASS系統(tǒng)，阻斷AngⅡ的致炎和致纖維化作用；另一方面可調(diào)節(jié)機體免疫，通過抑制NF-κB通路，減少炎癥因子表達，起到抗炎作用。3）注意事項使用ACEI曾發(fā)生血管神經(jīng)性水腫，禁用ACEI，可謹慎換用ARB；嚴重腎衰竭（未行替代治療），雙側(cè)腎動脈狹窄，妊娠期婦女禁用。使用ACEI，治療開始幾個月出現(xiàn)干咳，咳嗽不嚴重可繼續(xù)使用，如影響正常生活，停藥，換用ARB；治療初期注意復查肌酐水平，若肌酐升高＜30%，加強監(jiān)測；肌酐升高＞30%，減量；肌酐水平持續(xù)升高，停藥；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；用藥1周復查血鉀，血鉀＞5.5mmol/L，停藥。避免兩種RAS抑制劑聯(lián)合使用。出現(xiàn)容量不足狀態(tài)時，需考慮暫時停用RAS抑制劑，以減少發(fā)生急性腎損傷的風險。五、SGLT2抑制劑1）代表藥物卡格列凈、艾托格列凈、達格列凈2）作用機制SGLT2抑制劑不僅可以減少腎小管對葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄、降低血糖水平，還可以降低炎癥因子水平，直接減少CKD促炎介質(zhì)的表達或抑制其釋放。與格列美脲相比，卡格列凈可顯著降低血漿TNF受體1、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶7，有助于逆轉(zhuǎn)炎癥和腎臟纖維化，促進細胞外基質(zhì)更新。3）注意事項不推薦用于1型糖尿病、兒童青少年、孕婦和哺乳期婦女及糖尿病酮癥酸中毒、高糖高滲狀態(tài)；與其他降糖藥及胰島素聯(lián)合使用，注意監(jiān)測血糖，預(yù)防低血糖；卡格列凈、艾托格列凈在腎小球濾過率（eGFR）＜45mL/min/1.73m2，不推薦使用，eGFR＜30mL/min/1.73m2，禁用；達格列凈在eGFR≥25mL/min/1.73m2，推薦每日1次，1次10mg，eGFR＜25mL/min/1.73m2，不推薦起始治療，若患者正在使用達格列凈，可繼續(xù)每日1次，1次10mg，透析患者禁用；使用前，評估血容量狀態(tài)及腎功；使用過程中，發(fā)生泌尿、生殖系統(tǒng)感染暫停使用；使用期間，出現(xiàn)糖尿病酮癥癥狀，需停藥，并針對病因治療；在絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者，謹慎使用。六、GLP-1R激動劑1）代表藥物利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽2）作用機制GLP-1R激動劑是GLP-1類似物，主要與胰島β細胞上GLP-1受體結(jié)合，促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而達到降血糖效果。高血糖可降低GLP-1R的表達并導致腎小球系膜細胞的炎癥反應(yīng)，反向證明GLP-1R具有抗炎作用。3）注意事項禁用于甲狀腺髓樣癌個人史或家族史，或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型糖尿病患者；不推薦胃輕癱患者、孕婦、哺乳期婦女使用；與雙胍類降糖藥無需調(diào)整劑量；與磺脲類藥聯(lián)用，適當減少磺脲類藥劑量；易發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，從小劑量起始治療，逐漸加量，不能耐受立即停藥，更換其他治療方案；利拉魯肽可用于輕、中、重度腎功能不全患者，不推薦用于終末期腎??；艾塞那肽可用于輕、中度腎功能不全患者，不推薦用于重度腎損害患者；司美格魯肽可用于輕、中或重度腎功能不全患者，但在重度腎損害使用經(jīng)驗有限。七、非奈利酮1）作用機制鹽皮質(zhì)激素受體（MR）過度活化是CKD發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)，不僅引起炎癥細胞活化和炎癥因子表達增加，還可促進腎臟纖維化。非奈利酮為非甾體類選擇性MRA，可抑制Ｔ細胞和Ｍ1巨噬細胞活化，減少IL-1、IL-6、TNF-α、NF-κＢ、TGF-β等炎癥因子的產(chǎn)生。非奈利酮可直接阻斷MR過度活化，獨立于降壓和降糖作用之外發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用。2）注意事項糖尿病并CKD患者應(yīng)用非奈利酮時，應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平，若考慮其與RAAS抑制劑和（或）SGLT2抑制劑同時使用，需謹慎評估血鉀及eGFR水平；不建議與非奈利酮聯(lián)合使用的藥物包括：CYP3A4強效或中效