阿貝西利合成路線的深度剖析與優(yōu)化策略研究

一、引言1.1研究背景與意義乳腺癌嚴(yán)重威脅著全球女性的健康，是女性最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新增病例數(shù)高達(dá)226萬，首次超過肺癌，成為全球第一大癌癥，且其死亡率也不容小覷。在眾多的乳腺癌治療藥物中，阿貝西利脫穎而出，成為了治療激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌的關(guān)鍵藥物，在乳腺癌治療領(lǐng)域占據(jù)著重要地位。阿貝西利是美國(guó)禮來公司研發(fā)的一種口服有效的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑。在細(xì)胞周期調(diào)控中，CDK4/6起著關(guān)鍵作用。正常情況下，細(xì)胞通過精確的調(diào)控機(jī)制，有序地進(jìn)行生長(zhǎng)、分裂和分化。然而，在乳腺癌細(xì)胞中，細(xì)胞周期的調(diào)控機(jī)制常常被破壞，CDK4/6過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程失控，癌細(xì)胞異常增殖。阿貝西利能夠特異性地抑制CDK4/6的活性，阻斷細(xì)胞周期從G1期向S期的過渡，從而有效抑制癌細(xì)胞的增殖，為乳腺癌患者帶來了新的治療希望。臨床研究表明，阿貝西利在乳腺癌治療中展現(xiàn)出顯著的療效。在MONARCHplus研究中，這是一項(xiàng)以中國(guó)HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性患者為主的隨機(jī)、雙盲、III期臨床試驗(yàn)。在隊(duì)列A中，阿貝西利聯(lián)合芳香酶抑制劑（來曲唑或阿那曲唑）作為初始內(nèi)分泌治療，與安慰劑相比，阿貝西利聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，中位PFS在阿貝西利聯(lián)合組尚未達(dá)到，而非甾體類芳香化酶抑制劑（NSAI）單藥組為14.73個(gè)月（HR0.499，P=0.001）。在隊(duì)列B中，對(duì)于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療的中位PFS較氟維司群?jiǎn)嗡幹委熃M亦顯著延長(zhǎng)，為11.47vs5.59個(gè)月（HR0.376，P<0.001）。此外，在monarchE研究中，評(píng)估了阿貝西利片聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）2年相較單獨(dú)內(nèi)分泌治療對(duì)于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者（EBC）的療效和安全性。在意向治療人群中，發(fā)生浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%（HR=0.680,95%CI：0.599,0.772;名義p值<0.001）。這些臨床數(shù)據(jù)充分證明了阿貝西利在乳腺癌治療中的有效性，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。隨著阿貝西利在臨床應(yīng)用中的不斷推廣，對(duì)其合成路線的研究變得愈發(fā)重要。一方面，深入研究阿貝西利的合成路線有助于降低生產(chǎn)成本。目前，阿貝西利的生產(chǎn)工藝可能存在一些問題，如使用昂貴的原料、復(fù)雜的反應(yīng)步驟和高成本的催化劑等，這使得藥物的價(jià)格居高不下，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。通過優(yōu)化合成路線，尋找更廉價(jià)的原料、簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟和采用更經(jīng)濟(jì)的催化劑，可以降低生產(chǎn)成本，使更多的患者能夠受益于這種有效的治療藥物。另一方面，提高合成效率也是研究的重要目標(biāo)。高效的合成路線能夠縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，滿足市場(chǎng)對(duì)阿貝西利日益增長(zhǎng)的需求。此外，優(yōu)化合成路線還可以減少對(duì)環(huán)境的影響。傳統(tǒng)的合成路線可能會(huì)產(chǎn)生大量的廢棄物和污染物，對(duì)環(huán)境造成壓力。通過綠色化學(xué)的理念，設(shè)計(jì)更加環(huán)保的合成路線，減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生，降低對(duì)環(huán)境的危害，符合可持續(xù)發(fā)展的要求。阿貝西利在乳腺癌治療中具有重要地位，對(duì)其合成路線的研究對(duì)于醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展具有重要意義。通過深入研究合成路線，有望降低生產(chǎn)成本、提高合成效率和減少環(huán)境影響，為阿貝西利的大規(guī)模生產(chǎn)和臨床應(yīng)用提供有力支持，為乳腺癌患者帶來更多的福祉。1.2阿貝西利簡(jiǎn)介阿貝西利，化學(xué)名為N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-(1-異丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，其化學(xué)式為C_{27}H_{32}F_{3}N_{7}O_{2}S，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。從結(jié)構(gòu)上看，它包含多個(gè)關(guān)鍵的化學(xué)基團(tuán)，其中苯并咪唑環(huán)、嘧啶環(huán)以及哌嗪環(huán)等結(jié)構(gòu)單元在其發(fā)揮生物學(xué)活性中起著至關(guān)重要的作用。這些基團(tuán)的空間排列和電子特性，決定了阿貝西利能夠與特定的生物靶點(diǎn)發(fā)生特異性的相互作用。阿貝西利是一種口服有效的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑。在細(xì)胞的正常生理過程中，細(xì)胞周期受到精密的調(diào)控，CDK4/6與細(xì)胞周期蛋白D（CyclinD）結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物在細(xì)胞周期從G1期向S期的過渡過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當(dāng)細(xì)胞接收到生長(zhǎng)信號(hào)時(shí)，CyclinD表達(dá)上調(diào)并與CDK4/6結(jié)合，激活的CDK4/6-CyclinD復(fù)合物通過磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb），釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，從而啟動(dòng)一系列與DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促使細(xì)胞進(jìn)入S期進(jìn)行DNA合成和細(xì)胞分裂。然而，在乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中，這一調(diào)控機(jī)制常常出現(xiàn)異常，CDK4/6過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程失控，癌細(xì)胞不受控制地增殖。阿貝西利能夠高選擇性地與CDK4/6的ATP結(jié)合位點(diǎn)緊密結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ATP與CDK4/6的結(jié)合，從而阻斷CDK4/6的活性，使細(xì)胞周期停滯在G1期，阻止癌細(xì)胞的增殖。此外，研究還發(fā)現(xiàn)阿貝西利不僅作用于細(xì)胞周期調(diào)控通路，還能抑制NF-κB信號(hào)通路和mTOR信號(hào)通路。NF-κB信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移以及腫瘤免疫逃逸等過程中發(fā)揮著重要作用，而mTOR信號(hào)通路則參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝和蛋白質(zhì)合成等過程。阿貝西利對(duì)這些信號(hào)通路的抑制，進(jìn)一步增強(qiáng)了其對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，并有助于減少腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性。在臨床應(yīng)用方面，阿貝西利表現(xiàn)出顯著的療效。2017年9月28日，阿貝西利經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此后，其在乳腺癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用不斷拓展。在MONARCHplus研究中，這是一項(xiàng)以中國(guó)HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性患者為主的隨機(jī)、雙盲、III期臨床試驗(yàn)。在隊(duì)列A中，阿貝西利聯(lián)合芳香酶抑制劑（來曲唑或阿那曲唑）作為初始內(nèi)分泌治療，與安慰劑相比，阿貝西利聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，中位PFS在阿貝西利聯(lián)合組尚未達(dá)到，而非甾體類芳香化酶抑制劑（NSAI）單藥組為14.73個(gè)月（HR0.499，P=0.001）。在隊(duì)列B中，對(duì)于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療的中位PFS較氟維司群?jiǎn)嗡幹委熃M亦顯著延長(zhǎng)，為11.47vs5.59個(gè)月（HR0.376，P<0.001）。在monarchE研究中，評(píng)估了阿貝西利片聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）2年相較單獨(dú)內(nèi)分泌治療對(duì)于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者（EBC）的療效和安全性。在意向治療人群中，發(fā)生浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%（HR=0.680,95%CI：0.599,0.772;名義p值<0.001）。這些臨床研究結(jié)果充分表明，阿貝西利無論是在晚期乳腺癌的治療中，還是在早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌的輔助治療中，都能夠顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期，降低疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，為乳腺癌患者帶來了更好的治療效果和生存獲益。此外，阿貝西利還具有良好的耐受性，雖然在治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、疲勞等，但通過合理的劑量調(diào)整和對(duì)癥處理，大多數(shù)患者都能夠耐受治療，保證治療的順利進(jìn)行。1.3國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀近年來，阿貝西利作為一種重要的CDK4/6抑制劑，其合成路線的研究受到了國(guó)內(nèi)外科研人員的廣泛關(guān)注。國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)阿貝西利的合成進(jìn)行了大量研究，取得了一系列重要進(jìn)展。在國(guó)外，禮來公司作為阿貝西利的研發(fā)者，其原研專利WO2010075074A1報(bào)道的合成路線是將阿貝西利分解為4,8,9三個(gè)雜環(huán)片段，并利用三步偶聯(lián)反應(yīng)將各個(gè)雜環(huán)逐一對(duì)接。此路線為匯聚式路線，是禮來公司應(yīng)用于生產(chǎn)上的原研路線，共八步總收率16.4％。該方法原料相對(duì)易得，反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備要求不高。然而，該路線存在一些明顯的缺點(diǎn)，反應(yīng)路線中多次使用高沸點(diǎn)溶劑、重金屬催化劑和膦配體，導(dǎo)致后處理困難、繁瑣，產(chǎn)生了過多的固體廢棄物和廢水，不符合綠色化學(xué)理念，不適合大規(guī)模工業(yè)化放大生產(chǎn)。有科研人員通過Leuckart-Wallach反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體4，在溫和條件下提高了該中間體的收率，對(duì)原研路線中的部分環(huán)節(jié)進(jìn)行了優(yōu)化（Org.ProcessRes.Dev.2019,23,11,2549-2555；Org.ProcessRes.Dev.2017,21,9,1447-1451）。專利WO2016110224A1報(bào)道了一條新合成路線，該路線首先以中間體4與單氰胺反應(yīng)，制備胍基中間體11。而后，又提供了中間體15的兩種合成路線。最終，經(jīng)中間體11與15在堿性條件下環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。但在另一篇專利CN110218189B中，專利作者稱上述route1中，中間體12與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應(yīng)無法得到β-羰基烯烴中間體13，進(jìn)而無法得到目標(biāo)中間體15，這也顯示出該路線在實(shí)際操作中可能存在一定的局限性。在國(guó)內(nèi)，眾多科研團(tuán)隊(duì)也在積極探索阿貝西利的合成路線優(yōu)化。中國(guó)專利CN108440401A公開了關(guān)鍵中間體5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶合成路線，以n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，經(jīng)過取代反應(yīng)和氨水、氧化亞銅氨化得到目標(biāo)中間體。該方法所用原料n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶廉價(jià)易得，但第二步反應(yīng)需要高溫高壓，對(duì)設(shè)備要求高，氨水刺激性強(qiáng)，反應(yīng)收率低，副產(chǎn)物多，不利于工業(yè)放大生產(chǎn)。中國(guó)專利CN107337634A公開的關(guān)鍵中間體5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶合成路線，以丁二烯腈和硝基甲烷為原料，經(jīng)過堿縮合、催化加氫還原硝基并環(huán)化，最后與n,n-二氯乙基乙胺在堿作用下脫氯化氫縮合成環(huán)得到目標(biāo)中間體。該方法第一步用到易制爆的硝基甲烷，儲(chǔ)存和運(yùn)輸危險(xiǎn)，反應(yīng)需要高溫(120℃)和高壓，設(shè)備要求高；最后一步環(huán)合脫氯化氫反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，后處理過程中加水萃取時(shí)，由于產(chǎn)物水溶性好，萃取處理困難，同樣不適合工業(yè)放大生產(chǎn)。中國(guó)專利CN110218189B以硝基苯18作為起始化合物，在堿性條件下經(jīng)親核取代得到19，而后于乙酸酐和催化劑存在下，經(jīng)氫化加氫還原反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)得到苯并咪唑中間體20，接下來，20與格氏試劑氟甲基溴化鎂經(jīng)加成反應(yīng)得到氟乙酰基苯并咪唑17，而后在堿性條件下與DMF-DMA縮合得到中間體15，最終，15與11經(jīng)嘧啶環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。該路線對(duì)起始原料和反應(yīng)步驟進(jìn)行了新的設(shè)計(jì)，但整個(gè)過程較為復(fù)雜，涉及多種特殊試劑和反應(yīng)條件，工業(yè)化成本和難度可能較高。中國(guó)專利CN109761959B以酰胺基苯21為起始化合物，經(jīng)親核取代、分子內(nèi)縮合，得到中間體7，該路線對(duì)原研路線中中間體10的合成進(jìn)行了改動(dòng)，采用鐵催化劑催化2,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶聯(lián)反應(yīng)，并經(jīng)親核反應(yīng)得到最終目標(biāo)產(chǎn)物。這種改進(jìn)在一定程度上優(yōu)化了原研路線的部分反應(yīng)，但整體合成路線的效率和成本仍有提升空間?？傮w而言，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于阿貝西利合成路線的研究雖取得了一定成果，但仍存在一些不足之處。大多數(shù)現(xiàn)有合成路線存在反應(yīng)步驟繁瑣、使用昂貴的催化劑和試劑、產(chǎn)生大量廢棄物等問題，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，對(duì)環(huán)境不友好，限制了阿貝西利的大規(guī)模生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。因此，開發(fā)更加高效、綠色、經(jīng)濟(jì)的阿貝西利合成路線具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和研究?jī)r(jià)值，是當(dāng)前該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和方向。二、阿貝西利的原研合成路線2.1原研路線詳細(xì)步驟以WO2010075074A1/US20100160340A1為例，原研路線將阿貝西利分解為4,8,9三個(gè)雜環(huán)片段，并利用三步偶聯(lián)反應(yīng)將各個(gè)雜環(huán)逐一對(duì)接，具體步驟如下：合成關(guān)鍵中間體4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（4）：以4-溴-2,6-二氟苯胺（1）為起始原料，與乙酸酐在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下發(fā)生乙酰化反應(yīng)，生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2）。這一步反應(yīng)的原理是乙酸酐中的羰基具有較強(qiáng)的親電性，能夠與苯胺的氨基發(fā)生親核取代反應(yīng)，形成酰胺鍵。接著，化合物2在氫化鈉等強(qiáng)堿的作用下，與異丙基碘發(fā)生親核取代反應(yīng)，引入異丙基，得到N-乙?；?4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（3）。在這一步中，氫化鈉奪取化合物2中氨基的氫，形成氨基負(fù)離子，氨基負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻異丙基碘的碳原子，發(fā)生取代反應(yīng)。最后，化合物3在酸性條件下水解，脫去乙?；Ｗo(hù)基，得到關(guān)鍵中間體4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（4）。這一步水解反應(yīng)是利用酸催化酰胺鍵的斷裂，使氨基恢復(fù)游離狀態(tài)。合成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）：中間體4與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）在加熱條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成相應(yīng)的脒基中間體。DMF-DMA中的甲氧基在加熱時(shí)離去，形成活潑的亞胺正離子，與中間體4的氨基發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)，形成脒基結(jié)構(gòu)。隨后，該脒基中間體在三氯氧磷等脫水劑的作用下，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，生成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）。在環(huán)化過程中，三氯氧磷促進(jìn)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)，使脒基與鄰位的氨基形成五元環(huán)，同時(shí)脫去一分子的水。合成2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶（7）：化合物5與2,4-二氯-5-氟嘧啶（6）在鈀催化劑（如Pd(PPh?)?）和碳酸鉀等堿的存在下，于合適的溶劑（如甲苯和乙醇的混合溶劑）中發(fā)生Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)。在這個(gè)反應(yīng)中，鈀催化劑首先與底物發(fā)生氧化加成反應(yīng)，使鈀的氧化態(tài)升高，同時(shí)形成一個(gè)活性的鈀中間體。堿的作用是奪取中間體4的氨基氫，形成氨基負(fù)離子，氨基負(fù)離子與鈀中間體發(fā)生配位，然后發(fā)生還原消除反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶（7）。合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）：以6-溴吡啶-3-甲醛（8）為起始原料，與N-乙基哌嗪在硼氫化鈉等還原劑的作用下發(fā)生還原胺化反應(yīng)。首先，N-乙基哌嗪的氨基與6-溴吡啶-3-甲醛的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成亞胺中間體。然后，硼氫化鈉提供氫負(fù)離子，將亞胺中間體還原為相應(yīng)的胺，得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-溴吡啶。接著，該化合物在強(qiáng)堿（如二異丙基氨基鋰，LiHMDS）和催化劑（如Pd?(dba)?）的作用下，與液氨和氧化亞銅發(fā)生氨化反應(yīng)，溴原子被氨基取代，生成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）。合成阿貝西利（1）：化合物7與化合物9在鈀催化劑（如Pd?(dba)?）和碳酸銫等堿的存在下，于合適的溶劑（如甲苯和乙醇的混合溶劑）中再次發(fā)生Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理與之前類似，鈀催化劑參與氧化加成、配位和還原消除等步驟，最終使兩個(gè)化合物連接起來，生成阿貝西利（1）。2.2原研路線關(guān)鍵中間體的合成在阿貝西利的原研合成路線中，多個(gè)關(guān)鍵中間體的合成對(duì)于最終產(chǎn)物的制備至關(guān)重要，以下將對(duì)關(guān)鍵中間體4、6、8、9的合成方法、合成條件與反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行詳細(xì)分析。關(guān)鍵中間體4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（4）的合成：以4-溴-2,6-二氟苯胺（1）為起始原料，首先與乙酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)生成N-乙?；?4-溴-2,6-二氟苯胺（2）。這一步反應(yīng)的條件較為溫和，通常在室溫下即可進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料的量和反應(yīng)體系的規(guī)模而定，一般在數(shù)小時(shí)左右。反應(yīng)機(jī)理是乙酸酐中的羰基碳原子帶有部分正電荷，具有較強(qiáng)的親電性，而4-溴-2,6-二氟苯胺的氨基氮原子上有孤對(duì)電子，具有親核性，氨基氮原子進(jìn)攻乙酸酐的羰基碳原子，發(fā)生親核取代反應(yīng)，形成酰胺鍵，同時(shí)脫去一分子乙酸。接著，化合物2在氫化鈉等強(qiáng)堿的作用下，與異丙基碘發(fā)生親核取代反應(yīng)，引入異丙基，得到N-乙?；?4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（3）。此步反應(yīng)需要在無水無氧的環(huán)境下進(jìn)行，以避免氫化鈉與水反應(yīng)以及產(chǎn)物被氧化，反應(yīng)溫度一般在低溫下，如0℃左右，反應(yīng)時(shí)間也需要數(shù)小時(shí)。反應(yīng)機(jī)理是氫化鈉中的氫負(fù)離子奪取化合物2中氨基的氫，形成氨基負(fù)離子，氨基負(fù)離子作為親核試劑，其孤對(duì)電子進(jìn)攻異丙基碘中帶部分正電荷的碳原子，碘離子作為離去基團(tuán)離去，從而發(fā)生親核取代反應(yīng)。最后，化合物3在酸性條件下水解，脫去乙酰基保護(hù)基，得到關(guān)鍵中間體4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（4）。水解反應(yīng)通常在稀鹽酸或稀硫酸等酸性溶液中進(jìn)行，加熱回流可以加快反應(yīng)速率，反應(yīng)時(shí)間一般在數(shù)小時(shí)。其反應(yīng)機(jī)理是酸催化下，酰胺鍵中的羰基氧原子先接受質(zhì)子，使羰基碳原子的正電性增強(qiáng)，然后水分子進(jìn)攻羰基碳原子，發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成四面體中間體，接著氨基離去，再經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移，最終脫去乙酰基，得到目標(biāo)中間體4。關(guān)鍵中間體6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）的合成：中間體4與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）在加熱條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成相應(yīng)的脒基中間體。反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如甲苯，加熱溫度一般在100℃-120℃左右，反應(yīng)時(shí)間約為10-12小時(shí)。反應(yīng)機(jī)理是DMF-DMA中的甲氧基在加熱時(shí)離去，形成活潑的亞胺正離子，中間體4的氨基氮原子上的孤對(duì)電子進(jìn)攻亞胺正離子的碳原子，發(fā)生親核加成反應(yīng)，然后經(jīng)過分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應(yīng)，形成脒基結(jié)構(gòu)。隨后，該脒基中間體在三氯氧磷等脫水劑的作用下，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，生成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）。環(huán)化反應(yīng)一般在較高溫度下進(jìn)行，如130℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間約為8-10小時(shí)。三氯氧磷在反應(yīng)中起到脫水劑的作用，它與脒基中間體中的氨基和鄰位的氮原子形成中間體，促進(jìn)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)，使脒基與鄰位的氨基形成五元環(huán)，同時(shí)脫去一分子的水。關(guān)鍵中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）的合成：以6-溴吡啶-3-甲醛（8）為起始原料，與N-乙基哌嗪在硼氫化鈉等還原劑的作用下發(fā)生還原胺化反應(yīng)。反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如甲醇或乙醇，反應(yīng)溫度一般在室溫至50℃之間，反應(yīng)時(shí)間約為6-8小時(shí)。首先，N-乙基哌嗪的氨基與6-溴吡啶-3-甲醛的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成亞胺中間體。反應(yīng)機(jī)理是氨基氮原子上的孤對(duì)電子進(jìn)攻羰基碳原子，形成碳氮雙鍵，同時(shí)羰基氧原子接受一個(gè)質(zhì)子，形成羥基。然后，硼氫化鈉提供氫負(fù)離子，將亞胺中間體還原為相應(yīng)的胺，得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-溴吡啶。硼氫化鈉中的氫負(fù)離子具有很強(qiáng)的還原性，它進(jìn)攻亞胺中間體中帶部分正電荷的碳原子，使亞胺雙鍵被還原為單鍵，同時(shí)氫負(fù)離子與亞胺氮原子上的質(zhì)子結(jié)合生成氫氣。接著，該化合物在強(qiáng)堿（如二異丙基氨基鋰，LiHMDS）和催化劑（如Pd?(dba)?）的作用下，與液氨和氧化亞銅發(fā)生氨化反應(yīng)，溴原子被氨基取代，生成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）。此步反應(yīng)需要在低溫下進(jìn)行，如-78℃左右，以保證反應(yīng)的選擇性，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，一般在12-24小時(shí)。反應(yīng)機(jī)理是強(qiáng)堿LiHMDS奪取5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-溴吡啶中與溴原子相連的碳原子上的氫，形成碳負(fù)離子，碳負(fù)離子與氧化亞銅和液氨形成的中間體發(fā)生反應(yīng)，溴原子離去，同時(shí)氨基取代溴原子的位置，生成目標(biāo)中間體9。2.3原研路線的優(yōu)缺點(diǎn)分析原研路線在阿貝西利的合成中具有一定的特點(diǎn)，從多個(gè)方面對(duì)其優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行分析，有助于全面了解該路線，并為后續(xù)的路線優(yōu)化提供方向。在原料成本方面，原研路線的原料相對(duì)較為易得。起始原料如4-溴-2,6-二氟苯胺、6-溴吡啶-3-甲醛等在市場(chǎng)上有一定的供應(yīng)，能夠滿足合成的基本需求，這為大規(guī)模生產(chǎn)提供了一定的基礎(chǔ)。然而，在合成過程中涉及到一些特殊試劑的使用，如異丙基碘、N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）、三氯氧磷等，這些試劑的價(jià)格相對(duì)較高，增加了合成的原料成本。特別是在脒基中間體6的合成中需要使用大量的三氯氧磷，不僅毒性較大，而且處理產(chǎn)生廢水比較多，從環(huán)保和成本角度考慮，都存在一定的問題。從反應(yīng)步驟來看，原研路線較為繁瑣，共八步反應(yīng)，總收率為16.4％。較長(zhǎng)的反應(yīng)路線意味著更多的操作步驟和反應(yīng)時(shí)間，這不僅增加了生產(chǎn)成本，還可能導(dǎo)致產(chǎn)物的損失和副產(chǎn)物的增多。每一步反應(yīng)都需要進(jìn)行分離、提純等操作，這進(jìn)一步增加了工藝的復(fù)雜性和成本。例如，在關(guān)鍵中間體4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（4）的合成中，需要經(jīng)過三步反應(yīng)，每一步都需要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，以確保反應(yīng)的順利進(jìn)行和產(chǎn)物的純度。在催化劑使用上，原研路線多次使用鈀催化劑（如Pd(PPh?)?、Pd?(dba)?）和膦配體。鈀催化劑和膦配體價(jià)格昂貴，這大大增加了工藝成本。同時(shí)，這些重金屬催化劑和膦配體的使用對(duì)API（活性藥物成分）的精制純化提出了更高的要求，因?yàn)樾枰獓?yán)格控制催化劑和配體在產(chǎn)物中的殘留，以滿足藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，在Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)中，鈀催化劑的使用雖然能夠促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，但也帶來了催化劑殘留的問題，需要通過復(fù)雜的后處理步驟來去除。在環(huán)保方面，原研路線存在較大的不足。反應(yīng)路線中多次使用高沸點(diǎn)溶劑，這些溶劑在反應(yīng)結(jié)束后難以回收和處理，容易造成環(huán)境污染。同時(shí)，大量重金屬催化劑和膦配體的使用，以及產(chǎn)生的大量固體廢棄物和廢水，都不符合綠色化學(xué)理念。例如，在中間體的合成和偶聯(lián)反應(yīng)中，會(huì)產(chǎn)生含有重金屬的廢渣和廢水，這些廢棄物的處理需要耗費(fèi)大量的資源和成本，并且如果處理不當(dāng)，會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重的污染。原研路線雖然在原料可得性和反應(yīng)條件溫和性上有一定優(yōu)勢(shì)，但在原料成本、反應(yīng)步驟、催化劑使用和環(huán)保等方面存在明顯的缺點(diǎn)。這些缺點(diǎn)限制了該路線在大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用，因此，尋找更加高效、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的合成路線具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。三、主要改進(jìn)合成路線分析3.1WO2016110224A1合成路線專利WO2016110224A1報(bào)道的合成路線，為阿貝西利的制備提供了一種新的思路。該路線起始于中間體4與單氰胺的反應(yīng)，通過特定的反應(yīng)條件和試劑，成功制備出胍基中間體11。這一步反應(yīng)的關(guān)鍵在于中間體4中氨基的活潑性，其能夠與單氰胺發(fā)生親核加成反應(yīng)，從而構(gòu)建出胍基結(jié)構(gòu)。單氰胺中的氮原子具有一定的親電性，在合適的反應(yīng)體系中，與中間體4的氨基發(fā)生反應(yīng)，形成穩(wěn)定的胍基中間體11。在得到胍基中間體11后，該路線進(jìn)一步提供了中間體15的兩種合成路線。第一種路線中，中間體12與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應(yīng)，理論上是通過DMF-DMA中的亞胺結(jié)構(gòu)與中間體12發(fā)生縮合反應(yīng)，形成β-羰基烯烴中間體13。在這個(gè)反應(yīng)中，DMF-DMA的甲氧基在適當(dāng)?shù)臈l件下離去，形成活潑的亞胺正離子，中間體12的活性基團(tuán)進(jìn)攻亞胺正離子，經(jīng)過一系列的加成、消除反應(yīng)，生成β-羰基烯烴中間體13。然而，在另一篇專利CN110218189B中，專利作者稱在實(shí)際操作中，中間體12與DMF-DMA反應(yīng)無法得到β-羰基烯烴中間體13，進(jìn)而無法順利得到目標(biāo)中間體15，這可能是由于反應(yīng)條件的細(xì)微差異，如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑的選擇以及反應(yīng)物的純度等因素影響了反應(yīng)的進(jìn)行。若反應(yīng)溫度過高或過低，可能導(dǎo)致反應(yīng)速率過快或過慢，影響產(chǎn)物的生成；反應(yīng)時(shí)間不足，可能使得反應(yīng)不完全；溶劑的極性和溶解性也可能對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響，不合適的溶劑可能無法提供良好的反應(yīng)環(huán)境，阻礙反應(yīng)物之間的有效碰撞。第二種合成中間體15的路線，可能采用了不同的起始原料和反應(yīng)路徑?；蛟S是通過其他的縮合反應(yīng)或官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，從不同的角度構(gòu)建中間體15的結(jié)構(gòu)?？赡苁抢昧四承┨厥獾脑噭┗虼呋瘎龠M(jìn)了特定的化學(xué)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從起始原料到中間體15的轉(zhuǎn)化。最終，經(jīng)中間體11與15在堿性條件下環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物阿貝西利。在堿性條件下，中間體11和15的活性基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，通過分子內(nèi)環(huán)化，形成了阿貝西利的特征結(jié)構(gòu)。堿在這個(gè)反應(yīng)中起到了關(guān)鍵的作用，它可以促進(jìn)活性基團(tuán)的去質(zhì)子化，增強(qiáng)其親核性，從而有利于環(huán)化反應(yīng)的進(jìn)行?？赡苁菈A奪取了中間體11或15中的質(zhì)子，形成了親核性更強(qiáng)的負(fù)離子，該負(fù)離子進(jìn)攻另一個(gè)中間體的相應(yīng)位置，發(fā)生親核取代反應(yīng)，進(jìn)而環(huán)化形成阿貝西利。WO2016110224A1合成路線在阿貝西利的合成研究中具有一定的創(chuàng)新性，但在實(shí)際應(yīng)用中，中間體15的第一種合成路線存在的問題需要進(jìn)一步研究和解決，以提高該合成路線的可行性和可靠性。3.2CN110218189B合成路線專利CN110218189B提出了一種以硝基苯18為起始化合物的阿貝西利合成路線，該路線通過一系列獨(dú)特的反應(yīng)步驟，逐步構(gòu)建阿貝西利的分子結(jié)構(gòu)。以硝基苯18作為起始化合物，在堿性條件下，與特定的鹵代烴發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到化合物19。在這個(gè)親核取代反應(yīng)中，硝基苯18中的苯環(huán)由于硝基的吸電子作用，使得苯環(huán)上的電子云密度降低，從而使苯環(huán)上的某些碳原子帶有部分正電荷，具有親電性。而堿性條件下的親核試劑（如鹵代烴中的鹵素負(fù)離子離去后形成的碳負(fù)離子）具有較強(qiáng)的親核性，能夠進(jìn)攻苯環(huán)上帶有部分正電荷的碳原子，發(fā)生親核取代反應(yīng)，形成新的碳-碳鍵，從而得到化合物19。此反應(yīng)通常需要在合適的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，以促進(jìn)反應(yīng)物的溶解和反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)溫度和時(shí)間則需要根據(jù)具體的反應(yīng)物和反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。得到化合物19后，在乙酸酐和催化劑存在的條件下，進(jìn)行氫化加氫還原反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)，得到苯并咪唑中間體20。氫化加氫還原反應(yīng)中，氫氣在催化劑的作用下被活化，氫原子加成到化合物19中的硝基上，將硝基還原為氨基。這一過程中，催化劑起到了關(guān)鍵作用，它能夠降低反應(yīng)的活化能，促進(jìn)氫氣的吸附和活化，使還原反應(yīng)能夠在較為溫和的條件下進(jìn)行。隨后，在乙酸酐的作用下，氨基與分子內(nèi)的其他官能團(tuán)發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，形成苯并咪唑結(jié)構(gòu)。乙酸酐在環(huán)化反應(yīng)中可能起到了脫水劑和?；瘎┑淖饔茫龠M(jìn)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)，使氨基與合適的官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，形成五元環(huán)的苯并咪唑結(jié)構(gòu)。反應(yīng)條件如溫度、催化劑的種類和用量等對(duì)反應(yīng)的選擇性和收率都有重要影響，需要進(jìn)行精確的控制。苯并咪唑中間體20與格氏試劑氟甲基溴化鎂經(jīng)加成反應(yīng)得到氟乙?；讲⑦溥?7。格氏試劑氟甲基溴化鎂中的碳-鎂鍵具有很強(qiáng)的極性，碳原子帶有部分負(fù)電荷，具有很強(qiáng)的親核性。它能夠進(jìn)攻苯并咪唑中間體20中的羰基碳原子，發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成氟乙酰基苯并咪唑17。在這個(gè)反應(yīng)中，需要在無水無氧的環(huán)境下進(jìn)行，以避免格氏試劑與水或氧氣發(fā)生反應(yīng)而失效。反應(yīng)溶劑通常選用無水乙醚或四氫呋喃等，這些溶劑能夠溶解格氏試劑，并為反應(yīng)提供良好的反應(yīng)環(huán)境。氟乙酰基苯并咪唑17在堿性條件下與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）縮合得到中間體15。在堿性條件下，氟乙?；讲⑦溥?7中的活性氫原子被堿奪取，形成碳負(fù)離子，該碳負(fù)離子具有很強(qiáng)的親核性。DMF-DMA中的亞胺結(jié)構(gòu)在反應(yīng)中具有親電性，碳負(fù)離子進(jìn)攻DMF-DMA中的亞胺碳原子，發(fā)生親核加成反應(yīng)，然后經(jīng)過分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應(yīng)，形成中間體15。堿的種類和用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間等因素都會(huì)影響縮合反應(yīng)的進(jìn)行，需要進(jìn)行優(yōu)化選擇。中間體15與11經(jīng)嘧啶環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物阿貝西利。在嘧啶環(huán)化反應(yīng)中，中間體15和11的特定官能團(tuán)在適當(dāng)?shù)臈l件下發(fā)生反應(yīng)，通過分子內(nèi)環(huán)化，形成阿貝西利的嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)。這一步反應(yīng)可能涉及到親核取代、消除等多種反應(yīng)機(jī)理，具體的反應(yīng)條件和催化劑的使用會(huì)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整，以確保反應(yīng)能夠高效、選擇性地進(jìn)行，得到高純度的阿貝西利。CN110218189B合成路線通過獨(dú)特的起始原料和一系列反應(yīng)步驟，為阿貝西利的合成提供了一種新的思路，但該路線涉及多種特殊試劑和較為復(fù)雜的反應(yīng)條件，在實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)中可能面臨成本和工藝難度等方面的挑戰(zhàn)。3.3CN109761959B合成路線專利CN109761959B提出的合成路線以酰胺基苯21作為起始化合物，開啟了阿貝西利合成的新路徑。在第一步親核取代反應(yīng)中，酰胺基苯21與特定的鹵代烴在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)。堿性環(huán)境能夠增強(qiáng)酰胺基苯21中苯環(huán)上某些原子的親核性，鹵代烴中的鹵素原子作為離去基團(tuán)，在親核試劑的進(jìn)攻下離去，從而實(shí)現(xiàn)親核取代反應(yīng)，生成具有特定取代基的中間體。這一步反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等，反應(yīng)溫度和時(shí)間需根據(jù)具體反應(yīng)物和反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，一般反應(yīng)溫度在室溫至回流溫度之間，反應(yīng)時(shí)間在數(shù)小時(shí)至十幾小時(shí)不等。接著，得到的中間體發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)，形成中間體7。分子內(nèi)縮合反應(yīng)是通過分子內(nèi)的化學(xué)鍵重排和環(huán)化來實(shí)現(xiàn)的。在合適的催化劑或反應(yīng)條件下，中間體分子內(nèi)的某些官能團(tuán)之間發(fā)生反應(yīng)，形成新的環(huán)狀結(jié)構(gòu)?？赡苁侵虚g體分子內(nèi)的氨基和羰基在酸性或堿性催化劑的作用下，發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)，形成五元環(huán)或六元環(huán)結(jié)構(gòu)，得到中間體7。反應(yīng)條件如催化劑的種類和用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間等對(duì)反應(yīng)的選擇性和收率都有重要影響。該路線對(duì)原研路線中中間體10的合成進(jìn)行了關(guān)鍵改動(dòng)，采用鐵催化劑催化2,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶聯(lián)反應(yīng)。鐵催化劑相較于原研路線中使用的鈀催化劑，具有價(jià)格相對(duì)低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。在鐵催化劑的作用下，中間體7與2,4-二氯-5-氟嘧啶9發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。鐵催化劑首先與反應(yīng)物發(fā)生配位作用，形成活性中間體，降低反應(yīng)的活化能，促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)過程中，鐵催化劑可能經(jīng)歷氧化-還原循環(huán)，實(shí)現(xiàn)電子的轉(zhuǎn)移和化學(xué)鍵的形成。這一步偶聯(lián)反應(yīng)在一定的溶劑體系中進(jìn)行，如二氯甲烷、氯仿等鹵代烴溶劑，或者是甲苯、乙苯等芳烴溶劑，反應(yīng)溫度一般在較低溫度至室溫之間。經(jīng)過上述反應(yīng)得到的中間體再經(jīng)親核反應(yīng)得到最終目標(biāo)產(chǎn)物阿貝西利。親核反應(yīng)中，中間體的特定官能團(tuán)作為親核試劑，進(jìn)攻合適的親電試劑，發(fā)生取代或加成反應(yīng)，最終構(gòu)建出阿貝西利的完整分子結(jié)構(gòu)?？赡苁侵虚g體中的氨基或其他親核性較強(qiáng)的基團(tuán)，進(jìn)攻另一個(gè)中間體中具有親電性的碳原子或其他原子，形成新的化學(xué)鍵，從而得到阿貝西利。親核反應(yīng)的條件也需要精確控制，包括反應(yīng)溶劑、堿的種類和用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間等，以確保反應(yīng)的高效性和選擇性。CN109761959B合成路線通過對(duì)起始原料和關(guān)鍵反應(yīng)步驟的改進(jìn)，尤其是采用鐵催化劑催化偶聯(lián)反應(yīng)，在一定程度上優(yōu)化了原研路線，但在實(shí)際應(yīng)用中，其整體合成路線的效率和成本仍有進(jìn)一步提升的空間，需要對(duì)各步反應(yīng)的條件進(jìn)行更深入的研究和優(yōu)化。3.4TetrahedronLetters報(bào)道的合成路線TetrahedronLetters報(bào)道了一種別具一格的阿貝西利合成路線，該路線的顯著特點(diǎn)是在最后API合成步驟中采用了Leuckart-Wallach反應(yīng)。Leuckart-Wallach反應(yīng)是一種經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，通常是指在高溫和過量甲酸存在下，醛或酮與胺反應(yīng)生成相應(yīng)的N-烷基化胺的過程。在阿貝西利的合成中，該反應(yīng)的應(yīng)用避免了在最后一步中引入金屬催化劑。傳統(tǒng)的阿貝西利合成路線，如原研路線，在關(guān)鍵的偶聯(lián)反應(yīng)步驟中多次使用鈀催化劑（如Pd(PPh?)?、Pd?(dba)?）和膦配體。這些重金屬催化劑不僅價(jià)格昂貴，大幅增加了生產(chǎn)成本，而且對(duì)API的精制純化提出了極高的要求，因?yàn)樾枰獓?yán)格控制催化劑和配體在產(chǎn)物中的殘留，以確保藥品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。而TetrahedronLetters報(bào)道的路線通過采用Leuckart-Wallach反應(yīng)，巧妙地避開了金屬催化劑的使用，從源頭上解決了金屬殘留的問題，同時(shí)也降低了對(duì)API精制純化的難度和成本。在具體的反應(yīng)過程中，通過精心設(shè)計(jì)反應(yīng)底物和反應(yīng)條件，使得Leuckart-Wallach反應(yīng)能夠順利進(jìn)行。可能是將含有特定官能團(tuán)的中間體與合適的胺類化合物在甲酸等試劑的作用下，在適當(dāng)?shù)臏囟群头磻?yīng)時(shí)間條件下發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)體系的溫度、甲酸的用量以及反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)反應(yīng)的收率和選擇性都有著重要影響。合適的溫度能夠提供足夠的能量使反應(yīng)順利進(jìn)行，但過高的溫度可能導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；甲酸作為反應(yīng)試劑和還原劑，其用量需要精確控制，用量不足可能使反應(yīng)不完全，而用量過多則可能帶來后處理的困難；反應(yīng)時(shí)間過短，反應(yīng)可能無法充分進(jìn)行，時(shí)間過長(zhǎng)則可能導(dǎo)致產(chǎn)物的分解或其他副反應(yīng)的發(fā)生。該路線為阿貝西利的合成提供了一種全新的思路，其避免使用金屬催化劑的特點(diǎn)，不僅符合綠色化學(xué)的理念，減少了對(duì)環(huán)境的潛在危害，還在一定程度上降低了生產(chǎn)成本和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性。然而，如同其他合成路線一樣，該路線也可能存在一些有待解決的問題，如反應(yīng)條件的苛刻性、底物的選擇和制備難度等，這些都需要進(jìn)一步的研究和優(yōu)化。3.5各改進(jìn)路線的對(duì)比與評(píng)價(jià)對(duì)上述各改進(jìn)合成路線從反應(yīng)條件、原料成本、收率、環(huán)保等角度進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià)，結(jié)果如下：反應(yīng)條件：WO2016110224A1合成路線中，中間體12與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應(yīng)存在無法得到目標(biāo)中間體13的問題，這表明其反應(yīng)條件可能較為苛刻，對(duì)反應(yīng)條件的微小變化敏感，且難以控制，增加了合成的不確定性。CN110218189B合成路線涉及到親核取代、氫化加氫還原、加成、縮合等多種復(fù)雜反應(yīng)，需要在不同的反應(yīng)條件下進(jìn)行，如氫化加氫還原反應(yīng)需要在乙酸酐和催化劑存在下進(jìn)行，加成反應(yīng)需要使用格氏試劑氟甲基溴化鎂并在無水無氧環(huán)境下進(jìn)行，這些特殊的反應(yīng)條件對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備和操作要求較高，增加了工業(yè)化生產(chǎn)的難度。CN109761959B合成路線采用鐵催化劑催化偶聯(lián)反應(yīng)，相較于原研路線中使用的鈀催化劑，鐵催化劑價(jià)格相對(duì)低廉、環(huán)境友好，且反應(yīng)條件相對(duì)溫和，在一定程度上降低了對(duì)反應(yīng)設(shè)備的要求，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。TetrahedronLetters報(bào)道的合成路線在最后API合成步驟中采用Leuckart-Wallach反應(yīng)，避免了在最后一步中引入金屬催化劑，反應(yīng)條件相對(duì)較為溫和，不需要嚴(yán)格控制金屬催化劑的殘留問題。原料成本：WO2016110224A1合成路線中，使用的單氰胺、DMF-DMA等原料價(jià)格相對(duì)較高，且中間體15的合成路線存在不確定性，如果第一種路線無法實(shí)現(xiàn)，可能需要采用其他更昂貴的原料或方法來制備中間體15，從而增加原料成本。CN110218189B合成路線起始原料為硝基苯，相對(duì)較為廉價(jià)，但在反應(yīng)過程中使用了格氏試劑氟甲基溴化鎂等特殊試劑，這些試劑的制備和使用成本較高，可能會(huì)增加整體的原料成本。CN109761959B合成路線以酰胺基苯為起始化合物，原料成本相對(duì)較低，且采用鐵催化劑代替昂貴的鈀催化劑，進(jìn)一步降低了原料成本。TetrahedronLetters報(bào)道的合成路線避免了使用昂貴的金屬催化劑，在原料成本上具有一定優(yōu)勢(shì)，但具體的原料成本還需根據(jù)反應(yīng)底物的價(jià)格來確定。收率：目前尚未有明確的文獻(xiàn)報(bào)道各改進(jìn)路線的收率情況，但從反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件的復(fù)雜性來看，WO2016110224A1合成路線由于存在反應(yīng)不確定性，可能會(huì)影響最終的收率。CN110218189B合成路線反應(yīng)步驟較多，涉及多種復(fù)雜反應(yīng)，每一步反應(yīng)都可能存在一定的損失，因此收率可能受到影響。CN109761959B合成路線雖然對(duì)原研路線進(jìn)行了改進(jìn)，但整體反應(yīng)步驟仍較多，收率的提升可能有限。TetrahedronLetters報(bào)道的合成路線采用Leuckart-Wallach反應(yīng)，避免了金屬催化劑相關(guān)的問題，可能在一定程度上提高反應(yīng)的選擇性和收率，但具體收率還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。環(huán)保：WO2016110224A1合成路線中使用的DMF-DMA等試劑可能對(duì)環(huán)境有一定的危害，且反應(yīng)過程中可能產(chǎn)生一些難以處理的廢棄物，對(duì)環(huán)境造成壓力。CN110218189B合成路線使用的格氏試劑氟甲基溴化鎂在制備和使用過程中需要嚴(yán)格的無水無氧條件，若操作不當(dāng)可能會(huì)對(duì)環(huán)境造成危害，且反應(yīng)過程中可能產(chǎn)生一些有機(jī)廢棄物和廢水。CN109761959B合成路線采用鐵催化劑代替鈀催化劑，減少了重金屬對(duì)環(huán)境的潛在危害，在環(huán)保方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。TetrahedronLetters報(bào)道的合成路線避免了使用金屬催化劑，減少了金屬殘留對(duì)環(huán)境的污染，符合綠色化學(xué)的理念。各改進(jìn)路線在不同方面各有優(yōu)劣，在實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)具體的生產(chǎn)需求和條件，綜合考慮反應(yīng)條件、原料成本、收率和環(huán)保等因素，選擇最合適的合成路線。四、合成路線中的關(guān)鍵步驟與反應(yīng)條件優(yōu)化4.1關(guān)鍵步驟分析4.1.1親核取代反應(yīng)在阿貝西利的合成過程中，親核取代反應(yīng)是構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)的重要反應(yīng)之一。以原研路線中4-溴-2,6-二氟苯胺（1）與乙酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)生成N-乙?；?4-溴-2,6-二氟苯胺（2）為例，該反應(yīng)就涉及到親核取代反應(yīng)機(jī)理。在這個(gè)反應(yīng)中，乙酸酐中的羰基碳原子帶有部分正電荷，具有較強(qiáng)的親電性，而4-溴-2,6-二氟苯胺的氨基氮原子上有孤對(duì)電子，具有親核性。氨基氮原子作為親核試劑，進(jìn)攻乙酸酐的羰基碳原子，發(fā)生親核取代反應(yīng)，形成酰胺鍵，同時(shí)脫去一分子乙酸。此反應(yīng)通常在溫和的條件下進(jìn)行，如在室溫下，以乙酸酐為?；噭谶m當(dāng)?shù)娜軇ㄈ缍燃淄?、甲苯等）中即可順利進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般在數(shù)小時(shí)左右，具體時(shí)間取決于反應(yīng)物的濃度、反應(yīng)溫度以及是否使用催化劑等因素。若在反應(yīng)體系中加入適量的吡啶等有機(jī)堿作為催化劑，可加快反應(yīng)速率，縮短反應(yīng)時(shí)間。再如，在合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）的過程中，6-溴吡啶-3-甲醛（8）與N-乙基哌嗪在硼氫化鈉等還原劑的作用下發(fā)生還原胺化反應(yīng)，也涉及到親核取代反應(yīng)步驟。首先，N-乙基哌嗪的氨基與6-溴吡啶-3-甲醛的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成亞胺中間體。這一步反應(yīng)中，氨基氮原子上的孤對(duì)電子進(jìn)攻羰基碳原子，形成碳氮雙鍵，同時(shí)羰基氧原子接受一個(gè)質(zhì)子，形成羥基。然后，硼氫化鈉提供氫負(fù)離子，將亞胺中間體還原為相應(yīng)的胺。在這個(gè)過程中，硼氫化鈉中的氫負(fù)離子作為親核試劑，進(jìn)攻亞胺中間體中帶部分正電荷的碳原子，使亞胺雙鍵被還原為單鍵，同時(shí)氫負(fù)離子與亞胺氮原子上的質(zhì)子結(jié)合生成氫氣。此反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑（如甲醇、乙醇等）中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在室溫至50℃之間，反應(yīng)時(shí)間約為6-8小時(shí)。反應(yīng)過程中，溶劑的選擇對(duì)反應(yīng)的進(jìn)行有重要影響，甲醇、乙醇等極性溶劑能夠溶解反應(yīng)物和還原劑，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。此外，反應(yīng)體系的pH值也會(huì)影響反應(yīng)的速率和選擇性，通常需要控制反應(yīng)體系的pH值在一定范圍內(nèi)，以確保反應(yīng)的順利進(jìn)行。親核取代反應(yīng)在阿貝西利的合成中起著關(guān)鍵作用，通過合理選擇反應(yīng)物、反應(yīng)條件和催化劑等，可以有效地控制反應(yīng)的進(jìn)行，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度。4.1.2環(huán)化反應(yīng)環(huán)化反應(yīng)在阿貝西利的合成中也是一類重要的反應(yīng)，其類型多樣，機(jī)理復(fù)雜，在不同的合成路線中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。以原研路線中由中間體4與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應(yīng)生成脒基中間體，再在三氯氧磷等脫水劑的作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）為例，這是一種典型的通過分子內(nèi)親核取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的環(huán)化過程。在與DMF-DMA的反應(yīng)中，DMF-DMA中的甲氧基在加熱時(shí)離去，形成活潑的亞胺正離子，中間體4的氨基氮原子上的孤對(duì)電子進(jìn)攻亞胺正離子的碳原子，發(fā)生親核加成反應(yīng)，然后經(jīng)過分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應(yīng)，形成脒基結(jié)構(gòu)。這一步反應(yīng)的條件通常為在有機(jī)溶劑（如甲苯）中加熱，溫度一般在100℃-120℃左右，反應(yīng)時(shí)間約為10-12小時(shí)。在隨后的環(huán)化反應(yīng)中，三氯氧磷作為脫水劑，與脒基中間體中的氨基和鄰位的氮原子形成中間體，促進(jìn)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)。具體來說，三氯氧磷中的氯原子具有較強(qiáng)的吸電子能力，使得與之相連的磷原子帶有部分正電荷，磷原子進(jìn)攻脒基中間體中的氨基，形成一個(gè)新的中間體，然后分子內(nèi)的鄰位氮原子對(duì)中間體中的碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，形成五元環(huán)，同時(shí)脫去一分子的水，最終生成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）。此環(huán)化反應(yīng)的溫度一般在130℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間約為8-10小時(shí)。另一種常見的環(huán)化反應(yīng)類型是通過分子內(nèi)的重排和環(huán)化來實(shí)現(xiàn)的。在一些改進(jìn)的合成路線中，可能會(huì)涉及到通過分子內(nèi)的化學(xué)鍵重排，使分子內(nèi)的某些官能團(tuán)之間發(fā)生反應(yīng)，形成新的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在以酰胺基苯為起始化合物的合成路線中，可能會(huì)通過分子內(nèi)的親核加成-消除反應(yīng)，使酰胺基苯分子內(nèi)的氨基和羰基之間發(fā)生反應(yīng)，形成五元環(huán)或六元環(huán)結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)環(huán)化反應(yīng)。這種環(huán)化反應(yīng)通常需要在合適的催化劑或反應(yīng)條件下進(jìn)行，如在酸性或堿性催化劑的作用下，控制反應(yīng)溫度和時(shí)間，以確保環(huán)化反應(yīng)的順利進(jìn)行和產(chǎn)物的選擇性。環(huán)化反應(yīng)在阿貝西利的合成中對(duì)于構(gòu)建其特定的分子結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，不同類型的環(huán)化反應(yīng)通過獨(dú)特的反應(yīng)機(jī)理，在合適的反應(yīng)條件下，能夠高效地形成目標(biāo)環(huán)系，為阿貝西利的合成提供了重要的途徑。4.1.3還原反應(yīng)還原反應(yīng)在阿貝西利中間體的合成中具有重要應(yīng)用，對(duì)反應(yīng)結(jié)果有著顯著影響。在原研路線中，制備關(guān)鍵中間體4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（4）時(shí)，N-乙?；?4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺（3）在酸性條件下水解，脫去乙?；Ｗo(hù)基的過程，從本質(zhì)上來說也是一種廣義的還原反應(yīng)。在這個(gè)反應(yīng)中，酸催化酰胺鍵的斷裂，使氨基恢復(fù)游離狀態(tài)。具體反應(yīng)條件通常是在稀鹽酸或稀硫酸等酸性溶液中進(jìn)行，加熱回流可以加快反應(yīng)速率，反應(yīng)時(shí)間一般在數(shù)小時(shí)。水解反應(yīng)的機(jī)理是酸催化下，酰胺鍵中的羰基氧原子先接受質(zhì)子，使羰基碳原子的正電性增強(qiáng)，然后水分子進(jìn)攻羰基碳原子，發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成四面體中間體，接著氨基離去，再經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移，最終脫去乙?；玫侥繕?biāo)中間體4。這種還原反應(yīng)對(duì)于保護(hù)基的去除，使分子結(jié)構(gòu)達(dá)到合成所需的狀態(tài)起到了關(guān)鍵作用，直接影響后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行和最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）的過程中，6-溴吡啶-3-甲醛（8）與N-乙基哌嗪在硼氫化鈉等還原劑的作用下發(fā)生還原胺化反應(yīng)，其中硼氫化鈉提供氫負(fù)離子將亞胺中間體還原為相應(yīng)的胺，這是典型的化學(xué)還原反應(yīng)。此反應(yīng)在有機(jī)溶劑（如甲醇、乙醇等）中進(jìn)行，反應(yīng)溫度一般在室溫至50℃之間，反應(yīng)時(shí)間約為6-8小時(shí)。硼氫化鈉中的氫負(fù)離子具有很強(qiáng)的還原性，它進(jìn)攻亞胺中間體中帶部分正電荷的碳原子，使亞胺雙鍵被還原為單鍵，同時(shí)氫負(fù)離子與亞胺氮原子上的質(zhì)子結(jié)合生成氫氣。還原反應(yīng)的成功進(jìn)行，使得氨基得以引入目標(biāo)分子，構(gòu)建了阿貝西利分子結(jié)構(gòu)中的重要部分，對(duì)阿貝西利的合成具有決定性意義。若還原反應(yīng)不完全，可能導(dǎo)致產(chǎn)物中含有未反應(yīng)的亞胺中間體，影響產(chǎn)物的純度和后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行；若反應(yīng)條件控制不當(dāng)，如反應(yīng)溫度過高或還原劑用量過多，可能會(huì)引發(fā)副反應(yīng)，如過度還原或其他官能團(tuán)的還原，從而降低目標(biāo)產(chǎn)物的收率和質(zhì)量。還原反應(yīng)在阿貝西利中間體的合成中是不可或缺的關(guān)鍵步驟，通過合理選擇還原劑和控制反應(yīng)條件，能夠準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化和分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，對(duì)阿貝西利的合成質(zhì)量和效率產(chǎn)生重要影響。4.2反應(yīng)條件優(yōu)化4.2.1催化劑的選擇與優(yōu)化在阿貝西利的合成路線中，催化劑的選擇對(duì)反應(yīng)的進(jìn)行起著至關(guān)重要的作用，不同的合成路線中使用了多種類型的催化劑，其性能和效果存在顯著差異。在原研路線中，多次使用鈀催化劑，如Pd(PPh?)?、Pd?(dba)?，在Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)中，這些鈀催化劑能夠有效地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。鈀催化劑具有較高的催化活性，能夠與底物形成穩(wěn)定的中間體，降低反應(yīng)的活化能，從而加快反應(yīng)速率。然而，鈀催化劑價(jià)格昂貴，這極大地增加了合成的成本。以Pd(PPh?)?為例，其市場(chǎng)價(jià)格較高，在大規(guī)模生產(chǎn)中，鈀催化劑的用量較大，使得生產(chǎn)成本大幅上升。同時(shí)，鈀作為重金屬，其殘留問題也不容忽視，需要通過復(fù)雜的后處理步驟來嚴(yán)格控制其在產(chǎn)物中的殘留量，以滿足藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這進(jìn)一步增加了生產(chǎn)的復(fù)雜性和成本。一些改進(jìn)的合成路線嘗試采用其他催化劑來替代鈀催化劑。如CN109761959B合成路線中采用鐵催化劑催化2,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶聯(lián)反應(yīng)。鐵催化劑具有價(jià)格相對(duì)低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。與鈀催化劑相比，鐵的來源廣泛，價(jià)格較為便宜，能夠顯著降低原料成本。鐵催化劑在一些反應(yīng)中也表現(xiàn)出較好的催化活性，能夠有效地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。在該合成路線中，鐵催化劑能夠與底物形成特定的活性中間體，通過電子轉(zhuǎn)移和化學(xué)鍵的重排，實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)。然而，鐵催化劑的催化性能可能受到反應(yīng)條件的影響較大，如反應(yīng)溫度、溶劑的種類和反應(yīng)體系的酸堿度等。在不同的反應(yīng)條件下，鐵催化劑的活性和選擇性可能會(huì)發(fā)生變化，需要對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行精細(xì)的優(yōu)化，以確保其能夠達(dá)到較好的催化效果。在選擇催化劑時(shí)，除了考慮催化劑的活性和成本外，還需要考慮其對(duì)反應(yīng)選擇性的影響。不同的催化劑可能會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)生成不同的產(chǎn)物，因此需要選擇能夠高選擇性地生成目標(biāo)產(chǎn)物的催化劑。在某些親核取代反應(yīng)中，不同的催化劑可能會(huì)影響反應(yīng)的路徑，導(dǎo)致生成不同的取代產(chǎn)物。一些催化劑可能會(huì)促進(jìn)副反應(yīng)的發(fā)生，降低目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度。在優(yōu)化催化劑時(shí)，需要綜合考慮其活性、成本、選擇性以及對(duì)反應(yīng)條件的要求等因素。可以通過實(shí)驗(yàn)研究不同催化劑在相同反應(yīng)條件下的性能，比較它們的優(yōu)缺點(diǎn)，從而選擇出最適合的催化劑。也可以對(duì)現(xiàn)有的催化劑進(jìn)行改進(jìn)，如通過改變催化劑的配體、載體或制備方法等，來提高其催化性能和選擇性。4.2.2反應(yīng)溫度和時(shí)間的優(yōu)化反應(yīng)溫度和時(shí)間是影響阿貝西利合成反應(yīng)的重要因素，它們對(duì)反應(yīng)收率和選擇性有著顯著的影響，需要進(jìn)行精細(xì)的優(yōu)化。在原研路線的親核取代反應(yīng)中，如4-溴-2,6-二氟苯胺（1）與乙酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2），反應(yīng)溫度一般在室溫下進(jìn)行。在這個(gè)溫度下，反應(yīng)能夠較為溫和地進(jìn)行，避免了過高溫度可能導(dǎo)致的副反應(yīng)。若反應(yīng)溫度過高，可能會(huì)使乙酸酐發(fā)生分解，或者導(dǎo)致反應(yīng)物發(fā)生其他不必要的化學(xué)反應(yīng)，從而降低目標(biāo)產(chǎn)物的收率。反應(yīng)時(shí)間一般在數(shù)小時(shí)左右，具體時(shí)間取決于反應(yīng)物的濃度、反應(yīng)溫度以及是否使用催化劑等因素。如果反應(yīng)時(shí)間過短，反應(yīng)可能不完全，導(dǎo)致產(chǎn)物收率降低；而反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，不僅會(huì)增加生產(chǎn)成本，還可能會(huì)使產(chǎn)物發(fā)生降解或其他副反應(yīng)。在環(huán)化反應(yīng)中，如中間體4與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應(yīng)生成脒基中間體，再在三氯氧磷等脫水劑的作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5），反應(yīng)溫度和時(shí)間的控制更為關(guān)鍵。與DMF-DMA的反應(yīng)通常在100℃-120℃左右的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間約為10-12小時(shí)。這個(gè)溫度范圍能夠提供足夠的能量使反應(yīng)順利進(jìn)行，促進(jìn)DMF-DMA中的甲氧基離去，形成活潑的亞胺正離子，進(jìn)而與中間體4發(fā)生反應(yīng)。若溫度過低，反應(yīng)速率會(huì)非常緩慢，甚至可能無法進(jìn)行；而溫度過高，可能會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，如生成其他的環(huán)化產(chǎn)物或聚合物。在隨后的環(huán)化反應(yīng)中，三氯氧磷作為脫水劑，反應(yīng)溫度一般在130℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間約為8-10小時(shí)。在這個(gè)高溫下，三氯氧磷能夠有效地促進(jìn)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)，形成苯并咪唑環(huán)。但過高的溫度可能會(huì)使產(chǎn)物發(fā)生分解，降低收率。在還原反應(yīng)中，如6-溴吡啶-3-甲醛（8）與N-乙基哌嗪在硼氫化鈉等還原劑的作用下發(fā)生還原胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度一般在室溫至50℃之間，反應(yīng)時(shí)間約為6-8小時(shí)。在這個(gè)溫度范圍內(nèi)，硼氫化鈉能夠穩(wěn)定地提供氫負(fù)離子，將亞胺中間體還原為相應(yīng)的胺。溫度過低，硼氫化鈉的活性降低，反應(yīng)速率變慢；溫度過高，可能會(huì)使硼氫化鈉分解，影響反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間也需要嚴(yán)格控制，過短可能導(dǎo)致還原不完全，過長(zhǎng)則可能引發(fā)其他副反應(yīng)。為了優(yōu)化反應(yīng)溫度和時(shí)間，需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究。可以通過設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)，考察不同溫度和時(shí)間組合對(duì)反應(yīng)收率和選擇性的影響。在實(shí)驗(yàn)過程中，固定其他反應(yīng)條件，如反應(yīng)物的用量、催化劑的種類和用量等，只改變反應(yīng)溫度和時(shí)間，然后對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分析和檢測(cè)，比較不同條件下的反應(yīng)結(jié)果。通過對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，可以建立反應(yīng)溫度、時(shí)間與反應(yīng)收率和選擇性之間的關(guān)系模型，從而確定最佳的反應(yīng)溫度和時(shí)間條件。也可以借助計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，對(duì)反應(yīng)過程進(jìn)行模擬和預(yù)測(cè)，為實(shí)驗(yàn)優(yōu)化提供理論指導(dǎo)。4.2.3溶劑的選擇與優(yōu)化溶劑在阿貝西利的合成反應(yīng)中起著重要作用，不同的溶劑對(duì)反應(yīng)有著多方面的影響，合理選擇溶劑對(duì)于提高反應(yīng)效率和產(chǎn)物質(zhì)量至關(guān)重要。在原研路線的親核取代反應(yīng)中，如4-溴-2,6-二氟苯胺（1）與乙酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2），通常選擇二氯甲烷、甲苯等有機(jī)溶劑。二氯甲烷具有較低的沸點(diǎn)和良好的溶解性，能夠很好地溶解反應(yīng)物和催化劑，使反應(yīng)在均相體系中進(jìn)行，有利于提高反應(yīng)速率。甲苯也是一種常用的溶劑，它具有較高的沸點(diǎn)，在一些需要加熱的反應(yīng)中，能夠提供穩(wěn)定的反應(yīng)環(huán)境。溶劑的極性對(duì)親核取代反應(yīng)也有重要影響。對(duì)于SN1型親核取代反應(yīng)，極性溶劑有利于反應(yīng)的進(jìn)行，因?yàn)闃O性溶劑能夠穩(wěn)定反應(yīng)過程中生成的碳正離子中間體。而對(duì)于SN2型親核取代反應(yīng)，極性非質(zhì)子溶劑更有利于反應(yīng)，因?yàn)闃O性非質(zhì)子溶劑不會(huì)與親核試劑形成氫鍵，能夠增強(qiáng)親核試劑的親核性。在環(huán)化反應(yīng)中，如中間體4與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應(yīng)生成脒基中間體，再在三氯氧磷等脫水劑的作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5），通常選擇甲苯作為溶劑。甲苯的沸點(diǎn)較高，能夠在較高溫度下進(jìn)行反應(yīng)，滿足環(huán)化反應(yīng)對(duì)溫度的要求。甲苯的化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，不會(huì)與反應(yīng)物和產(chǎn)物發(fā)生不必要的化學(xué)反應(yīng)。在環(huán)化反應(yīng)中，溶劑的選擇還會(huì)影響反應(yīng)的選擇性。一些溶劑可能會(huì)與反應(yīng)物形成特定的溶劑化作用，影響反應(yīng)物的分子構(gòu)象和反應(yīng)活性，從而導(dǎo)致反應(yīng)選擇性的改變。在還原反應(yīng)中，如6-溴吡啶-3-甲醛（8）與N-乙基哌嗪在硼氫化鈉等還原劑的作用下發(fā)生還原胺化反應(yīng)，一般選擇甲醇、乙醇等極性溶劑。甲醇和乙醇能夠溶解反應(yīng)物和還原劑，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。這些極性溶劑還能夠與反應(yīng)中生成的中間體形成氫鍵，穩(wěn)定中間體，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。在還原反應(yīng)中，溶劑的酸堿度也可能對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響。一些還原劑在不同酸堿度的溶劑中可能具有不同的活性，因此需要選擇合適的溶劑來保證還原劑的活性和反應(yīng)的順利進(jìn)行。在選擇溶劑時(shí)，需要綜合考慮多個(gè)因素。要考慮溶劑對(duì)反應(yīng)物和產(chǎn)物的溶解性，確保反應(yīng)能夠在均相體系中進(jìn)行，提高反應(yīng)速率。要考慮溶劑的沸點(diǎn)、揮發(fā)性和穩(wěn)定性等物理性質(zhì)，選擇適合反應(yīng)條件的溶劑。還要考慮溶劑的毒性和環(huán)保性，盡量選擇低毒、環(huán)保的溶劑，減少對(duì)環(huán)境的影響。可以通過實(shí)驗(yàn)比較不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，選擇出最適合的溶劑。也可以嘗試使用混合溶劑，利用不同溶劑的優(yōu)點(diǎn)，優(yōu)化反應(yīng)條件。五、阿貝西利合成路線中的原料與中間體5.1主要原料的選擇與分析在阿貝西利的合成中，主要原料的選擇對(duì)整個(gè)合成路線的成本、可行性和產(chǎn)品質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響。以原研路線為例，起始原料4-溴-2,6-二氟苯胺、6-溴吡啶-3-甲醛等在市場(chǎng)上有一定的供應(yīng)，具備一定的可得性。4-溴-2,6-二氟苯胺是合成阿貝西利關(guān)鍵中間體4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺的重要起始原料，其市場(chǎng)價(jià)格相對(duì)較為穩(wěn)定，來源較為廣泛，一些大型的化工原料供應(yīng)商能夠提供不同純度級(jí)別的產(chǎn)品，滿足實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的需求。6-溴吡啶-3-甲醛作為合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的起始原料，也有相應(yīng)的供應(yīng)渠道。然而，在原研路線中，一些特殊試劑的使用增加了原料成本。異丙基碘在引入異丙基的反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，但其價(jià)格相對(duì)較高，這在一定程度上提高了合成的成本。在合成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑的過程中，需要使用大量的N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）和三氯氧磷。DMF-DMA不僅價(jià)格昂貴，而且其在反應(yīng)后的處理也較為復(fù)雜，可能會(huì)產(chǎn)生一些難以處理的廢棄物。三氯氧磷毒性較大，在使用過程中需要嚴(yán)格的防護(hù)措施，且反應(yīng)后產(chǎn)生的廢水處理成本較高，這不僅增加了原料成本，還對(duì)環(huán)境造成了較大的壓力。在改進(jìn)的合成路線中，原料的選擇也各有特點(diǎn)。CN110218189B合成路線以硝基苯18作為起始化合物，硝基苯是一種常見的化工原料，價(jià)格相對(duì)較低，來源廣泛。但在后續(xù)的反應(yīng)中，需要使用格氏試劑氟甲基溴化鎂等特殊試劑，這些試劑的制備和使用成本較高。格氏試劑的制備需要嚴(yán)格的無水無氧條件，對(duì)設(shè)備和操作要求較高，且其儲(chǔ)存和運(yùn)輸也存在一定的困難，這都增加了原料成本和生產(chǎn)的復(fù)雜性。CN109761959B合成路線以酰胺基苯21為起始化合物，酰胺基苯的價(jià)格相對(duì)較為適中，在市場(chǎng)上有一定的供應(yīng)。該路線采用鐵催化劑催化偶聯(lián)反應(yīng)，鐵催化劑相較于原研路線中使用的鈀催化劑，價(jià)格相對(duì)低廉，降低了原料成本。然而，該路線整體的原料成本還受到其他試劑和反應(yīng)條件的影響，需要進(jìn)一步優(yōu)化。主要原料的選擇在阿貝西利的合成中至關(guān)重要。不同的合成路線選擇了不同的起始原料和特殊試劑，這些原料的來源、成本以及對(duì)反應(yīng)的影響各不相同。在選擇原料時(shí)，需要綜合考慮原料的價(jià)格、可得性、反應(yīng)活性以及對(duì)環(huán)境的影響等因素，以尋找最經(jīng)濟(jì)、可行的合成路線。5.2關(guān)鍵中間體的合成與應(yīng)用5.2.15-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺作為阿貝西利合成中的關(guān)鍵中間體，其合成方法多樣。原研專利WO2010075074A1公開的合成路線，以n-乙基哌嗪和6-溴吡啶-3-甲醛為原料，首先進(jìn)行還原胺化反應(yīng)。在這一步反應(yīng)中，n-乙基哌嗪的氨基與6-溴吡啶-3-甲醛的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成亞胺中間體。隨后，在硼氫化鈉等還原劑的作用下，亞胺中間體被還原為相應(yīng)的胺，得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶。此反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑（如甲醇、乙醇等）中進(jìn)行，反應(yīng)溫度一般在室溫至50℃之間，反應(yīng)時(shí)間約為6-8小時(shí)。接著，5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶在強(qiáng)堿（如二異丙基氨基鋰，LiHMDS）和催化劑（如Pd?(dba)?）的作用下，與液氨和氧化亞銅發(fā)生氨化反應(yīng)，溴原子被氨基取代，生成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。該反應(yīng)需要在低溫下進(jìn)行，如-78℃左右，以保證反應(yīng)的選擇性，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，一般在12-24小時(shí)。這種合成方法雖然能夠得到目標(biāo)中間體，但存在一些明顯的缺點(diǎn)。所用原料6-硝基吡啶-3-甲酸價(jià)格昂貴，增加了生產(chǎn)成本。催化氫化對(duì)設(shè)備要求高，需要特殊的反應(yīng)裝置來滿足反應(yīng)條件。使用四氫鋁鋰（LiAlH?）還原時(shí)，不僅原料價(jià)格貴，而且需要在無水無氧的環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)設(shè)備和操作要求極高，操作過程復(fù)雜，收率較低，不適合工業(yè)放大生產(chǎn)。中國(guó)專利CN108440401A公開的合成路線，以n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，經(jīng)過取代反應(yīng)和氨水、氧化亞銅氨化得到目標(biāo)中間體。在取代反應(yīng)中，n-乙基哌嗪的氨基與2-氯-5-氯甲基吡啶的氯甲基發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氯吡啶。此反應(yīng)在一定的溶劑（如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等）中進(jìn)行，反應(yīng)溫度和時(shí)間根據(jù)具體條件而定。隨后，5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氯吡啶在氨水和氧化亞銅的作用下發(fā)生氨化反應(yīng)，氯原子被氨基取代，得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。該方法所用原料n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶相對(duì)廉價(jià)易得。然而，第二步反應(yīng)需要高溫高壓條件，對(duì)反應(yīng)設(shè)備的要求較高，增加了生產(chǎn)的難度和成本。氨水具有強(qiáng)刺激性，在操作過程中需要嚴(yán)格的防護(hù)措施，且反應(yīng)收率低，副產(chǎn)物多，不利于工業(yè)放大生產(chǎn)。中國(guó)專利CN107337634A公開的合成路線，以丁二烯腈和硝基甲烷為原料，首先經(jīng)過堿縮合反應(yīng)得到5-硝基-4-硝基甲基-2,4-戊二烯腈。在堿的作用下，丁二烯腈的雙鍵與硝基甲烷的碳負(fù)離子發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成碳-碳鍵，得到縮合產(chǎn)物。接著，通過催化加氫還原硝基，同時(shí)發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，得到2-氨基-5-氨甲基吡啶。在這個(gè)過程中，氫氣在催化劑（如鈀-碳催化劑）的作用下，將硝基還原為氨基，同時(shí)分子內(nèi)發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，形成吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)。最后，2-氨基-5-氨甲基吡啶和n,n-二氯乙基乙胺在堿作用下脫氯化氫縮合成環(huán)，得到化合物5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶。該方法第一步用到易制爆的硝基甲烷，儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)。反應(yīng)需要高溫（120℃）和高壓條件，對(duì)設(shè)備要求高。最后一步環(huán)合脫氯化氫反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，后處理過程中加水萃取時(shí)，由于產(chǎn)物水溶性好，萃取處理困難，不適合工業(yè)放大生產(chǎn)。5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺在阿貝西利的合成中起著不可或缺的作用。在阿貝西利的合成路線中，它與其他關(guān)鍵中間體（如2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶）在特定的反應(yīng)條件下發(fā)生反應(yīng)，通過親核取代等反應(yīng)機(jī)理，最終構(gòu)建出阿貝西利的完整分子結(jié)構(gòu)。它的質(zhì)量和純度直接影響著阿貝西利的合成效率和產(chǎn)品質(zhì)量。若該中間體的純度不高，可能會(huì)導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)中產(chǎn)生更多的副產(chǎn)物，降低阿貝西利的收率和純度。5.2.26-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑的合成方法具有多種路徑，每種方法都有其獨(dú)特的反應(yīng)條件和特點(diǎn)。原研路線中，以4-溴-2,6-二氟苯胺為起始原料，先與乙酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)，保護(hù)氨基，生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺。在這一步反應(yīng)中，乙酸酐的羰基與4-溴-2,6-二氟苯胺的氨基發(fā)生親核取代反應(yīng)，形成酰胺鍵。隨后，在氫化鈉等強(qiáng)堿的作用下，與異丙基碘發(fā)生親核取代反應(yīng)，引入異丙基，得到N-乙酰基-4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺。此步反應(yīng)需在無水無氧條件下進(jìn)行，以防止氫化鈉與水反應(yīng)以及產(chǎn)物被氧化。接著，在酸性條件下水解，脫去乙酰基保護(hù)基，得到4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺。水解反應(yīng)在稀鹽酸或稀硫酸等酸性溶液中進(jìn)行，加熱回流可加快反應(yīng)速率。最后，4-溴-2-氟-6-異丙基氨基苯胺與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）在加熱條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成相應(yīng)的脒基中間體，再在三氯氧磷等脫水劑的作用下，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，生成6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑。與DMF-DMA的縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑（如甲苯）中進(jìn)行，加熱溫度一般在100℃-120℃左右，反應(yīng)時(shí)間約為10-12小時(shí)。環(huán)化反應(yīng)在較高溫度下進(jìn)行，如130℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間約為8-10小時(shí)。這種方法的反應(yīng)條件相對(duì)較為復(fù)雜，需要多步反應(yīng)和嚴(yán)格的條件控制。有研究提出了一種改進(jìn)的合成方法，以5-溴-3-氟-1,2-苯二胺為起始原料與乙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)獲得中間體1。在這一步中，5-溴-3-氟-1,2-苯二胺的氨基與乙酸的羧基發(fā)生縮合反應(yīng)，形成酰胺結(jié)構(gòu)?？s合反應(yīng)的溫度一般在0-120℃之間，溶劑可選用四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯等。中間體1與丙酮在還原劑（如硼氫化鉀、硼氫化鈉、醋酸硼氫化鉀或醋酸硼氫化鈉）的作用下，在45-55℃進(jìn)行反應(yīng)獲得6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑。在這個(gè)反應(yīng)中，還原劑提供氫負(fù)離子，使中間體1與丙酮發(fā)生還原反應(yīng)，形成目標(biāo)產(chǎn)物。該方法操作相對(duì)簡(jiǎn)單，三廢少，收率和產(chǎn)品質(zhì)量更有保障，更適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。在阿貝西利的不同合成路線中，6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑都有著重要的應(yīng)用。在原研路線中，它與2,4-二氯-5-氟嘧啶在鈀催化劑（如Pd(PPh?)?）和碳酸鉀等堿的存在下，于合適的溶劑（如甲苯和乙醇的混合溶劑）中發(fā)生Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，生成2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶。在后續(xù)的反應(yīng)中，2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶再與5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺發(fā)生反應(yīng)，最終合成阿貝西利。在一些改進(jìn)的合成路線中，6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑也作為關(guān)鍵中間體，通過不同的反應(yīng)路徑和條件，