腫瘤生物學(xué)課件1

第七章腫瘤

腫瘤（tumor,neoplasm）是一種常見病和多發(fā)病，有良惡性之分。惡性腫瘤

危害極大，往往可導(dǎo)致患者死亡。根據(jù)最近報導(dǎo)，全世界每年有1000萬人得癌

癥，700萬人死亡，臨床統(tǒng)計我國目前每年約136萬人死于癌癥，而以胃癌、肝

癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、食管癌、鼻咽癌、大腸癌、白血病、淋巴瘤等最為

常見。我國的腫瘤防治研究近廿年來取得了可喜成果，特別是在腫瘤的普查和早

期發(fā)現(xiàn)方面（如子宮頸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等）已走在國際前列。中西結(jié)

合，新抗癌藥不斷發(fā)明，腫瘤化學(xué)治療，介入治療，已從姑息性療效向根治過渡,

免疫治療，基因治療已初試鋒芒，種種可喜的進(jìn)展激勵著人們征服癌癥的信心和

決心。

由于腫瘤性病變的形態(tài)結(jié)構(gòu)極為多樣化，觀察和研究這些變化，一方面可了

解不同腫瘤的生物學(xué)行為；另一方面對腫瘤的病理診斷，臨床治療及判斷預(yù)后均

有極為重要的意義。因此，腫瘤病理學(xué)在病理學(xué)中占有特殊的地位。

第一節(jié)概述

一、腫瘤的概念

腫瘤（tumor）是機(jī)體在各種致瘤因子作用下，局部組織的細(xì)胞，在基因水

平上失去了對其生長的正常調(diào)控，引起細(xì)胞異常增生而形成的新生物

（neoplasm）,這種新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。

機(jī)體在各種致瘤因子的長期協(xié)同作用下，某部易感細(xì)胞群逐漸發(fā)生過度而異

常的增生，這種增生是持續(xù)的，且與機(jī)體不相協(xié)調(diào)，這種增生不僅是細(xì)胞數(shù)目的

增多，而且在形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能、代謝、生長行為、抗原特性等方面異于正常細(xì)胞

而發(fā)生了質(zhì)的改變。

腫瘤細(xì)胞是由正常細(xì)胞獲得新的生物學(xué)遺傳特性轉(zhuǎn)變而來的，伴有分化和調(diào)

控障礙及細(xì)胞生物學(xué)遺傳特性的改變，主為細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)（DNA）在分子結(jié)

構(gòu)（遺傳密碼）上的改變。從而腫瘤細(xì)胞喪失了正常細(xì)胞分化成熟的特征，獲得

了持續(xù)生長的能力。

正確認(rèn)識和區(qū)別腫瘤性和非腫瘤性增生在臨床病理工作中十分重要，是正確

診斷和治療腫瘤的依據(jù)。

1.腫瘤與炎癥，修復(fù)性增生的區(qū)別慢性炎癥時，局部組織有增生，如慢

性鼻炎時的鼻息肉，慢性子宮頸炎的子宮頸息肉，慢性淋巴結(jié)炎的淋巴組織增生

以及結(jié)核、梅毒等疾病形成的炎性肉芽腫。這些組織增生的原因是對慢性炎性刺

激的反應(yīng)，一旦刺激停止，增生性反應(yīng)便不再無止境地發(fā)展下去，炎癥性增生是

機(jī)體一種具有防御意義的反應(yīng)。

伴同炎癥或其它損傷后的修復(fù)性增生顯然對機(jī)體恢復(fù)完整性，適應(yīng)機(jī)體的需

要具有重要意義，而且隨著功能需要的完成而停止增生。因為當(dāng)增生細(xì)胞與周圍

細(xì)胞相接觸時，就會停止細(xì)胞分裂、增殖，即細(xì)胞增生的接觸抑制。有時在瘢痕

處的結(jié)締組織可能生長過多而超過了功能需要形成瘢痕疙瘩，但畢竟是有限度

的，達(dá)到一定程度就不再生長。而腫瘤性增生的瘤細(xì)胞失去接觸抑制，盡管細(xì)胞

彼此接觸，仍然持續(xù)性增生。

2.腫瘤與內(nèi)分泌紊亂引起的增生區(qū)別內(nèi)分泌紊亂所引起的增生，通常發(fā)

生在直接受其調(diào)節(jié)的靶器官，如子宮內(nèi)膜增殖癥，乳腺小葉增生癥，前列腺增生

癥，以及某些甲狀腺腫（如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)時的甲狀腺彌漫性

增生）。所有這些增生與腫瘤的區(qū)別在于前者的細(xì)胞增生在數(shù)量上與時間上均有

一定限度，且無質(zhì)的改變，一旦內(nèi)分泌紊亂得以糾正，靶組織細(xì)胞就不再繼續(xù)增

生，還可在一定程度上消退。

雖然在上述增生性疾病的基礎(chǔ)上，也可發(fā)生腫瘤，但腫瘤與增生性疾病之間

是有本質(zhì)區(qū)別的。

二、腫瘤的分類和命名

人類幾乎所有組織都可發(fā)生腫瘤，根據(jù)組織發(fā)生（histogenesis）將腫瘤分為

五大類，即上皮性腫瘤、間葉組織腫瘤、淋巴造血組織腫瘤、神經(jīng)組織腫瘤、及

其他腫瘤（包括來自黑色素細(xì)胞、胎盤組織、性索和原始生殖細(xì)胞的腫瘤以及畸

胎瘤）。每一大類按照腫瘤的分化成熟程度及對機(jī)體影響的不同又可分為良性和

惡性兩大類（各組織來源的主要腫瘤將在后面章節(jié)予以介紹）。

一般習(xí)慣上所謂的“癌癥”（cancer）是泛指所有的惡性腫瘤，包括癌、肉

瘤和其他特殊命名的惡性腫瘤。來源于上皮組織的惡性腫瘤稱為癌(cancinoma)。

來源于間葉組織的惡性腫瘤稱為肉瘤(sarcoma)(,一個腫瘤內(nèi)兼有癌和肉瘤兩種

成分者，稱為癌肉瘤(carcinosarcoma)。介于良性與惡性之間的一類腫瘤稱為交

界性腫瘤(borderlinetumor)o胚胎幼稚組織來源的腫瘤稱為母細(xì)胞瘤

(-blastoma),其中大多數(shù)為惡性。有些惡性腫瘤冠以人名，如尤文肉瘤(Ewing's

sarcoma)；或按腫瘤細(xì)胞的形態(tài)命名，如透明細(xì)胞肉瘤(clearcellsarcoma)；而

白血病(leukemia)、精原細(xì)胞瘤(seminoma)等雖稱為“病”和“瘤”，實際上

都為惡性腫瘤。

三、腫瘤的實質(zhì)和間質(zhì)

無論是良性還是惡性腫瘤都是由實質(zhì)和間質(zhì)共同構(gòu)成。腫瘤的實質(zhì)

(parenchyma)就是腫瘤細(xì)胞，是腫瘤的主要構(gòu)成成分，決定著腫瘤性質(zhì)、組織

來源、命名及分類的主要依據(jù)，具有特異性。而間質(zhì)Gtroma)是指血管，淋巴管、

纖維組織等，起著支持和營養(yǎng)腫瘤細(xì)胞的作用，屬腫瘤的非特殊部分。腫瘤間質(zhì)

內(nèi)可見不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤，這些細(xì)胞多為T淋巴細(xì)胞，反映著機(jī)體的免

疫狀況。往往腫瘤間質(zhì)中淋巴細(xì)胞浸潤顯著者預(yù)后較好，患者存活時間較長。在

實質(zhì)和間質(zhì)的分布上癌與肉瘤不同，癌形成巢狀結(jié)構(gòu)與間質(zhì)分界清楚，而肉瘤細(xì)

胞彌漫分布與間質(zhì)分界不清。

四、腫瘤的代謝

腫瘤代謝(metabolismoftumor)旺盛，腫瘤的蛋白質(zhì)合成及分解均增強(qiáng)，

但合成代謝超過分解代謝。在腫瘤細(xì)胞中DNA和RNA聚合酶活性增高,DNA、

RNA的含量高于正常組織。糖代謝過程中，腫瘤主要以無氧酵解獲取能量，糖

酵解的中間產(chǎn)物用于腫瘤組織所需的蛋白質(zhì)、核酸的合成。而腫瘤組織酶的改

變是復(fù)雜的，惡性腫瘤的酶變化主要表現(xiàn)在特殊功能酶的喪失及異常酶的增加,

如前列腺癌對酸性磷酸酶增高，骨肉瘤、肝癌時堿性磷酸酶升高。

第二節(jié)腫瘤的異型性

腫瘤的異型性(Atypia)腫瘤組織的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)與其起源的正常組

織(母組織)之間存在著不同程度的差異，這種差異稱為腫瘤的異型性。產(chǎn)生差

別的原因是瘤細(xì)胞分化不成熟的結(jié)果，故異型性就是瘤細(xì)胞分化成熟度在形態(tài)上

的表現(xiàn)。

分化（differentiation）原為胚胎學(xué)、細(xì)胞學(xué)的術(shù)語，指原始幼稚細(xì)胞在個體發(fā)

育過程中，向不同方向演變而漸趨成熟的過程。通過分化，胚胎期多能性細(xì)胞在

代謝、機(jī)能和形態(tài)結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)特殊化分工，形成多種多樣的成熟組織。在病理學(xué)

中，分化系指腫瘤細(xì)胞趨向成熟的過程。一般癌細(xì)胞或多或少的具有其來源組織

又稱母組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)特點。如上皮性腫瘤具有上皮組織密集排列或集團(tuán)的特

征，間葉組織腫瘤具有彌散排列特征。但從同一組織發(fā)生的腫瘤細(xì)胞分化程度差

別可以很大，表現(xiàn)為異型性與瘤細(xì)胞的分化程度有相“拮抗”的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞

分化程度高，表示其形態(tài)機(jī)能與起源的正常組織越近似，異型性就越小，臨床上

表現(xiàn)為良性，稱為良性腫瘤。反之，瘤細(xì)胞分化程熟度越低與起源的正常組織差

別越大，異型性就大，臨床表現(xiàn)為惡性，稱惡性腫瘤。在病理學(xué)上，常以異型性

作為區(qū)別良、惡性腫瘤的形態(tài)學(xué)依據(jù)。

一、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性

良性腫瘤的組織結(jié)構(gòu)異型性不明顯，一般都與其來源組織很相似，僅表現(xiàn)于

排列較不規(guī)則。因此從這些瘤組織的結(jié)構(gòu)較易判斷其組織來源。如平滑肌瘤的瘤

細(xì)胞與正常的平滑肌細(xì)胞相似，只是呈編織狀排列與正常平滑肌的平行排列有所

不同，如肝腺瘤與正常肝組織結(jié)構(gòu)相似，但缺乏正常肝小葉的放射狀結(jié)構(gòu)，缺乏

匯管區(qū)的細(xì)膽管。

惡性腫瘤的異型性明顯，失去正常層次，排列紊亂，極向消失，與其來源組

織差別很大，有時甚至毫無相似之處。因此，從某些異型性極高的惡性腫瘤的組

織結(jié)構(gòu)來判斷其組織來源有時較困難。如在鱗狀細(xì)胞癌中，癌細(xì)胞不按正常的層

次排列，增生的細(xì)胞形成不整齊的，大小不一致的癌巢（圖7-2-1）；在腺癌，癌細(xì)

胞形成各種各樣的，形態(tài)奇異的腺樣結(jié)構(gòu)，腺體背靠背、共壁，排列緊密，細(xì)胞

層次增多，有時腺腔不明顯出現(xiàn)篩狀，甚至實體狀癌巢，癌細(xì)胞及其核的軸心喪

失了正常的極向（polarity）（圖7-2-2）。由纖維組織發(fā)生的纖維肉瘤，瘤細(xì)胞豐

富，排列紊亂，間質(zhì)膠原纖維很少，與正常纖維組織結(jié)構(gòu)差別極大。

二、腫瘤細(xì)胞的異型性

良性腫瘤不僅組織結(jié)構(gòu)異型性小，細(xì)胞形態(tài)異型性也小，良性瘤細(xì)胞形態(tài)也

與其來源組織細(xì)胞相似。如脂肪瘤的瘤細(xì)胞與正常脂肪細(xì)胞極其相似。一般良性

腫瘤單從細(xì)胞形態(tài)與其來源組織細(xì)胞有時難以區(qū)分，就是說良性瘤一般不能從細(xì)

胞異型性來診斷，只能靠其組織結(jié)構(gòu)異型性或有無包膜來確診，如纖維瘤、脂肪

瘤。

惡性瘤細(xì)胞異型性高主要表現(xiàn)有以下特點：

1.瘤細(xì)胞多形性（polymorphism）瘤細(xì)胞表現(xiàn)為形態(tài)大小不一致，一般而

言瘤細(xì)胞的體積比正常細(xì)胞為大，而且大小不等，有時可出現(xiàn)瘤巨細(xì)胞。細(xì)胞漿

偏堿性。但分化差的腫瘤，其瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞小，較圓而且大小也較一致。瘤

細(xì)胞的異型性突出表現(xiàn)是核的變化。核大小不一致，形狀不規(guī)則，可見奇異核或

怪核；核大，核與胞漿之比值增大；核內(nèi)染色質(zhì)呈粗顆粒狀，分布不均勻，有邊

集核膜的傾向，核膜增厚，有時可見核呈泡沫狀；核數(shù)目增多出現(xiàn)雙核和多核；

核仁明顯，數(shù)目可增多。（圖7-2-3）

2.瘤細(xì)胞增生活躍性（proliferativevigorousness）瘤細(xì)胞的數(shù)量比正常增

多，而且排列緊密。核分裂像增多，核分裂像（有絲分裂）是細(xì)胞分裂繁殖的重

要方式，核分裂像增多，可反映腫瘤增生的活躍程度；屬正常范疇的核分裂像以

前期最常見，中期次之，后期較少，未期更少。病理性或不典型的核分裂像表現(xiàn)

為多極（三極、四極、五極）、不對稱性和頓挫性等（圖7-2-4）。核分裂像對診

斷腫瘤是否為惡性時有重要價值。病理性核分裂像在良性腫瘤或非腫瘤性增生中

幾乎見不到，只有在惡性腫瘤時出現(xiàn)。如軟組織平滑肌瘤雖然也可偶爾出現(xiàn)核分

裂像，但決不出現(xiàn)病理性核分裂。如見有病理性核分裂像則常為平滑肌肉瘤。

但值得注意的是，核分裂像計算并不能作為區(qū)別良、惡性的唯一標(biāo)準(zhǔn)。如過

去以核分裂計數(shù)單項指標(biāo)可作為診斷子宮平滑肌肉瘤的依據(jù)，即核分裂像210

個/10HPF時，就可診斷肉瘤，不論有無細(xì)胞異型性和浸潤；核分裂像在5-9個/

個/10HPF,可能為交界性或惡性；而核分裂像在W4個/10HPF則均為良性。但

近來研究表明，有些特殊類型平滑肌瘤如核分裂像可達(dá)15個/10HPF,而沒有惡

性腫瘤的其他臨床和病理學(xué)特征，經(jīng)長期就診證明是良性經(jīng)過，稱之為核分裂活

躍的子宮平滑肌瘤。所以必須結(jié)合瘤細(xì)胞壞死，細(xì)胞學(xué)異型性等綜合評價其良、

惡性。

3.瘤巨細(xì)胞的出現(xiàn)，瘤巨細(xì)胞有單核和多核兩種，單核腐巨細(xì)胞意味著異

型性明顯，是多倍染色體圖型的表現(xiàn)，多核者是核已完成分裂胞漿連在一起，可

能是無絲分裂的結(jié)果。

間變(anaplasia)：一詞在希臘文中原義是“退行發(fā)育”，似乎是從已分化成

熟的組織退分化到原始幼稚狀態(tài)(去分化undifferentiation),重新獲得其胚胎期

旺盛的生長繁殖能力。在病理學(xué)上“間變”的經(jīng)典概念是指惡性腫瘤的形態(tài)特點，

表示瘤細(xì)胞分化非常不良，與其來源的組織變異很大，表現(xiàn)出顯著的異型性，幼

稚性和生長活躍性。分化與間變好像是呈負(fù)相關(guān)，分化程度越高者，其間變越輕,

分化越低者，其間變則越明顯。但間變不能簡單地說成是分化階段上的未成熟。

間變應(yīng)被理解為幼稚細(xì)胞在分化成熟過程中，越出了正常的軌道，誤入歧途，發(fā)

生了質(zhì)的變化。間變是一種異常的分化，是由于瘤細(xì)胞核內(nèi)，DNA的遺傳密碼

發(fā)生了差錯，或由其調(diào)控基因所支配的細(xì)胞代謝過程的調(diào)控失常，累積加重，乃

表現(xiàn)出形態(tài)結(jié)構(gòu)上的一系列異型性伴有不同程度的幼稚性、生長活躍性。

“間變”這一術(shù)語在病理學(xué)傳統(tǒng)地用于指惡性腫瘤的形成特征，但近年因國

內(nèi)外有人借它用于癌前期病變中，這就是造成了間變一詞的雙重含義，既指惡性、

又表示未達(dá)到惡性，處于癌前狀態(tài)，因此自相矛盾，造成概念上的很大混亂。臨

床醫(yī)師對診斷報告中出現(xiàn)的“間變”一詞更為費(fèi)解。為了避免這種混淆，己回避

了“間變”一詞。在簡述惡性瘤細(xì)胞分化不良時，稱之為“異型性”或“不典型

性，，，，，異型性”與“不典型性”兩詞可通用，但“不典型增生”習(xí)慣上用于指癌

前病變的形態(tài)特征。

第三節(jié)腫瘤生物學(xué)

一、腫瘤細(xì)胞生長動力學(xué)

各種腫瘤的生長速度有很大差別，主要與瘤細(xì)胞的分化成熟有關(guān)。一般良

性瘤分化成熟較高，生長緩慢。病程常達(dá)數(shù)年至數(shù)十年之久，惡性瘤分化成熟較

低，生長較快，往往在幾個月就可長成相當(dāng)大的腫塊。生長緩慢的良性瘤，如生

長突然加快，要考慮有惡變可能。我們要知道腫瘤的生長速度往往并非直線性、

均衡地發(fā)展，而可時快時慢，波浪、螺旋式的加速發(fā)展，有時還可間歇性、甚至

長期較靜止，在同一腫瘤內(nèi)的不同部位，生長速度亦常不全相同。有些腫瘤可停

止生長或自行消退，良性腫瘤并不少見，如更年期后的子宮平滑肌瘤、皮樣囊腫、

鈣化上皮瘤、血管瘤、脂肪瘤等，惡性腫瘤在罕見情況下亦可“自發(fā)緩解”乃至

“自發(fā)消退”如黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎癌、絨毛膜上皮癌。這可能是惡性

腫瘤進(jìn)入長時間的休眠期并與機(jī)體免疫機(jī)制的作用有關(guān)。一般認(rèn)為腫瘤的生長速

度與以下幾個因素有關(guān)：

（一）腫瘤細(xì)胞倍增時間（doublingtime）是指腫瘤細(xì)胞的數(shù)量增加一倍

所需要的時間。實驗發(fā)現(xiàn)，多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的倍增時間并不比正常細(xì)胞（24-48

小時）更短，而是與正常細(xì)胞相似或比正常細(xì)胞更長。如在臨床診斷的肺癌、結(jié)

腸癌的平均倍增時間大約為2-3個月。某些涎腺腫瘤可超過1年，而有些兒童的

癌癥卻不到一個月。實際上多數(shù)腫瘤的整個細(xì)胞周期時間要等于或超過相應(yīng)的正

常細(xì)胞，因此，惡性腫瘤的生長速度快并不是由于其細(xì)胞倍增時間縮短造成的。

（二）生長分?jǐn)?shù)（growthfraction）是指處于增殖階段（S+G2期）瘤細(xì)胞在

腫瘤細(xì)胞總數(shù)中所占的比例。生長分?jǐn)?shù)越大，腫瘤增生越快。研究證實，在腫瘤

生長早期，絕大多數(shù)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，隨著腫瘤的持續(xù)生長，不斷有瘤

細(xì)胞發(fā)生分化。越來越多的細(xì)胞離開增生階段退回到Go期，惡性腫瘤中多數(shù)細(xì)

胞存在于Go期或G1期。這樣即便是生長迅速的腫瘤，其生長分?jǐn)?shù)大約也只占

20%左右。

（三）瘤細(xì)胞生成與丟失腫瘤的生長速度還取決于細(xì)胞生成超過細(xì)胞丟

失的量。那些生長分?jǐn)?shù)相對較高的腫瘤，由于生成細(xì)胞大大超出丟失的細(xì)胞，其

生長速度高于那些分?jǐn)?shù)低的腫瘤。一些白血病、淋巴瘤、肺小細(xì)胞癌，具有相對

高的生長分?jǐn)?shù)，病程進(jìn)展就很快。而結(jié)腸癌和乳腺癌，生長分?jǐn)?shù)低，細(xì)胞生成超

過細(xì)胞丟失僅為10%,所以它們的生長速度慢。

腫瘤的細(xì)胞動力學(xué)概念在腫瘤的化學(xué)治療上有重要意義。目前幾乎所有的抗

癌藥物均作用于增殖階段的細(xì)胞，對于高生長分?jǐn)?shù)的淋巴瘤來說，化學(xué)治療特別

敏感，可被化療緩解甚至可以治愈，反之，對于低生長分?jǐn)?shù)的結(jié)腸癌來說，對化

學(xué)治療不夠敏感。臨床上治療這些低生長分?jǐn)?shù)的腫瘤，是先用放射或手術(shù)治療將

腫瘤縮小或去除，讓殘存的瘤細(xì)胞從Go期進(jìn)入到增殖期后而變得對藥物治療敏

感，可取得較好療效。

二、腫瘤血管形成

腫瘤血管形成(tumorangiogenesis)腫瘤的生長與擴(kuò)散離不開血管的形成，

如果沒有血管形成，腫瘤只能長到直徑約l-2mm,若要進(jìn)一步擴(kuò)大則要求瘤細(xì)

胞合成血管生成因子，鄰近血管的細(xì)胞能夠快速增殖，因而需要新血管形成，這

充分反映了腫瘤血管形成對腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的必要性。

在腫瘤發(fā)生、發(fā)展各階段均有血管形成。瘤細(xì)胞來源的生長因子，如血小板

源性生長因子(PDGF)、成纖維生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),

轉(zhuǎn)化生長因子a(TGFa)、腫瘤壞死因子(TNFa)等，尤其是FGF和VEGF通過

分泌途徑刺激局部內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成血管芽，并向分泌這些生長因子的腫瘤部位

生長，在惡性腫瘤侵入和增殖階段需要的蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而改變了細(xì)

胞和細(xì)胞外基質(zhì)的聯(lián)系及定向的趨化刺激，促進(jìn)血管芽向腫瘤生長。

在腫瘤細(xì)胞或缺氧狀態(tài)下的正常細(xì)胞對上述幾種生長因子表達(dá)明顯升高，血

供不足產(chǎn)生缺氧狀態(tài)可促進(jìn)血管生成，瘤細(xì)胞離毛細(xì)血管越遠(yuǎn)，就越缺氧，引起

P"活化阻止細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。正常細(xì)胞和瘤細(xì)胞可通過增加局部血供

克服這種不利因素。由于低氧能激活一系列絲/蘇氨酸蛋白酶、激活激酶，刺激

缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)調(diào)控特異基因的轉(zhuǎn)錄；而VEGF基因的啟動區(qū)是HIF結(jié)合

區(qū)，VEGF和FGF協(xié)同作用，通過其受體與相應(yīng)的靶細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞)結(jié)

合，增加內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖和血管出芽生長，誘導(dǎo)

蛋白溶解酶包括絲氨酸激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的生成，并誘導(dǎo)整合素

(integrin),血管細(xì)胞粘附分子(VCAM)等的分泌(圖7-3-1)。這些均有利于

毛細(xì)血管芽侵入細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤的生長提供了營養(yǎng)，并為腫瘤的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了

條件。

近來發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞不但產(chǎn)生血管生成因子，而且產(chǎn)生抑制血管生成因子。如：

血管抑素(angiostatin)＞內(nèi)皮抑素(endostatin)＞脈管抑素(vasculostatin)和血

小板反應(yīng)蛋白(thrombospondin)。P"可活化血小板反應(yīng)蛋白基因，從而有助于

阻斷血管生成。血管抑素和內(nèi)皮抑素分別是纖溶酶和X、VW型膠原的蛋白酶水解

產(chǎn)物，它們可能是通過結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞增殖所必需的生長因子受體上而發(fā)揮阻抑

作用，正常細(xì)胞中血管生成抑制因子和活化因子的平衡傾向于抑制作用，而在瘤

細(xì)胞中則轉(zhuǎn)向有利于血管生成。

血管生成對腫瘤的生長和擴(kuò)散具有重要作用，人們現(xiàn)正關(guān)注血管生成抑制劑

應(yīng)用于臨床治療腫瘤的可能性。有實驗證實提高內(nèi)皮抑素在組織中的濃度，可治

療小鼠較大的腫瘤。另外可通過對促血管的生長因子的多價螯合來阻斷內(nèi)皮細(xì)胞

增殖，用抗整合素抗體干擾內(nèi)皮浸潤；用基質(zhì)金屬蛋白抑制劑(TIMP)破壞內(nèi)

皮和腫瘤細(xì)胞浸潤。已在動物實驗中獲得成功?，F(xiàn)已開始進(jìn)行臨床研究。

三、腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)性

惡性腫瘤經(jīng)一定時間生長后，具有侵襲和轉(zhuǎn)移的惡性潛能，這一現(xiàn)象為之

腫瘤的演進(jìn)(tumorprogression)。如結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展，從增生、良性腫瘤、

粘膜內(nèi)癌，最終發(fā)展為浸潤性癌，并發(fā)生轉(zhuǎn)移。顯示腫瘤在增長的過程中惡性程

度逐漸增高，表現(xiàn)出生長快速、浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力加強(qiáng)。腫瘤演進(jìn)與腫瘤內(nèi)

更具有惡性潛能的細(xì)胞亞型的不斷出現(xiàn)有關(guān)。所構(gòu)成惡性腫瘤的不同的細(xì)胞亞型

具有不同的生物學(xué)表型(如生長率、浸潤轉(zhuǎn)移能力、核型、激素反應(yīng)性和對抗腫

瘤藥物的敏感性等)，這種現(xiàn)象稱為腫瘤的異質(zhì)性。(heterogeneity)。多數(shù)惡性腫

瘤雖然是單克隆起源，但發(fā)展到引起臨床表現(xiàn)的時候，腫瘤的細(xì)胞成分具有明顯

的異質(zhì)性。腫瘤的演進(jìn)和腫瘤的異質(zhì)性最可能是由多發(fā)性突變引起，這種突變獨(dú)

立地存在不同的細(xì)胞內(nèi)，逐漸產(chǎn)生了各具特性的亞克隆。

引起原始轉(zhuǎn)化細(xì)胞出現(xiàn)異質(zhì)性的基因突變的原因尚不完全清楚，而轉(zhuǎn)化細(xì)胞

遺傳不穩(wěn)定是由P"基因的缺失，遺傳性或獲得性DNA修復(fù)基因的突變產(chǎn)生的。

在腫瘤細(xì)胞克隆與擴(kuò)增過程中，這些因素及其他未知因素，使得腫瘤細(xì)胞具有高

度隨機(jī)、自發(fā)性突變的傾向。有些突變是致死性的，有些突變是非致死性的；存

活的亞克隆得到擴(kuò)增，而這些增生的亞克隆又受到免疫性和非免疫性因素的選

擇。如高抗原性的腫瘤細(xì)胞被宿主的防御系統(tǒng)識別和消滅，低抗原性的克隆逃避

宿主的防御系統(tǒng)而得以生存；那些需要高水平生長因子的刺激的腫瘤細(xì)胞死亡，

而只要低水平生長因子刺激的腫瘤細(xì)胞生存下來。由于多數(shù)中晚期惡性腫瘤是那

些含有多量善于生存、生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的亞克隆的腫瘤細(xì)胞，腫瘤生長旺盛，

治療困難。因此在確定診斷后，腫瘤常表現(xiàn)為進(jìn)展顯著加快。但實際上，在臨床

癥狀明顯之前，甚至在潛伏期，許多腫瘤細(xì)胞已呈幾何級數(shù)不斷生長，異質(zhì)性繁

殖早已開始了。

在惡性腫瘤的治療研究中，有一個令人困惑的問題，那就是為什么同一分期、

同一病理類型，采用同一治療方案的腫瘤病人，其效果即生存期有明顯的不同。

這可能與同類型惡性腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)。具體表現(xiàn)在同一類腫瘤的細(xì)胞分子生物

學(xué)改變上。把腫瘤的異質(zhì)性，概念引入到惡性腫瘤的分期與治療，實際上是重視

腫瘤生物學(xué)變化對治療決策的影響。

四、腫瘤的生長方式

(一)膨脹性生長(expansivegrowth)

為良性腫瘤的一種生長方式。瘤細(xì)胞增生為團(tuán)塊，呈球形或結(jié)節(jié)狀，瘤細(xì)胞

不侵入鄰近組織只是將周圍組織擠壓，推開而逐漸增大，有如氣球吹氣膨大。瘤

塊周圍的組織因長期受壓而發(fā)生萎縮，結(jié)締組織增生形成腫瘤包膜(capsule),

瘤塊與正常組織間的界限分明，通?？蓪⒛[瘤從器官組織內(nèi)完整地剝出。如皮膚

的脂肪瘤，神經(jīng)鞘瘤手術(shù)時，可完整地從皮下組織內(nèi)剝出，術(shù)后一般不復(fù)發(fā)。

(二)浸潤性生長(invasivegrowth)

大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。惡性瘤細(xì)胞不斷分裂繁殖，侵入周圍組織間隙、

淋巴管和毛細(xì)血管內(nèi)，好像樹根長入泥土一樣蔓延生長，破壞其周圍的正常組織,

故又稱浸潤破壞性生長。這樣生長的腫瘤與周圍組織緊密相連，腫瘤與正常組織

沒有明顯的界限，也沒有包膜，手術(shù)不易切除干凈，似樹根不易拔干凈，術(shù)后容

易復(fù)發(fā)。臨床上這種腫瘤不活動，生長迅速。外科切除這種腫瘤，切除范圍要大,

術(shù)后還需用其它抗腫瘤治療，即使如此，有時還會復(fù)發(fā)。

(三)外生性生長(exogenousgrowth)

發(fā)生在體表，體腔表面或自然管道(如消化道、泌尿生殖道)表面的腫瘤，

常向表面生長、突起形成乳頭狀、息肉狀、蕈狀或菜花狀腫物，這種生長方式稱

為外生性生長。良惡性腫瘤都可呈外生性生長。但惡性腫瘤在外生性生長的同時，

其基底部往往也呈浸潤性生長，由于惡性腫瘤生長迅速，血液供應(yīng)不足，這種外

生性腫瘤容易發(fā)生壞死脫落而形成高低不平，邊緣隆起的癌性潰瘍。

另外，內(nèi)生性生長(entophyticgrowth)或稱內(nèi)翻性生長(invertedgrowth)

指由上皮增生所形成的乳頭，不是向外生長，而是反轉(zhuǎn)向粘膜下結(jié)締組織內(nèi)部生

長。如鼻腔，膀胱等處乳頭狀瘤向粘膜下伸出分支，向組織內(nèi)呈乳頭性生長，形

成表面為光滑的結(jié)節(jié)狀腫塊，突起于粘膜面，此瘤有易于再發(fā)的特點。

五、腫瘤的擴(kuò)散

腫瘤的擴(kuò)散(spreadoftumor)呈浸潤生長的惡性腫瘤，不僅可在原發(fā)部位

繼續(xù)生長，而且還可通過多種途徑擴(kuò)散到身體其他部位。

(-)直接蔓延

惡性腫瘤通過其浸潤生長方式，由原發(fā)部位沿著組織間隙、淋巴管、小血管

或神經(jīng)衣侵入并破壞周圍正常組織或器官內(nèi)蔓延生長，為之直接蔓延(direct

spread)o如晚期乳腺癌可直接穿過胸肌和胸壁浸入胸腔，甚至到達(dá)肺臟。晚期

宮頸癌可直接蔓延到其前面的膀胱和后面的直腸。

(二)轉(zhuǎn)移

指惡性轉(zhuǎn)移(metastasis)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位浸入淋巴管、血管或體腔

內(nèi)，被帶到遠(yuǎn)隔部位繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個過程稱轉(zhuǎn)移。

所形成的腫瘤稱為繼發(fā)瘤(secondarytumor)或轉(zhuǎn)移瘤(metastatictumor)。

轉(zhuǎn)移與直接蔓延是有區(qū)別的。直接蔓延的范圍有時可很廣泛，而且既深又遠(yuǎn)，

以致難以根治；轉(zhuǎn)移有時距離很近，范圍也小，可被根治。兩者的區(qū)別不在于擴(kuò)

散的遠(yuǎn)近或范圍的大小，而在于擴(kuò)散的瘤細(xì)胞是否與原發(fā)瘤保持連續(xù)性。如胃癌

的肝累及可經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)移而來，也可直接蔓延，雖然為繼發(fā)性，但后者不能稱為

轉(zhuǎn)移。

1.淋巴道轉(zhuǎn)移(lymphaticmetastasis)指惡性腫瘤細(xì)胞浸入淋巴管后，隨

淋巴液運(yùn)行到達(dá)淋巴結(jié)并形成轉(zhuǎn)移灶的過程。淋巴道轉(zhuǎn)移一般發(fā)生較早，由于淋

巴管無完整的基底膜，有利于癌細(xì)胞穿破，癌細(xì)胞穿破淋巴管壁大約需要24小

時。癌細(xì)胞沿淋巴輸入管進(jìn)入局部淋巴結(jié)的被膜下竇(邊緣竇)和中間竇的交界

處。在此停留并附著于竇內(nèi)皮細(xì)胞上開始分裂增殖，形成小轉(zhuǎn)移灶。以后轉(zhuǎn)移灶

逐漸擴(kuò)大，蔓延到部分或整個淋巴結(jié)。使淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)部分或全部破壞，被

腫瘤組織所取代。腫瘤細(xì)胞脫落后又可經(jīng)輸出淋巴管到達(dá)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)繼續(xù)生長形

成轉(zhuǎn)移灶。在邊緣竇的癌細(xì)胞可直接穿破淋巴結(jié)的被膜擴(kuò)散到結(jié)外組織內(nèi)繼續(xù)生

長，有時并穿破血管。在轉(zhuǎn)移過程中，最初受累的淋巴結(jié)距原發(fā)灶最近，故稱為

局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以后癌細(xì)胞可累及相連續(xù)的遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，則稱遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

最終癌細(xì)胞經(jīng)大的淋巴管(主為胸導(dǎo)管)進(jìn)入血液。

(1)常見的體表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移①頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移口腔、舌、咽部和甲狀腺

等部位的癌，為最早出現(xiàn)的癥狀。據(jù)統(tǒng)計50%的鼻咽部的癌，30%舌根部的癌，

33%扁挑體的癌，23%甲狀腺的癌，都可出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但有3%-4%的頸部

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，因原發(fā)瘤太小，難以查出原發(fā)腫瘤的部位。一般而言，上頸部

位轉(zhuǎn)移灶主要來自頭頸部，以鼻咽癌，甲狀腺癌多見；下頸部轉(zhuǎn)移灶主要來自鎖

骨下部位，以食道癌、肺癌、胃癌多見。原發(fā)于頭頸部者，主要向同側(cè)上頸部淋

巴結(jié)轉(zhuǎn)移；原發(fā)于鎖骨下者，主要向左側(cè)下頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。如胃癌有時可經(jīng)胸

導(dǎo)管轉(zhuǎn)移到左鎖骨上淋巴結(jié)。②鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以肺癌占大多數(shù)，早期肺癌

就可出現(xiàn)，但淋巴結(jié)腫大不明顯，形成隱性轉(zhuǎn)移灶。不易觸之。少數(shù)乳腺癌也可

能轉(zhuǎn)移到鎖骨下淋巴結(jié)，此外，胃、卵巢、前列腺、膀胱等處的癌也可轉(zhuǎn)移到鎖

骨下淋巴結(jié)。③腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見于乳腺癌。④腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見于

陰莖癌、偶見腸癌。

（2）受累淋巴結(jié)的病理變化肉眼受累淋巴結(jié)常腫大，質(zhì)地變硬，觸及

活動差或不活動。切面灰白或灰白（轉(zhuǎn)移灶）與灰紅色（殘留淋巴組織）鑲嵌，

有時幾個淋巴結(jié)相互粘連形成團(tuán)塊。鏡下淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)部分或全部破壞，

代之以與原發(fā)瘤相似的癌組織。

值得注意的是局部淋巴結(jié)腫大并非都是由癌轉(zhuǎn)移所致。有時局部淋巴結(jié)腫大

是因?qū)δ[瘤的刺激出現(xiàn)的一種反應(yīng)性增生。局部淋巴結(jié)反應(yīng)性增生的組織學(xué)變化

包括：①竇組織細(xì)胞增生及竇內(nèi)皮細(xì)胞增生；②淋巴濾泡增生，生發(fā)中心擴(kuò)大；

③皮質(zhì)和副皮質(zhì)區(qū)細(xì)胞增生并最后擴(kuò)展到髓質(zhì)；④漿細(xì)胞增多。

2.血道轉(zhuǎn)移（hematogenousmetastasis）是指瘤細(xì)胞經(jīng)血道運(yùn)行到身體其

他部位繼續(xù)生長形成轉(zhuǎn)移瘤的過程。血道轉(zhuǎn)移是肉瘤常見的轉(zhuǎn)移途徑，但有的癌

也常通過這一途徑轉(zhuǎn)移。如肺癌、腎癌、前列腺癌和甲狀腺癌易出現(xiàn)血道轉(zhuǎn)移。

大多數(shù)瘤細(xì)胞是通過淋巴道進(jìn)入血道的，但有時腫瘤細(xì)胞也可直接穿破小靜脈壁

進(jìn)入血道，如絨毛膜癌經(jīng)血道轉(zhuǎn)移到肺、肛門、外陰、腦、肝及骨等，淋巴轉(zhuǎn)移

極為少見。

（1）血道轉(zhuǎn)移的常見途徑①肺靜脈系統(tǒng)肺部的腫瘤，脫落的瘤細(xì)胞經(jīng)

肺靜脈進(jìn)入左心到達(dá)大循環(huán)，可在肝、骨、腦、腎上腺等處形成轉(zhuǎn)移瘤。②肝靜

脈系統(tǒng)肝臟腫瘤，脫落的瘤細(xì)胞經(jīng)肝靜脈進(jìn)入右心到達(dá)肺，首先在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)

移灶。③門靜脈系統(tǒng)消化道腫瘤，脫落的瘤細(xì)胞經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟在此處形成

轉(zhuǎn)移灶，并經(jīng)肝靜脈到肺，在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移灶。④腔靜脈系統(tǒng)腎、骨或甲狀腺

的腫瘤，脫落的瘤細(xì)胞進(jìn)入右心到達(dá)肺，首先在肺部形成轉(zhuǎn)移灶。⑤椎靜脈系統(tǒng)

侵入胸、腰、骨盆靜脈的瘤細(xì)胞可通過吻合支進(jìn)入脊椎靜脈叢(Batson叢)。如

前列腺癌轉(zhuǎn)移到脊椎，進(jìn)而轉(zhuǎn)移到腦，可不伴肺轉(zhuǎn)移。

血道轉(zhuǎn)移可見許多器官，但最常見有是肺，其次是肝。故臨床上判斷有無血

道轉(zhuǎn)移，以確定患者的臨床分期及治療方案時，肺的X光檢查和肝臟B超檢查是

非常重要的。

(2)血道轉(zhuǎn)移瘤的形態(tài)特征：常為多個，散在分布，邊界清楚，位于器官

表面的小結(jié)節(jié)狀病灶(圖7-3-3)。瘤結(jié)節(jié)中央常因出血壞死而下陷，形成所謂

的“癌臍”。鏡下見具有與原發(fā)瘤相似的形態(tài)特點。以致可從轉(zhuǎn)移瘤較準(zhǔn)確地估

計原發(fā)瘤的性質(zhì)和部位。但有時要區(qū)別轉(zhuǎn)移瘤或原發(fā)瘤是有困難的，因為原發(fā)瘤

很小或是隱匿性惡性，腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移瘤形成了惡性腫瘤的第一特征，在

這種情況下，可根據(jù)器官有多個惡性結(jié)節(jié)來判斷其為轉(zhuǎn)移瘤。

3.種植性轉(zhuǎn)移(implantationmetastasis)體腔內(nèi)器官的惡性腫瘤浸潤性生

長，穿破漿膜層并脫落散布在體腔表面，瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖形成轉(zhuǎn)移瘤稱種植性轉(zhuǎn)

移。種植性轉(zhuǎn)移所形成的繼發(fā)瘤數(shù)目較多，體積較小，位于體腔或器官的表面，

并可繼續(xù)向深部擴(kuò)散。如胃癌浸潤性生長，破壞胃壁的漿膜層后，胃癌細(xì)胞脫離

原發(fā)部位，撒落到腹腔臟器表面或大網(wǎng)膜，形成廣泛的種植性轉(zhuǎn)移。若胃癌細(xì)胞

脫落種植到卵巢，在此處繼續(xù)生長形成具有特征性的轉(zhuǎn)移癌。即克魯根勃瘤

(krukenbergtumor)。肺癌也可在胸腔形成廣泛的種植性轉(zhuǎn)移。腦部的惡性腫瘤,

如小腦髓母細(xì)胞瘤(medalloblastoma)亦可經(jīng)腦脊液轉(zhuǎn)移到腦的其他部位或在脊

髓形成種植性轉(zhuǎn)移。值得注意的是惡性腫瘤細(xì)胞可被外科醫(yī)生的手套或手術(shù)刀，

針或縫線機(jī)械地種植到患者的皮膚傷口或其他部位，形成轉(zhuǎn)移瘤。因此外科手術(shù)

時，必須小心，不要使惡性腫瘤細(xì)胞污染傷口等。胸腹膜有癌瘤轉(zhuǎn)移時，常伴有

積液，這是由于漿膜下淋巴管或小靜脈受阻或因漿膜受刺激所致。積液可為漿液

性或血性，血性積液相當(dāng)常見，這是小靜脈受破壞的結(jié)果。臨床上常取積液的離

心沉淀物作為涂片檢查，以尋找癌細(xì)胞，作為腫瘤的診斷方法之一。

六、腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移機(jī)制

腫瘤浸潤是腫瘤轉(zhuǎn)移的前提，腫瘤的浸潤是瘤細(xì)胞粘附抑制、酶降解、移動、

基質(zhì)破壞，突破結(jié)締組織構(gòu)成的屏障等一系列過程。腫瘤轉(zhuǎn)移步驟為細(xì)胞脫離原

發(fā)瘤群體，通過侵襲在周圍間質(zhì)中生長，并與局部毛細(xì)血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞密

切接觸并穿透管壁或突入體腔，被轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)靶組織，再穿透毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴

管并在基質(zhì)中不斷增生，形成新的繼發(fā)瘤。這一過程的每一步都受到許多因素的

影響。實驗研究證實進(jìn)入血循環(huán)中的瘤細(xì)胞在運(yùn)送過程中大多數(shù)都被殺滅，只有

極少數(shù)轉(zhuǎn)移傾向極高的細(xì)胞相互聚集形成微小瘤栓在循環(huán)中存活下來形成轉(zhuǎn)移，

實際上惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個多步驟，多因素參與的極其復(fù)雜的過程?，F(xiàn)已癌為

例說明其浸潤轉(zhuǎn)移機(jī)制。

(一)癌的浸潤過程

正常上皮組織結(jié)構(gòu)都離不開細(xì)胞與細(xì)胞之間，細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用，

并通過細(xì)胞粘附分子(CellAdhesionMolecules,CAMs)維持其上皮的極性和完

整性(詳見第二章)。癌細(xì)胞必須首先脫離細(xì)胞之間的粘附，突破基底然后侵入

其間質(zhì)，最終穿透血管基底膜進(jìn)入血管，這是一主動過程。

1.癌細(xì)胞相互連接的松散、脫離(detachment)上皮鈣粘附素(E-cadherin,

E-cd)是同型上皮細(xì)胞的重要粘附分子，癌細(xì)胞表現(xiàn)此種粘附分子表達(dá)下調(diào)，從

而降低了細(xì)胞相互粘合的能力，并促使癌細(xì)胞從原發(fā)灶中脫落，侵入周圍組織，

上皮鈣粘附素通過連環(huán)素(Catenin,cat)的蛋白家族(a、0、丫、cat)與細(xì)胞

骨架相連形成E-cd/catcomplexe其復(fù)合體任何一成分的丟失均可以引起癌細(xì)胞

脫離。如實驗采用阻抑鈣粘附素功能的抗體可促進(jìn)轉(zhuǎn)移的潛力，而E-cd過表達(dá)

時則與其相反，E-cd在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌發(fā)生早期階段的丟失與轉(zhuǎn)移有關(guān),

E-cd也可通過其復(fù)合體中連環(huán)素某成分功能的失活，引起其細(xì)胞骨架的信號轉(zhuǎn)

導(dǎo)APC蛋白的突變，發(fā)生癌細(xì)胞的侵襲能力。

2.促使與基質(zhì)成分的粘附(attechment)在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)中整合素

(integrin)可能為許多細(xì)胞外基質(zhì)成分(包括FN、LN、膠原蛋白)的受體，

而受體的介導(dǎo)和癌細(xì)胞的粘連對浸潤和轉(zhuǎn)移是十分重要的，表中列出與癌癥發(fā)生

有關(guān)的幾種整合素變化(表7-3T)與配體相結(jié)合最初能使多種整合素聚集，從

而增加了細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的強(qiáng)度。一些癌細(xì)胞含有較多受體并且分布在細(xì)胞膜

四周，如乳腺癌、結(jié)腸癌中侵襲力加強(qiáng)。LN的受體a3團(tuán)和a6團(tuán)在子宮內(nèi)膜癌細(xì)

胞膜和基質(zhì)膜多處表達(dá)明顯上調(diào)，證實其侵襲和轉(zhuǎn)移和潛能明顯增強(qiáng)。

表7-3-1有關(guān)的幾種整合素與腫瘤相關(guān)的改變

整合素配體功能

a2PiLN在非粘附依賴性生長細(xì)胞和乳癌中沒

有表達(dá)

a3piLN在一些轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)

a4piV-CAM、FN將細(xì)胞固定在絨毛上

a5PiFN血管新生、細(xì)胞從絨毛上外侵

a6piLN在膀胱癌、肺癌、結(jié)構(gòu)癌是高表達(dá)

avpiMMP2、大部分細(xì)胞外血管新生、遷移的黑色素瘤中表達(dá)

基質(zhì)

aLPiICAM免疫應(yīng)答

3.細(xì)胞外基質(zhì)降解（degradation）癌原發(fā)病灶細(xì)胞外基質(zhì)的降解需要蛋

白酶，而且還在癌轉(zhuǎn)移各階段如消化血管內(nèi)皮下基底膜，侵入轉(zhuǎn)移位點，也需要

蛋白酶發(fā)揮作用。癌細(xì)胞分泌兩種主要的蛋白酶，一種為重要Zn2+、Ca2+的基質(zhì)

金屬蛋白酶（MMPs）如I型膠原酶（MMP-1）,IV型膠原酶（MMP-2）、基質(zhì)溶

酶（MMP-3）；另一種為不需要這些離子的酶，為絲氨酸蛋白酶，如尿酸型纖維

蛋白溶酶活化物（urokinase-typeofplasminogenactivator,UPA）這兩類酶都是以

酶原形式分泌，并需要其他酶的活化，是一個連續(xù)反應(yīng)過程（圖解7-3-3P190蛋

白酶及其受體在轉(zhuǎn)移中的作用）。激活過程也有抑制因子參與，但在癌細(xì)胞中它

們的平衡傾向于蛋白溶解的方面改變。

MMPs能消化細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中所有成分，從而除掉浸潤轉(zhuǎn)移過程中

的障礙，一些侵襲性惡性腫瘤如肺癌，含有高水平的MMP-2表達(dá)。而乳腺原位

癌和結(jié)腸腺瘤MMP-2的含量明顯比肺癌要低得多。食道癌和胰腺癌主要含有

MMP-kMMP-2、MMP-3與侵襲轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。MMPs以酶原形式分泌，被

細(xì)胞外絲氨酸蛋白酶、纖溶酶或其他MMP激活。因此纖溶酶可發(fā)揮兩種功能，

即消化ECM和活化MMP。UPA存在于人類大多數(shù)種類腫瘤細(xì)胞，多位于細(xì)胞

表面，少數(shù)位于細(xì)胞漿內(nèi)，其促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的效應(yīng)主要表現(xiàn)在參與細(xì)胞分

化、血管形成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解等過程。而且UPA還具有非蛋白溶

解的特殊功能，如促進(jìn)細(xì)胞粘附、遷移以及與整合素共同傳遞信號等。

同時細(xì)胞也能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制因子(Tissueinhibitorsof

metalloproteinases,TIMP)o基質(zhì)金屬組織抑制劑是一種分泌蛋白、它們在MMPs

的活化和功能性調(diào)節(jié)中起重要作用。目前已認(rèn)定四種TIMPs。TIMP-1能抑制所

有活化的膠原酶，TIMP-2能明顯抑制MMP-2的活性，并在纖維母細(xì)胞中以MMP-2

的前體復(fù)合物的形式與其結(jié)合，TIMP-4表現(xiàn)出明顯的抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移作用。

TIMPs是一類可與多種MMP形成多聚物的廣譜抑制蛋白，如癌細(xì)胞分泌TIMPs的

基因轉(zhuǎn)染實驗動物，由于MMPs活性受到抑制，降低了轉(zhuǎn)移率。目前這些抑制劑

正成為新近發(fā)展最快抗癌藥物，用于阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移，消除腫瘤復(fù)發(fā)，最終達(dá)到根

治的目的。

4.腫瘤細(xì)胞遷移(migration)在各種蛋白酶破壞癌細(xì)胞外基質(zhì)的同時，

癌細(xì)胞必須移動進(jìn)入基質(zhì)。基質(zhì)蛋白溶解過程中所釋放的脂類可作為趨化因子吸

引其他的癌細(xì)胞到達(dá)此區(qū)域，同時這些肽類也能結(jié)合整合素，阻止細(xì)胞粘附在基

質(zhì)上，從而有利于遷移。但癌細(xì)胞的自身運(yùn)動類似白細(xì)胞的阿米巴運(yùn)動方式。許

多機(jī)制尚不清楚，目前已知許多因子可促使癌細(xì)胞運(yùn)動。癌細(xì)胞自分泌產(chǎn)生的自

分泌移動因子(autocrinemotilityfactorAMF)如胸腺素因5(tyrosine峰)、肝細(xì)

胞生長因子(hepatocytegrowthfactor,HGF),后者也稱分散因子，其受體是由原

癌基因C-met編碼的一個酪氨酸激酶。這些移動因素影響癌細(xì)胞表面受體的分

布，并調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的運(yùn)動過程中細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的結(jié)合。這種

調(diào)節(jié)可能是通過改變受體的配體結(jié)合密度來協(xié)調(diào)細(xì)胞粘附和其粘附的周期過程。

首先癌細(xì)胞受體與周圍基質(zhì)配體的結(jié)合，配體與受體結(jié)合使調(diào)控信號進(jìn)入細(xì)胞

內(nèi)；隨后細(xì)胞骨架移動使細(xì)胞偽足樣伸展運(yùn)動。另外癌細(xì)胞定向移動取決于其內(nèi)

部功能性微管復(fù)合體的完整性，定向移動在癌侵襲過程中可能起主要作用。癌細(xì)

胞穿過基底膜后，重復(fù)上述步驟進(jìn)一步溶解間質(zhì)結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動，到達(dá)

血管壁時，以同樣方式穿過血管的基底膜進(jìn)入血管。

(二)癌的轉(zhuǎn)移過程一血管擴(kuò)散及定居

進(jìn)入血液的癌細(xì)胞99%以上會因機(jī)械壓力、蛋白酶水解及宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)

控而被破壞，免疫監(jiān)視在血管外也能發(fā)生，它涉及到免疫系統(tǒng)的細(xì)胞及癌細(xì)胞上

的主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)。實驗證實在

缺乏T細(xì)胞造成免疫缺陷的小鼠中，注入癌細(xì)胞時轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目并沒有增加，

但確有能破壞異常細(xì)胞的天然殺傷細(xì)胞；另一方面MHC變化在癌細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)

生，實驗表明MHC-I過表達(dá)可減輕轉(zhuǎn)移的潛力，臨床上來自乳腺、結(jié)腸和腎癌

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中MHC-I表達(dá)明顯比其原發(fā)部位的癌細(xì)胞要低。

癌細(xì)胞在循環(huán)中與血小板聚集成簇運(yùn)行，內(nèi)皮表面的纖維蛋白原可增加血小

板的黏附能力。癌細(xì)胞錨定黏附過程受多種因素調(diào)節(jié)。在血管內(nèi)皮細(xì)胞有選擇素

系列黏附分子。血小板一選擇素(P-selectin)與內(nèi)皮聚糖蛋白結(jié)合，內(nèi)皮一選擇

素(E-selectin)與癌細(xì)胞聚糖蛋白結(jié)合，而癌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上的04d整合素

相互作用，均有利于完成癌細(xì)胞聚集體與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附錨定。要使癌細(xì)胞與內(nèi)

皮細(xì)胞形成牢固的黏附則需要其他黏附分子的調(diào)節(jié)。其中內(nèi)皮細(xì)胞VCAM與癌

細(xì)胞上的a4Pi整合素相互作用才達(dá)到完全捕獲的目的。

栓塞在遠(yuǎn)隔部的癌細(xì)胞，通過內(nèi)皮細(xì)胞附著，穿過基底膜、侵出血管，這一

過程同樣需要癌細(xì)胞侵襲細(xì)胞外基質(zhì)過程中粘附分子和蛋白水解蛋白的參與?；?/p>

底膜蛋白包括LN、FN和IV型膠原，它們是癌細(xì)胞表面相應(yīng)受體家族的配體，

不同的癌細(xì)胞表達(dá)不同類型的整合素。骨肉瘤表達(dá)a0整合素，而結(jié)腸癌表達(dá)

。6國整合素。因此靶位點上的基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)中的糖蛋白具有“土壤”特異

性。LN受體的不同表達(dá)也會影響“土壤”特異性。如來源結(jié)腸、肺、乳腺癌這

類受體具有高表達(dá)，而非上皮來源的、肉瘤、膠質(zhì)瘤、并非如此。

癌轉(zhuǎn)移具有器官選擇性(organtropism)如胃好發(fā)肝和腹膜轉(zhuǎn)移，有時僅有

卵巢轉(zhuǎn)移。前列腺癌，多見骨轉(zhuǎn)移。肺癌易侵入腦。繼發(fā)性轉(zhuǎn)移多集中于肺、肝、

骨、腦等臟器，較少發(fā)生于脾、腎和肌肉，腦腫瘤很少轉(zhuǎn)移到顱外，而心臟和皮

膚轉(zhuǎn)移更少。這種器官的選擇性可能與以下機(jī)制有關(guān)：癌細(xì)胞浸出血管時，首先

是附著于內(nèi)皮，癌細(xì)胞表達(dá)粘附分子，靶器官的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)相應(yīng)的配體時，

癌細(xì)胞才能在這一器官發(fā)生轉(zhuǎn)移，而某些靶器官可釋放胰島素生長因子1和2

等化學(xué)誘導(dǎo)劑，吸引癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移這一器官；有些靶器官由于有蛋白酶的抑制劑的

存在，阻止癌集落的形成，而不適應(yīng)癌細(xì)胞生長的環(huán)境，即種子和土壤學(xué)說(seed

andsoiltheory)0

(三)轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)

腫瘤的轉(zhuǎn)移是癌基因與抑癌基因參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程。通過腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基

因的過度表達(dá)以及一系列產(chǎn)物的參與，對腫瘤轉(zhuǎn)移整個過程進(jìn)行調(diào)控。這涉及到

腫瘤細(xì)胞譯傳密碼、表面結(jié)構(gòu)、抗原性、侵襲力、粘附能力、產(chǎn)生局部血凝因子

或血管形成的能力、分泌代謝功能以及腫瘤細(xì)胞與宿主、腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)之間相

互關(guān)系的多步驟、多因素參與的過程。

腫瘤轉(zhuǎn)移涉及多個癌基因與抑癌基因的改變，是一相當(dāng)復(fù)雜的過程。實驗證

實，并不是所有腫瘤都有轉(zhuǎn)移表型，而且在某一種腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)移能力也不相同，

現(xiàn)已研究表明至少有10余種癌基因可誘發(fā)或促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能，其中最具

特征的是ras基因，其活化可使多種細(xì)胞在產(chǎn)生腫瘤的同時伴有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的活性。

Thorgeirsson等將激活的或突變的ras癌基因轉(zhuǎn)染給鼠源性纖維母細(xì)胞(NIH3T3)

引起大量的轉(zhuǎn)移，說明ras癌基因能增強(qiáng)NIH3T3細(xì)胞內(nèi)在的侵襲性。另可能與

腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的粘附分子CD44,也稱為PgPi抗原，由正常的T淋巴細(xì)胞表

達(dá)在血行擴(kuò)散中發(fā)揮作用。有研究表明CD44能促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞在繼發(fā)器官定

位，CD44通過與毛細(xì)血管靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的透明質(zhì)酸酶的結(jié)合來完成，為腫瘤轉(zhuǎn)

移促進(jìn)基因過度表達(dá)CD44的結(jié)腸癌和其他一些癌轉(zhuǎn)移潛能增加。

nm23(non-metastasis)是由steeg在1988年首先在黑色素瘤細(xì)胞系中分離鑒別

的一種與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的抑制基因。nm23基因產(chǎn)物，為核甘酸二磷酸激酶

(NDPK),NDPK通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤細(xì)胞骨架蛋白的活動，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞

內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制癌的轉(zhuǎn)移，NDPK參與影響G-蛋白的信號傳遞，最終

控制細(xì)胞增殖和蛋白結(jié)合GDP的磷酸化的過程，其表達(dá)水平在不同轉(zhuǎn)移能力的

腫瘤細(xì)胞中差異很大，除在動物模型是證實了nm23的抗轉(zhuǎn)移作用外，目前還確

認(rèn)了兩種人nngCDNA克隆，即nm23Hl和nm23H2。研究表明，乳腺良性腫瘤和

不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的導(dǎo)管癌nog印等位基因的缺失。高nm23表達(dá)的腫瘤多表現(xiàn)

為低腫瘤轉(zhuǎn)移的屬性。原發(fā)瘤nm23膜抗原蛋白的表達(dá)也符合這一規(guī)律，而且其

在遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移瘤灶極少表達(dá)nm23膜抗原蛋白。證實了nm23對腫瘤轉(zhuǎn)移所起的

重要抑制作用。

近來發(fā)現(xiàn)一類強(qiáng)有力的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)由TIMP-1和

TIMP-2組成，他們可能參與間質(zhì)膠原酶的代謝，使其失活-TIMPs表達(dá)改變與腫

瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移活性密切相關(guān)，其對腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用主要表現(xiàn)在侵襲階

段。最近實驗表明，TIMP可具有抑制血管形成的作用，因此TIMP可能成為抑

制腫瘤轉(zhuǎn)移基因活動治療的較好選擇對象。

新近發(fā)現(xiàn)KAI-1和Kiss兩種候補(bǔ)轉(zhuǎn)移抑制基因，都位于染色體HPll-2?

KAI-1基因抑制人前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，在正常的前列腺組織中表達(dá)，而轉(zhuǎn)移的

前列腺癌則不表達(dá)。Kiss-1基因與KAI-1相似的方式在人惡性黑色素瘤中起作用。

但其作用機(jī)制尚不清楚，可能與轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟的調(diào)節(jié)有關(guān)。

據(jù)分析，Kiss-1基因產(chǎn)物是G蛋白結(jié)合受體的內(nèi)源性配體，在它的作用下細(xì)

胞內(nèi)鈣的濃度明顯增加，與此同時，Kiss-1多肽明顯抑制腫瘤細(xì)胞的化學(xué)趨向性

和侵襲性，并限制腫瘤細(xì)胞的遷移蠕動功能。

第四節(jié)腫瘤與宿主的關(guān)系

一、腫瘤對機(jī)體的影響

腫瘤對機(jī)體全身與局部的影響取決于腫瘤的生物學(xué)特性，瘤體大小，發(fā)生部

位及病理早晚，良性腫瘤因其分化成熟，生長緩慢，有包膜，不轉(zhuǎn)移故一般對機(jī)

體影響小，而惡性腫瘤由于分化程度低，生長較快，無包膜，易浸潤，轉(zhuǎn)移，對

機(jī)體影響大。

（-）壓迫和阻塞

不論良惡性腫瘤，都會壓迫鄰近組織或器官，引起相應(yīng)的形態(tài)和功能改變。

如顱內(nèi)腫瘤常壓迫腦組織，引起局部定位癥狀，肺尖腫瘤可壓迫臂叢神經(jīng)和頸、

胸交感神經(jīng)節(jié)，引起相應(yīng)的神經(jīng)癥狀，椎管內(nèi)血管瘤可壓迫脊髓引起癱瘓。消化

道良性腫瘤因局部的機(jī)械性壓迫或阻塞可出現(xiàn)吞咽困難、腸梗阻或腸套疊癥狀。

若不及時手術(shù)治療可引起嚴(yán)重后果，顱內(nèi)良性腫瘤（如腦膜腸、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤

I級）即使腫瘤不大，也可引起顱內(nèi)壓升高及各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。膽管及胰腺腫

瘤可阻塞膽道而出現(xiàn)阻塞性黃疸。

（二）疼痛

腫瘤的壓迫、累及包膜，侵及神經(jīng)或繼發(fā)梗死，潰瘍、感染、出血均可引起

疼痛。多數(shù)惡性腫瘤病人在疾病的晚期可引起頑固性疼痛。如肝癌累及包膜刺激

神經(jīng)時，胰腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移刺激腹部神經(jīng)叢時或前列腺癌轉(zhuǎn)移到骨刺激骨膜均可引

起頑固性疼痛。少數(shù)良性腫瘤如血管球瘤，豎毛肌平滑肌瘤可引起局部疼痛。

（三）壞死、出血、潰瘍及繼發(fā)感染

皮膚、粘膜表面的惡性腫瘤常因壞死，而發(fā)生潰瘍和不同程度的出血，由于

惡性腫瘤侵襲性生長，易破壞血管引起出血，壞死。如胃腸癌常有便血，腎、膀

胱癌常有血尿。腔道器官的腫瘤因阻塞管腔，分泌物淤積，易合并感染，如膀胱

癌可引起尿潴留，繼發(fā)膀胱炎和腎盂腎炎、惡性淋巴瘤，血管瘤因免疫力低下易

發(fā)生局部或全身嚴(yán)重感染。良性腫瘤如消化道息肉，膀胱息肉，膀胱乳頭狀瘤，

粘膜下血管瘤可引起出血合并感染。

（四）內(nèi)分泌紊亂

內(nèi)分泌腺的腫瘤可產(chǎn)生過多激素引起功能亢進(jìn)癥狀，如垂體嗜酸性細(xì)胞腺瘤

產(chǎn)生過多的生長激素可引起巨人癥（gigantism）及肢端肥大癥（acromegaly）；

甲狀旁腺瘤可致全身骨質(zhì)疏松；腎上腺嗜格細(xì)胞瘤分泌去甲腎上腺素可引起陣發(fā)

性高血壓；胰島素瘤可引起血糖降低。不僅內(nèi)分泌腺的腫瘤可產(chǎn)生激素，一些非

內(nèi)分泌腫瘤也可以合成激素或激素樣產(chǎn)物，而引發(fā)副腫瘤綜合征（paraneoplastic

syndrome）。

（五）惡病質(zhì)

惡病質(zhì)（cachexia）是機(jī)體進(jìn)行嚴(yán)重消瘦、貧血、無力和衰竭的消耗綜合

征。以惡性腫瘤晚期為多見。惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，可能下列多種因素有

關(guān)：①惡性腫瘤分解產(chǎn)物的毒性作用影響代謝，如毒激素（toxohormome）具有

抑制胞漿中過氧化氫酶的作用；②腫瘤通過多種途徑使機(jī)體代謝發(fā)生改變熱量的

消耗處于高水平，使機(jī)體失去大量的營養(yǎng)物質(zhì)；③多種因素，憂慮、失眠、疼痛、

發(fā)熱、并發(fā)癥（潰瘍、出血、感染）腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，器官功能降低以及放、化療

后反應(yīng)等綜合作用，氧化不全產(chǎn)物堆積，進(jìn)而引起多種癥狀與體征。近來發(fā)現(xiàn)惡

性腫瘤可產(chǎn)生可溶性細(xì)胞因子，包括TNF—aIL-1,和IFN-Y可引起食欲

下降，代謝異常，增強(qiáng)肌肉和脂肪組織的分解代謝?，F(xiàn)已從惡病質(zhì)癌癥患者的血

清中分離出一種蛋白動員因子（proteinmobilizingfactor）,將這種因子提純制備

注入健康的鼠體內(nèi)，不需減少食物的搦入，就可引起小鼠體重快速下降。

（六）副腫瘤綜合癥

大約10%的晚期惡性腫瘤病人可發(fā)生一些不能由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶、或發(fā)生

組織固有的分泌激素能解釋清楚的癥狀，稱為副腫瘤綜合癥。由于副腫瘤綜合癥

是隱匿腫瘤最早出現(xiàn)的癥狀，有時酷似轉(zhuǎn)移癌瘤，加可帶來嚴(yán)重后果，甚至死亡，

要引起高度重視。

內(nèi)分泌疾病在副腫瘤綜合癥常見。如①Cushing綜合癥出現(xiàn)于肺小細(xì)

胞癌，肺腺癌及神經(jīng)瘤，胸腺瘤，由于產(chǎn)生過多的ACTH或ACTH樣物質(zhì)，Cushing

綜合癥肺癌患者的POMC及ACTH血清水平升高。②高鈣血癥見于肺癌、乳腺

癌、腎癌、淋巴瘤及卵巢癌等。參與惡性腫瘤副腫瘤高鈣血癥的最重要的是與甲

狀旁腺激素(PTH)相關(guān)分子，稱為甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白；另外ILT、TGF-

a、TNF-a和二羥基維生素D在引起惡性腫瘤的高血鈣中也起作用。

神經(jīng)肌肉綜合癥有多種類型，如周圍神經(jīng)瘤，小腦皮質(zhì)變性、類似于多肌

炎的多肌病(polymyopoahy),與重癥肌無力相似的無力綜合癥。這些副腫瘤綜

合癥的病因尚不清楚。多見于支氣管肺癌及乳腺癌、卵巢癌及胃癌。

皮膚的黑色棘皮癥(aconthosisnigrieons)以皮膚上出現(xiàn)灰黑色癥狀角化過

度斑點為特征，本病發(fā)生在青少年，是一種罕見的遺傳性疾病。50%病例與胃癌、

肺癌、子宮癌等有關(guān)。

肥大性骨關(guān)節(jié)病(hypertrophicosteoarthropothy)約5%?10%的肺癌患者

有此病變，其他類型的癌則很少見。其主要表現(xiàn)在長骨末端，跖骨、掌骨形成骨

膜狀的新骨，累及鄰近關(guān)節(jié)，并有杵狀指形成。

游離性血栓靜脈炎(migratorythrombophlebitis)又稱