藥物動力學(xué)課件

IntroductionofPharmacokinetics藥物動力學(xué)IntroductionofPharmacokinetics為何許多藥物制劑需要一天服用3次？而有的制劑每天只要服用1次？為什么有些藥物劑量稍有增加，其藥效或毒性就急劇增大？臨床用藥時，如何根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行給藥方案的調(diào)整？如何描述藥物的體內(nèi)過程？如何評價藥物制劑的安全性、有效性？……IntroductionofPharmacokinetics學(xué)習(xí)要求熟悉藥動學(xué)的定義與研究內(nèi)容；掌握隔室模型等基本概念；掌握速率常數(shù)、半衰期、表觀分布容積及清除率的定義和意義；了解藥動學(xué)在藥學(xué)學(xué)科中的地位與作用。

IntroductionofPharmacokinetics藥物體內(nèi)過程吸收(Absorption)：藥物從機體用藥部位進(jìn)入體循環(huán)（大靜脈或大動脈）的過程。例如，藥物從胃腸道中通過門靜脈和肝臟轉(zhuǎn)運至中央靜脈血中。靜脈推注或輸液時，藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在吸收過程，叫“輸入”。經(jīng)典藥物動力學(xué)常以吸收來區(qū)分“體外”與“體內(nèi)”，只有藥物吸收以后進(jìn)入的機體部位才稱作“體內(nèi)”，而不把胃腸道等消化吸收部位歸入體內(nèi)部分。這是藥動學(xué)與解剖生理學(xué)的區(qū)別。分布(Distribution)：藥物吸收并進(jìn)入體循環(huán)后向機體可布及的各組織、器官或體液的可逆轉(zhuǎn)運過程。當(dāng)藥物在血漿與機體各組織間的分布達(dá)到動態(tài)平衡后，就認(rèn)為分布過程已經(jīng)結(jié)束。

IntroductionofPharmacokinetics藥物體內(nèi)過程代謝(Metabolism)：藥物用于機體后，在體內(nèi)體液的pH、酶系統(tǒng)、或腸道菌群的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化的過程。藥物代謝主要在肝臟中進(jìn)行。“滅活”、“前體藥物”藥動學(xué)僅研究代謝變化的速度特征，主要從速度論的觀點研究各代謝物在體內(nèi)從生成到消失的量變規(guī)律。不分擔(dān)闡明代謝反應(yīng)機制或藥酶系統(tǒng)的構(gòu)成等生化課題。排泄(Excretion)：吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物及其代謝物排除至體外的過程。

主要途徑：腎—尿排泄其次：膽汁—腸道—糞便排泄其它：肺臟呼氣排泄、皮膚汗腺分泌排泄、乳汁分泌排泄等Absorption+Distribution+Metabolism＋Excretion

ADMEIntroductionofPharmacokinetics藥物體內(nèi)過程轉(zhuǎn)運（Transport）:

包括藥物吸收、分布與排泄過程。處置、配置(Disposition)：包括分布與消除過程。

藥物的配置取決于藥物與機體相互間作用的總和。由于藥物邊吸收邊進(jìn)行分布、代謝與排泄，而且后三者幾乎同時發(fā)生，所以，不存在孤立的吸收與分布，四個過程的速度特征相互聯(lián)系，所以，“配置”一詞的理解已趨于廣義化，既包括吸收與分布，也寓指代謝與排泄。消除(Elimination)：包括代謝與排泄過程。指機體某區(qū)域（或整個機體）中的原形藥物消失于不復(fù)存在的過程。IntroductionofPharmacokinetics血液和淋巴組織門靜脈血肺肝膽胃腸道糞便細(xì)胞外液脂肪腎肺分泌組織膀胱肺泡尿呼氣分泌物器官軟組織脂肪口服吸入靜注腹腔皮下黏膜皮膚藥物的體內(nèi)過程IntroductionofPharmacokinetics藥物體內(nèi)過程IntroductionofPharmacokinetics血藥濃度00時間最小中毒濃度最小有效濃度藥物效應(yīng)與血藥濃度ABCIntroductionofPharmacokinetics藥物動力學(xué)概念藥物進(jìn)入體內(nèi)→Absorption

Distribution

Metabolism

Excretion

用數(shù)學(xué)關(guān)系式定量描述這一動態(tài)變化規(guī)律動態(tài)變化過程：數(shù)量隨時間而變IntroductionofPharmacokinetics是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)過程的“量時變化”或“血藥濃度經(jīng)時”變化動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。是將動力學(xué)（kinetics)原理應(yīng)用于Pharmakon(希臘語，指藥物和毒物）的一門學(xué)科。研究體內(nèi)藥物存在位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系，并提出解釋這些數(shù)據(jù)所需要的數(shù)學(xué)關(guān)系式的學(xué)科。藥物動力學(xué)概念I(lǐng)ntroductionofPharmacokinetics是臨床醫(yī)學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)、生物化學(xué)等醫(yī)藥學(xué)科向縱深的“體內(nèi)藥物定量化”研究的需要而發(fā)展起來的。成為一系列學(xué)科發(fā)展最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動這些學(xué)科蓬勃發(fā)展。藥動學(xué)成果已應(yīng)用到深刻認(rèn)識與客觀評價藥物，能動的設(shè)計新藥和新型藥物傳輸系統(tǒng)，合理設(shè)計給藥方案等領(lǐng)域。藥動學(xué)的理論價值和實用意義IntroductionofPharmacokinetics藥動學(xué)的發(fā)展概況?1913年Michaelis和Menten提出了具有飽和過程的動力學(xué)方程；?1919年Widmark首先利用數(shù)學(xué)公式對藥物動態(tài)規(guī)律進(jìn)行了科學(xué)的分析；?1937年Teorell發(fā)表了“物質(zhì)在體內(nèi)的分布動力學(xué)”一文，第一次提出了藥物的體內(nèi)動力學(xué)過程；?1953年Dost在其著作中首次提出了Pharmacokinetics這一術(shù)語；?20世紀(jì)60年代隨著分析技術(shù)的飛速發(fā)展，痕量分析成為可能，人們可以了解許多藥物在體內(nèi)的變化情況，促進(jìn)了學(xué)科的發(fā)展；?1972年在美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學(xué)研究所（N.I.H）由國際衛(wèi)生科學(xué)研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）召開的藥理學(xué)與藥動學(xué)國際會議上，正式確認(rèn)為獨立的學(xué)科；……40年來，藥動學(xué)在理論研究、實驗方法、應(yīng)用等方面發(fā)展極為迅速，并推動著藥物開發(fā)研究和臨床藥物治療的發(fā)展，成為最具活力的藥學(xué)新學(xué)科。

IntroductionofPharmacokinetics二、藥動學(xué)的發(fā)展新藥開發(fā)研究中的藥動學(xué)：臨床前藥動學(xué)（Pre-ClinicalPharmacokinetics）：

是藥物開發(fā)研究進(jìn)入臨床以前，以實驗動物進(jìn)行的藥動學(xué)研究工作，又稱基礎(chǔ)藥動學(xué)研究或動物藥動學(xué)研究。臨床藥動學(xué)（ClinicalPharmacokinetics）：是藥物開發(fā)研究進(jìn)入臨床后，在人體內(nèi)進(jìn)行的藥動學(xué)研究工作。研究藥物在人體內(nèi)的動力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計個體給藥方案的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。

IntroductionofPharmacokinetics藥動學(xué)研究的新進(jìn)展

(1)

矩量法(statisticalmomenttheory)統(tǒng)計矩概念的基礎(chǔ)是：當(dāng)一定量的藥物輸入機體時，不論是在給藥部位或在整個機體內(nèi)，各個藥物分子滯留時間的長短，均屬隨機變量。藥物的吸收、分布及消除可視為這種隨機變量所相應(yīng)的總體效應(yīng)，因而藥－時曲線是某種概率統(tǒng)計曲線。將藥時曲線視為概率統(tǒng)計曲線，采用統(tǒng)計矩理論進(jìn)行矩量分析，已成為不依賴室模型的藥物動力學(xué)研究方法之一。IntroductionofPharmacokinetics(2)生理藥物動力學(xué)模型

(physiologicalpharmacokineticsmodel)

根據(jù)生理學(xué)、生物化學(xué)和機體解剖學(xué)的知識，模擬機體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將機體分成幾個主要的組織隔室，藥物在組織中的濃度是由藥物對組織的親和力(用組織/血液分配系數(shù)表示)及血流灌注速度Q來決定。并根據(jù)質(zhì)量平衡關(guān)系建立相應(yīng)的速度方程。模擬機體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向并將各器官或組織相互聯(lián)結(jié)。可描述任何器官或組織內(nèi)藥物濃度的經(jīng)時變化IntroductionofPharmacokineticsIntroductionofPharmacokinetics按質(zhì)量平衡規(guī)律，建立動力學(xué)方程Vp(dcp/dt)=(Qhch/Rh)+(Qmcm/Rm)+(Qscs/Rs)+(Qkck/Rk)+(QLcL/RL)-QpcpVh(dch/dt)=Qhcp-Qhch/Rh…Vk(dck/dt)=Qkcp-Qkck/Rk-Clrck/Rk…Vc(dcc/dt)=ksVgcg+(kbicL/RL)-kaVccc-ClgccIntroductionofPharmacokinetics

生理藥物動力學(xué)模型已用于幾十種化合物，例：甲氨喋呤、地高辛、利多卡因、硫噴妥鈉、環(huán)孢菌素A等。IntroductionofPharmacokinetics生理藥動學(xué)模型能更精細(xì)表征任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)時過程。生理模型各參數(shù)采用真實解剖值，故機體生理病理的改變而引起藥物處置動力學(xué)的變化，能通過某些參數(shù)的改變來估計。種屬之間的數(shù)據(jù)可以互相推算，對某些藥物，可以靠外推得到人類的數(shù)據(jù)。非常復(fù)雜，信息的缺失將會導(dǎo)致模型的偏差或錯誤。在一般情況下難以應(yīng)用。IntroductionofPharmacokinetics采用原理：經(jīng)典藥物動力學(xué)模型統(tǒng)計學(xué)基本目的：用臨床零散的數(shù)據(jù)就能精確、

快速、簡便地求算藥動學(xué)參數(shù)(3)群體藥物動力學(xué)populationpharmacokinetics,PPKIntroductionofPharmacokinetics群體藥物動力學(xué)對患者給一個試驗劑量后采1～2個血樣，將此數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)上該藥物的群體參數(shù)混合運算，即可得到該個體的藥動學(xué)參數(shù)(3)群體藥物動力學(xué)populationpharmacokinetics,PPKIntroductionofPharmacokinetics群體藥動學(xué)應(yīng)用：對臨床合理用藥提供有價值的信息個體化給藥新藥開發(fā)和臨床評價群體數(shù)據(jù)庫患者生理病理估算藥動學(xué)參數(shù)血濃精確藥動學(xué)參數(shù)調(diào)節(jié)給藥方案個體數(shù)據(jù)反饋群體數(shù)據(jù)庫(3)群體藥物動力學(xué)populationpharmacokinetics,PPKIntroductionofPharmacokinetics

群體藥動學(xué)——優(yōu)點取樣點少(每個病人2-3采樣點)新藥研究的II/III期中的常規(guī)采樣）特殊人群（兒童，老人）研究對象人數(shù)多入組和排除的限定少不均衡設(shè)計每個研究對象的采樣點可不一致研究對象為實際患者更具應(yīng)用價值和代表性IntroductionofPharmacokinetics數(shù)據(jù)質(zhì)量的控制給藥和采樣時間、樣本處理、人員整個數(shù)據(jù)收集和分析的過程耗時長分析方法復(fù)雜方案設(shè)計(擬合)數(shù)據(jù)分析

群體藥動學(xué)——缺點IntroductionofPharmacokinetics(4)時辰藥物動力學(xué)

(chronopharmacokinetics)

人體的許多生理功能如心輸出量、胃酸的分泌、血漿蛋白量、肝藥酶的活性、尿和膽汁的排泄等均存在明顯的晝夜節(jié)律(circadianrhythm)，因而不同時間服藥可能產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝、排泄過程，導(dǎo)致許多藥物的一種或多種藥物動力學(xué)參數(shù)的變化。IntroductionofPharmacokinetics

時辰藥物動力學(xué)指在自然晝夜實驗條件下，在一天不同時間給予藥物，研究藥物濃度－時間的情況及由此得出的各種藥物動力學(xué)參數(shù)。IntroductionofPharmacokinetics藥物最佳療效時間藥物服藥時間原因高血壓上午血壓上午高，夜間最低糖尿病凌晨4點人體對胰島素最敏感風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎凌晨4～5點癥狀早晨最重強心藥凌晨4點患者此時對藥物最敏感抗癌藥晚上服上午副作用大抗結(jié)核藥茶堿晨7點毒性最低抗貧血藥晚8點晚吸收率高于早晨利尿藥雙氫克尿噻晨7腎功能和血流有關(guān)IntroductionofPharmacokinetics應(yīng)用：制定合理的給藥方案

IntroductionofPharmacokinetics制劑方面脈沖式給藥系統(tǒng)

如自動感知血糖水平、以調(diào)節(jié)胰島素釋放速率的智能型給藥裝置。其它：尼古丁透皮貼劑、阿霉素植入泵IntroductionofPharmacokinetics(5)臨床藥物動力學(xué)

(clinicalpharmacokinetics)

通過對人體藥物動力學(xué)研究、藥物濃度與藥效關(guān)系研究，疾病對藥物動力學(xué)過程的影響規(guī)律研究，合并用藥對藥物動力學(xué)過程的影響規(guī)律研究，不僅為新藥的臨床評價與臨床應(yīng)用方法提供理論依據(jù)，也為臨床個體化給藥方案的制定提供理論依據(jù)。IntroductionofPharmacokinetics臨床藥物動力學(xué)治療藥物監(jiān)測(therapeuticdrugmonitoring，TDM)

TDM：在藥物治療過程中，監(jiān)測體內(nèi)藥物濃度，以藥物濃度為信息，利用藥物動力學(xué)原理和計算機技術(shù)，判斷藥物應(yīng)用合理性和制定合理給藥方案的臨床藥學(xué)實踐。IntroductionofPharmacokinetics(6)中藥藥動學(xué)研究方法：血藥濃度法、藥理效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法、微生物測定法新學(xué)說：中藥PK-PD模型、中藥時辰動力學(xué)、中藥血清化學(xué)、中藥指紋圖譜IntroductionofPharmacokinetics(7)分析技術(shù)與手段微透析GC-MS、HPLC-MS-MS固相微萃取毛細(xì)管電泳活體成像……IntroductionofPharmacokinetics建模應(yīng)用模型參數(shù)基本參數(shù)求解藥物動力學(xué)研究內(nèi)容IntroductionofPharmacokinetics藥動學(xué)的研究內(nèi)容藥動學(xué)學(xué)科的魅力在于學(xué)科自身發(fā)展完善所具有的吸引力和在藥學(xué)領(lǐng)域里廣泛應(yīng)用所具有的吸引力。1、建立藥動學(xué)模型并求出模型的解；2、探討藥動學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系；3、探討藥物結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新藥；4、探討藥物劑型因素與藥動學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；5、以藥動學(xué)觀點和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識與評價；6、應(yīng)用藥動學(xué)方法與藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定；……IntroductionofPharmacokinetics在理論上創(chuàng)模型：提出各種有合理依據(jù)的數(shù)學(xué)模型，以描述不同藥物的復(fù)雜的體內(nèi)過程；求出模型的特解與通解，推證與建立包括藥物輸入與輸出、體內(nèi)與體外、藥動與藥效的關(guān)系、特殊個體動力學(xué)參數(shù)與群體動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系在內(nèi)的一系列重要公式。理論上取得的重大突破，必將為藥動學(xué)的實驗設(shè)計及具體應(yīng)用開辟廣闊前景。藥動學(xué)的基本研究任務(wù)IntroductionofPharmacokinetics在實驗上求參數(shù)根據(jù)機體給藥后觀測到的樣本藥物濃度的經(jīng)時數(shù)據(jù)，選擇合適的模型，并求出這種模型中有關(guān)的具體參數(shù)，使該模型與實驗值能緊密地“嵌合”起來，“模型嵌合”70年代前多采用殘數(shù)法，后來多用計算機進(jìn)行編程處理。準(zhǔn)確的獲得不同時間點體內(nèi)藥物的量：在線檢測技術(shù)、固相微萃取技術(shù)、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等用適宜的數(shù)據(jù)處理方法揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律：Laplace變換法、輸入函數(shù)與配置函數(shù)法、流線圖法、殘數(shù)法及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。三、藥動學(xué)的基本研究任務(wù)IntroductionofPharmacokinetics三、藥動學(xué)的基本研究任務(wù)在實踐中用參數(shù)指導(dǎo)新藥的定向合成與結(jié)構(gòu)改造：通過對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計出使體內(nèi)過程符合臨床需要的高效低毒藥物，以滿足臨床藥物治療的要求。新型藥物傳輸系統(tǒng)的設(shè)計：在控釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑、速效制劑、擇時給藥系統(tǒng)等新劑型的設(shè)計中，藥物進(jìn)入機體后的藥時曲線是否具有相應(yīng)特征、藥物分布是否具有靶向特征等，已成為這些新劑型研究成功與否的重要評價指標(biāo)。藥物制劑生物等效性評價：利用藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物利用度研究已經(jīng)成為最常用的制劑生物等效性評價方法。給藥方案設(shè)計及臨床藥物治療方案的個體化：利用臨床藥動學(xué)研究結(jié)果制定臨床給藥方案和以臨床藥動學(xué)為基礎(chǔ)開展TDM工作，已經(jīng)成為臨床藥物治療水平提高的有效措施。藥動學(xué)與臨床藥動學(xué)研究已經(jīng)分別成為新藥開發(fā)研究中，臨床前與臨床研究的重要內(nèi)容。IntroductionofPharmacokinetics三、藥動學(xué)的研究內(nèi)容藥動學(xué)研究在新藥開發(fā)研究中的作用Prentis等的統(tǒng)計結(jié)果：研究藥物總數(shù)：319個。經(jīng)過臨床研究后因藥效、毒性、藥動學(xué)原因而淘汰的：198個，占62%。

198個淘汰藥物，有嚴(yán)重的藥動學(xué)問題的77個，占40%。IntroductionofPharmacokinetics四、藥物動力學(xué)與相關(guān)學(xué)科關(guān)系藥動學(xué)生物藥劑學(xué)藥劑學(xué)藥物化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)臨床藥學(xué)藥物治療學(xué)分析化學(xué)IntroductionofPharmacokinetics四、藥動學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥動學(xué)的研究結(jié)果已經(jīng)應(yīng)用到深刻認(rèn)識與客觀評價藥物、能動的設(shè)計新藥和設(shè)計新型藥物傳輸系統(tǒng)，設(shè)計合理給藥方案等領(lǐng)域。藥動學(xué)的基本分析方法已經(jīng)滲透到多種藥學(xué)相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域中，成為這些學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。藥動學(xué)與藥學(xué)其它相關(guān)學(xué)科有著密切的相關(guān)關(guān)系，相互促進(jìn)而推動著藥學(xué)學(xué)科的蓬勃發(fā)展。

IntroductionofPharmacokinetics藥物化學(xué)和藥劑學(xué)

對象依據(jù)藥物動力學(xué)分析化學(xué)與數(shù)學(xué)學(xué)科的發(fā)展藥物動力學(xué)的產(chǎn)生、發(fā)展四、藥動學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系IntroductionofPharmacokinetics藥物動力學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合生物藥劑學(xué)

藥物動力學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合藥動學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型(PK-PDmodel)

IntroductionofPharmacokinetics第三節(jié)、藥動學(xué)的基本概念

藥動學(xué)模型：用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的速度過程而建立起來的數(shù)學(xué)模型。

包括隔室模型、非線性動力學(xué)模型、生理藥動學(xué)模型、藥效－藥動學(xué)模型、統(tǒng)計矩模型等

開放模型：既有藥物進(jìn)入，又有藥物從中消除的模型。

擬合：對一組藥時數(shù)據(jù)按某種數(shù)學(xué)模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式進(jìn)行處理的過程。IntroductionofPharmacokinetics1.某患者靜脈注射某抗生素后，血藥濃度-時間數(shù)據(jù)如下：

t(h)0.250.51.02.04.08.01218C(μg/ml)

8.217.877.236.094.342.191.110.40lgC－t線性回歸，相關(guān)系數(shù)：0.99992.某患者靜脈注射某種藥物以后，藥-時數(shù)據(jù)如下：

t(h)0.250.51.02.04.08.01216C(μg/ml)654325116.52.81.20.52lgC－t線性回歸，相關(guān)系數(shù)：0.9652IntroductionofPharmacokinetics圖4.一室模型靜注藥－時曲線圖5.二室模型靜注藥－時曲線

IntroductionofPharmacokinetics一、藥物動力學(xué)模型隔室模型(compartmentmodel)

當(dāng)藥物通過各種途徑吸收入體內(nèi)后，以不同速度分布到各部位，各部位的藥物濃度始終在不斷變化，把藥物分布與消除速率相似的部分用隔室來表征，用隔室模型來模擬藥物或其代謝產(chǎn)物在某一隔室中的動力學(xué)過程IntroductionofPharmacokinetics

隔室模型(compartmentmodel)IntroductionofPharmacokinetics1、一室模型（singlecompartmentmodel)

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速向各組織器官分布，使藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動態(tài)平衡，此時整個機體可視為一個隔室，稱“單室模型”。（一）隔室模型(compartmentmodel)IntroductionofPharmacokinetics特點：在單室模型中,將整個機體假定作為一個隔室,并不意味著整個機體各組織器官內(nèi)的藥物濃度在某一指定時間內(nèi)都完全相等,而是把血藥濃度的變化看做體內(nèi)各器官、組織內(nèi)藥物濃度定量變化的依據(jù)。也就是說,如果在一定時間內(nèi)血藥濃度下降20%,那么在腎、肝、腦脊液以及其它體液和組織中藥物濃度也下降20％,藥物的變化速度與該時刻體內(nèi)藥物的濃度成正比,即符合一級動力學(xué)過程。1、一室模型IntroductionofPharmacokinetics2、二室模型(twocompartmentmodel)

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機體的某些部位，但對另一些部位需要一段時間才能完成分布。根據(jù)藥物分布速度的快慢將機體劃分為不同的兩個獨立系統(tǒng)，即“二室模型”。中央室——血液及血流豐富的心、肝、脾、肺、腎等器官；（快速分布）周邊室(外室)——血供較少的其他組織、器官，如：骨骼、皮膚、脂肪、肌肉等；（緩慢分布）

53IntroductionofPharmacokineticsk21k12XcXpk10X0IntroductionofPharmacokinetics3、多室模型(multicompartmentmodel)

若在二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)的藥物分布更慢，則可以從外室中劃分出第三隔室，由此形成三室模型。

“中央室”“淺外室”“深外室”“乳突模型”“鏈?zhǔn)侥Ｐ汀盜ntroductionofPharmacokinetics（一）隔室模型(compartmentmodel)隔室模型的特點：相對性：隔室劃分的相對性：同一藥物，根據(jù)實驗條件與數(shù)據(jù)處理的不同，可能會劃分成不同數(shù)目的隔室。時間上的相對性：藥物達(dá)到全身動態(tài)平衡后，可被視作一個大隔室?？陀^性：以實驗數(shù)據(jù)為依據(jù)進(jìn)行劃分，據(jù)有客觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，而非憑空想象。抽象性：隔室是從速度論來劃分的，而非從生理解剖部位劃分的。一般不具有解剖學(xué)上的實際意義。

IntroductionofPharmacokinetics（一）隔室模型(compartmentmodel)當(dāng)藥物的體內(nèi)分布具高親和力的組織器官、效應(yīng)靶器官或特殊毒性靶器官時，室模型不能描述其特殊的體內(nèi)過程。種屬之間數(shù)據(jù)互相推算存在一定困難。IntroductionofPharmacokinetics(二）藥動學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停?/p>

PK-PDmode）受體藥理學(xué)的結(jié)果提示，藥物效應(yīng)的產(chǎn)生，與受體部位藥物量有關(guān)，效應(yīng)產(chǎn)生的快慢、強弱及持續(xù)時間與藥物到達(dá)受體部位的速度、量及維持時間有關(guān)，研究藥動學(xué)與藥效學(xué)間的關(guān)系具有重要的臨床意義。”PK-PDmodel”就是通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。

注意：各種藥理指標(biāo)必須量化。IntroductionofPharmacokinetics

FromPKtoPDPharmacokineticsConcentrationvsTimeConc.TimePK/PDEffectvsConcentrationEffectConc.PharmacodynamicsEffectvsTimeEffectTimeEffect

藥動藥效結(jié)合模型IntroductionofPharmacokinetics(二）藥動學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

參考文獻(xiàn)：柳曉泉，等.藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型的研究進(jìn)展及在新藥研發(fā)中的應(yīng)用.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2007，38（6）：481~488

(三)生理藥物動力學(xué)模型IntroductionofPharmacokinetics二、藥物轉(zhuǎn)運的速度過程動力學(xué)——速度論藥物動力學(xué)——藥物體內(nèi)過程速度論化學(xué)動力學(xué)的反應(yīng)速度分類：若反應(yīng)速度與反應(yīng)物的量（或濃度）成正比，則稱為一級反應(yīng)

dX/dt=-kX=-kX1

X為反應(yīng)物的量，

dX/dt表示反應(yīng)速度，K為速度常數(shù)，負(fù)號表示反應(yīng)是朝反應(yīng)物量減少的方向進(jìn)行的。若反應(yīng)速度不受反應(yīng)物的量影響而始終恒定，則稱為零級反應(yīng)

dX/dt=-k=-kX0

若反應(yīng)速度與反應(yīng)物量的二次方成正比，則稱為二級反應(yīng)

dX/dt=-k=-kX2IntroductionofPharmacokinetics二、藥物轉(zhuǎn)運的速度過程若某反應(yīng)的反應(yīng)速度符合下式

dX/dt=-kXN（N≥0）則稱該反應(yīng)為N級反應(yīng)藥物在體內(nèi)的變化過程，亦可根據(jù)速度論進(jìn)行劃分。當(dāng)吸收部位或體內(nèi)某一部位的藥物，其移去（排泄、代謝或轉(zhuǎn)運到其它部位）速度（dX/dt）與該部位藥量（X)的關(guān)系符合上式時，這種過程稱為N級速度過程，比例常數(shù)K成為N級速度常數(shù)。IntroductionofPharmacokinetics一級速度過程（firstorderprocesses）：指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程。又稱為一級轉(zhuǎn)運速度過程或一級動力學(xué)過程。

藥物在常用劑量時，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程多為一級動力學(xué)過程。

特點：

半衰期與劑量無關(guān)

單劑量給藥的AUC與劑量成正比

單劑量給藥的尿排泄量與劑量成正比二、藥物轉(zhuǎn)運的速度過程IntroductionofPharmacokinetics藥物轉(zhuǎn)運的速度過程一級速度過程（firstorderprocesses)可用以下方程式表示：X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運的藥量k為一級速率常數(shù)IntroductionofPharmacokinetics零級速度過程(零級動力學(xué)過程)（zeroorderprocesses）：指藥物的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)的速度過程。例如：靜滴、控釋制劑的藥物釋放線性速度過程（linearprocesses）

:當(dāng)藥物的半衰期與劑量無關(guān)、血藥濃度—時間曲線下面積與劑量成正比時的速度過程。二、藥物轉(zhuǎn)運的速度過程IntroductionofPharmacokinetics藥物轉(zhuǎn)運的速度過程零級速度過程（zeroorderprocesses)

式中k為零級速率常數(shù)IntroductionofPharmacokinetics

零級消除動力學(xué)和一級消除動力學(xué)的藥－時曲線左圖胃常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為半對數(shù)坐標(biāo)圖IntroductionofPharmacokinetics非線性速度過程（nonlinearprocesses）（米氏動力學(xué)過程）：當(dāng)藥物在體內(nèi)動態(tài)變化過程不具有線性速度過程特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度—時間曲線下面積與劑量不成正比時的速度過程。原因：通常是由于藥物的體內(nèi)過程有酶或載體的參與。

特點：

體內(nèi)濃度下降不是指數(shù)關(guān)系；

消除半衰期隨劑量增加而增加；

AUC與藥物吸收量不成正比；

藥物的排泄量受劑量和劑型的影響；

存在競爭性抑制；

維持治療時，維持劑量稍有增加，能引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度很大變化；

……二、藥物轉(zhuǎn)運的速度過程68IntroductionofPharmacokineticsIntroductionofPharmacokinetics速度常數(shù)(rateconstant)

-dx/dt=kXn

dx/dt：藥物轉(zhuǎn)運速率；X：藥物量；k：轉(zhuǎn)運速率常數(shù)n：級數(shù)

K：表示藥物轉(zhuǎn)運速度的快慢，其值愈大，速度愈快。單位：時間的倒數(shù)（h-1

、min-1……）。

消除速率常數(shù)k：表示單位時間藥物消除的分?jǐn)?shù)。如k=0.1h-1，表示每小時消除體內(nèi)剩余量的10%。

三、藥物動力學(xué)參數(shù)IntroductionofPharmacokinetics藥物動力學(xué)參數(shù)速率常數(shù)（rateconstant)-dX/dt=kXnK：總消除速率常數(shù)；Ka：吸收速率常數(shù)；ke：尿藥排泄速率常數(shù)；kb：生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)K12：中央室→周邊室轉(zhuǎn)運的一級速率常數(shù)K21：周邊室→中央室轉(zhuǎn)運的一級速率常數(shù)K10：從中央室消除的一級消除速率常數(shù)K=ke+kb+kbi+klu+

IntroductionofPharmacokinetics生物半衰期（消除半衰期)(biologicalhalf-life，t1/2

）半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時間，單位取“時間”單位。對線性動力學(xué)特征的藥物，t1/2是藥物的特性參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法(劑量、途徑)而改變。t1/2可根據(jù)患者生理與病理情況不同而改變。三、藥物動力學(xué)參數(shù)IntroductionofPharmacokineticsGive100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56當(dāng)仃止用藥時間達(dá)到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedIntroductionofPharmacokineticsIntroductionofPharmacokineticsIntroductionofPharmacokinetics表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，V

）表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積。單