新藥研究與開發(fā)技術 課件3.新藥的工藝與質量研究

第三章

新藥的工藝與質量研究新藥工藝與質量研究涉及廣泛的藥學知識體系，也稱為藥學研究。

——包括提取、合成、生物技術等原料藥及其制劑的制備工藝與質量控制研究。新藥開發(fā)研究目的：驗證候選藥物安全、有效以及質量穩(wěn)定可控等，同時獲得足夠的新藥研究申報數據和資料，并經NMPA批準后而使新藥上市應用。有效性安全性質量穩(wěn)定可控性新藥開發(fā)研究概述新藥開發(fā)研究流程III

期臨床試驗

II

期臨床試驗

I

期臨床試驗

IV

期臨床試驗

新

藥

臨床前研究

臨床試驗

候

選

藥

物

臨

床

候

選

藥物

藥代學評價

安全性評價

藥效學評價

質量的研究

制劑的研究

合成或提取

IND

NDA

新藥開發(fā)研究的程序

本章內容3.1概述3.2新藥的制備工藝研究3.3新藥的質量控制研究3.4試驗設計及優(yōu)選方法新藥開發(fā)研究概述

研究原料藥及其制劑的質量控制方法，包括質量標準、

標準物質和質量穩(wěn)定性研究。研究原料藥及其制劑的生產工藝，如：原料藥制備所采用的合成、提取或生物技術方法的工藝流程、工藝參數、工藝設備，以及制劑工藝中的劑型選擇、處方設計、制備方法等；中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的來源、質量標準、保存條件、生物學特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學的研究等。工藝與質量研究內容3.1概述新藥開發(fā)研究概述小量試制：對實驗室原有的合成路線或制備方法進行全面的、系統(tǒng)的改進。工藝與質量研究程序①收率穩(wěn)定，產品質量可靠；②制備或合成以及分析檢驗方法、條件和設備的確定；③某些設備，管道材質的耐腐蝕實驗；④提出原材料的規(guī)格和單耗數量；⑤初步處理物料衡算，三廢問題；⑥提出安全生產的要求。新藥開發(fā)研究概述中試放大：采用與生產基本相符的條件進行工藝放大研究。由于實驗室設備、操作條件等與工業(yè)化生產有許多不同之處，工藝放大是向工業(yè)化生產轉移的重要研究內容。工藝與質量的研究程序工藝放大試驗主要方法①逐級經驗放大—可靠，但周期較長、成本較高；③數學模擬放大—建立數學模型來實現放大的方法，但建模需在大量嚴密的試驗工作基礎上才能完成。②相似模擬放大—運用相似理論和相似準數概念進行放大的方法，但不能實現完全相似；新藥開發(fā)研究概述工藝驗證：對生產工藝及其各項參數有效性的確定過程，

一般通過樣品生產的過程控制和質量檢驗，全面評價工藝

是否具有良好的重現性以及產品質量的穩(wěn)定性。工藝與質量的研究程序方法與要求

按照中試放大研究結果，在符合GMP要求的車間內，對工

藝的關鍵參數、工藝的耐用性以及過程控制點進行驗證；

按照中試規(guī)模或生產規(guī)模，至少需要連續(xù)生產三批質量符合要求的產品。3.2新藥的制備工藝研究工藝設計應該科學、合理、先進、可行，保證在制備條件和參數的控制下，生產出質量穩(wěn)定和符合質量標準要求的產品。正式生產以后，工藝與質量研究仍有必要繼續(xù)進行，比如發(fā)現了新問題，順應原輔料、技術或設備新發(fā)展，提高產率，簡化操作，降低成本，三廢處理和安全生產等。在新藥的發(fā)現研究階段，供藥理篩選的樣品通常為小量制備手段，工藝上未作深入研究，與工業(yè)生產方法差距較大。

制藥生產工藝分為提取、化學合成、生物工程、制劑4種。3.2.1化學藥①選擇相對成熟的工藝路線；②用工業(yè)級原料代替化學試劑；③原料和溶劑的回收套用；④安全生產和環(huán)境保護。確定合成工藝的總體考慮3.2.1化學藥通常采用單因素平行實驗優(yōu)選法、多因素正交設計優(yōu)選法和均勻設計優(yōu)選法。配料比、反應物的濃度與純度、加料次序、反應時間、反應溫度與壓力、溶劑、催化劑、酸堿度、攪拌狀況及設備情況等，在各化學單元反應中千差萬別，變化很多，又相輔相成或相互制約。重點優(yōu)化各步反應參數，以加速反應和提高收率3.2.2中藥

研究運用現代工業(yè)化生產方法，將中藥材（飲片）或天然藥材提取制成一定規(guī)格的中藥制劑。按中醫(yī)藥理論和臨床治療作用的要求，分析處方

內容和復方各藥味之間的關系，參考各藥味所含

成分的理化性質及藥理作用的研究結果，根據與

治療作用相關的有效成分或有效部位的理化性質，

結合劑型制備上的要求，進行提取和制劑工藝路

線的設計和篩選。3.2.2中藥為保證中藥新藥的安全性、有效性和質量可控性，

需對原材料（包括藥材、中藥飲片、提取物和有效

成分）進行前處理。中藥制備過程所涉及的內容繁雜、工藝路線長，包括鑒定與檢驗、炮制與加工、粉碎、提純工藝研究等內容。應盡可能采用新技術、新工藝、新設備，以提高中藥新藥的研制水平。3.2.3生物制品

廣義的生物制品系從動物、植物、微生物等生物體或其組成部分（器官、組織、細胞或細胞器等）中制取的各種天然生物活性物質及其人工合成或半合成的天然物質類似物目前正利用現代生物技術（基因重組DNA技術、蛋白質工程技術、細胞工程技術、酶工程技術、

發(fā)酵工程技術等）大力發(fā)展生物藥物包括生理活性物質、干擾素、抗體、疫苗、抗

生素、維生素、醫(yī)療診斷制品、其他藥物等3.2.4藥物制劑

藥物發(fā)揮作用不僅與其化學結構有關，還受到劑型、生物學等因素影響；藥物劑型種類多，制劑工藝也各有特點，研究中會面臨許多具體情況和特殊問題處方前研究：

①獲取藥物的理化參數（熔點、沸點、溶解度、分配系數、

解離常數、多晶型）；

②測定與處方有關的理化性質、測定藥物與輔料之間的相

互作用；

③掌握藥物的生物學性質（藥物的膜通透性，藥物在體內

的吸收、分布、代謝、排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律）。3.2.4藥物制劑劑型的選擇：通常根據藥物理化和生物學性質、臨床治

療需要，并綜合各方面因素來確定給藥途徑和劑型。處方設計及評價：在處方前研究和劑型選擇的基礎上，

根據劑型的特點及臨床應用的需要，制定幾種基本合理的

處方，以開展篩選和優(yōu)化。

處方設計與制劑質量研究、穩(wěn)定性實驗和安全性、有效

性評價密切相關，它是制定制劑生產過程控制參數的依據，

也是制定制劑質量標準的依據。3.2.4藥物制劑劑型質量評價項目片劑性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量膠囊性狀、內容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量顆粒劑性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、干燥失重、有關物質、含量注射劑性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、滲透壓、有關物質、含量、無菌、細菌內毒素或熱原、刺激性等滴眼劑溶液型：性狀、可見異物、pH值、滲透壓、有關物質、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產品）、pH值、有關物質、含量半固體制劑軟膏劑、乳膏劑、糊劑：性狀、粒度（混懸型）、稠度或黏度、有關物質、含量液體制劑溶液型：性狀、溶液的顏色、澄清度、pH值、有關物質、含量混懸性：性狀、沉降體積比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混懸劑）、有關物質、含量乳劑型：性狀、物理穩(wěn)定性、有關物質、含量貼劑性狀、剝脫力、黏附強度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關物質、含量凝膠劑性狀、pH值、粒度（混懸型）、黏度、有關物質、含量栓劑性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量常見劑型及其評價項目3.2.4藥物制劑制劑工藝研究：根據劑型的特點，結合藥物理化性質

和穩(wěn)定性等情況，考慮生產條件和設備，進行工藝研究，

初步確定實驗室樣品的制備工藝，并建立相應的過程控

制指標。再進行工藝放大研究及驗證，必要時對處方、

工藝、設備等進行適當的調整。直接接觸藥品包裝材料的選擇：應對同類藥品及其

包裝材料進行相應的文獻調研，證明選擇的可行性，并結

合藥品穩(wěn)定性研究進行相應的考察。

在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，應加強

藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察；采用新的

包裝材料或特定劑型，還應增加相應的特殊考察項目。帕博西尼

——合成路線選擇、制備流程、三廢處理等3.2.5制備工藝研究實例3.2.5制備工藝研究實例復方銀黃顆粒劑

——處方設計、工藝研究、制備方法等

為充分實現藥品生產全過程控制的現代管理觀念，質量評價與工藝評價應置于藥學研究中同等重要的地位3.3新藥的質量控制研究質量研究內容：包括質量標準研究、標準物質研究、藥品質量穩(wěn)定性研究。質量標準研究—名稱、成分或處方、制法（中藥）、性狀、鑒別、檢查、含量測定、適應證、用法用量、不良反應、禁忌癥、注意事項、規(guī)格、貯藏、有效期等。標準物質研究—具有高度均勻性、量值準確性、良好穩(wěn)定性的純凈物質；用于確定物品量值、評價測定方法準確性、標定測量儀器等。質量穩(wěn)定性研究—物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性；研究方法包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。3.3新藥的質量控制研究藥品質量標準：應體現“安全有效、技術先進、經濟合理”的總體方向，以便于藥品質量在研究、生產、貯存和使用各個環(huán)節(jié)的全面控制和管理，確保臨床用藥的安全有效。3.3.1質量標準的研究藥品注冊標準：新藥注冊必須同時申報藥品標準，且該標準應當符合中國藥典的基本要求，符合NMPA發(fā)布的技術指導原則及國家藥品標準編寫原則。藥品質量標準研究程序：3.3.1質量標準的研究查閱資料→設計方案→方法研究（鑒別、檢查、含量測定）→制定草案→反復試驗→修訂草案→編制起草說明。3.3.1質量標準的研究對質量標準草案的要求①確保藥品的安全性和有效性；②符合現行國家藥典或其他法定標準；③結合實驗研究和中試生產的實際；④把檢測手段的先進性和可行性結合起來。3.3.1質量標準的研究應注意①同步進行，即原料研究與質量研究同步、制劑研究與質量研究同步、工藝研究與質量研究同步；②樣品要有代表性；③試驗項目應設陰性、陽性對照；④質量標準的研究要有良好的重復性。各類藥物的質量標準研究參閱教材3.3.2標準物質的研究藥品標準物質指供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質，包括標準品、對照品、對照藥材、參考品。中國食品藥品檢定研究院負責標定國家藥品標準物質；此外，可以組織有關的省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗所、藥品研究機構或者藥品生產企業(yè)協作標定國家藥品標準物質。藥品標準物質原料質量要求③

化學對照品原料，供制備含量測定用的要求純度不低于

99.5%，僅供制備薄層鑒別檢查用的要求純度不低于90.0%，僅供制備紅外鑒別用的要求純度不低于98.0%，僅供制備有關物質檢查用的要求純度不低于95.0%；3.3.2標準物質的研究①

必須為符合相關質量標準規(guī)定的優(yōu)質品或精制品；②

必須為同批生產或精制，質量均勻穩(wěn)定，單一密封包裝；藥品標準物質原料質量要求⑥生物標準品原料，供制備抗生素效價測定用原料的活性

成分應為與臨床應用樣品一致。3.3.2標準物質的研究④中藥化學對照品原料，如供制備含量測定用的原料一般

要求純度不低于98%；⑤中藥對照藥材原料必須來源準確，無污染，無蟲霉，且

為當年或近1～2年生產的新鮮藥材（非飲片）；3.3.3質量穩(wěn)定性的研究穩(wěn)定性研究是評價藥品質量的主要內容之一，在新藥的研究、開發(fā)和注冊管理中占有重要地位。藥品從生產到患者使用，其間可能因一些外界因素而發(fā)生質量變化，若含量下降則表現為有效性降低，若產生毒性物質則出現安全性問題；有時即使主藥的含量不變，但也可能因制劑中的附加劑發(fā)生變化而使安全性降低。穩(wěn)定性研究實驗方法①影響因素試驗一般包括高溫、高濕、強光照射試驗；3.3.3質量穩(wěn)定性的研究②加速試驗一般在40℃±2℃、RH75%±5%條件下進行

試驗，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測；穩(wěn)定性研究實驗方法③長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩(wěn)定性

試驗，建議在25℃±2℃、RH60%±10%條件下，分

別于0、3、6、9、12、18個月取樣檢測，也可在常溫

條件下進行；3.3.3質量穩(wěn)定性的研究④留樣觀察是在藥品上市后，采用實際生產規(guī)模的藥品進

行穩(wěn)定性考察。試驗設計：以概率論和數理統(tǒng)計為理論基礎，安排試驗的應用技術。目的：通過合理地安排試驗和正確地分析試驗數據，以最少的試驗次數，最少的人力、物力，最短的時間達到生產工藝方案。3.4試驗設計方法步驟：試驗設計、實施試驗和分析結果。方法：單因素平行試驗，多因素正交設計、均勻設計優(yōu)選法等。3.4試驗設計方法單因素平行試驗3.4.1單因素平行試驗優(yōu)選法在其他條件不變的情況下，考察某一因素對試驗結果的影響，可通過設立不同的考察因素平行進