膽道惡性腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑專家共識(shí)解讀

膽道惡性腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑專家共識(shí)解讀主講人：XXX2025.5目錄Contents01膽道惡性腫瘤的疾病概述02免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制03免疫檢查點(diǎn)抑制劑在膽道惡性腫瘤中的應(yīng)用現(xiàn)狀04免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測標(biāo)志物05免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不良反應(yīng)及管理06未來研究方向與展望膽道惡性腫瘤的疾病概述01膽道惡性腫瘤包括膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，發(fā)病率呈上升趨勢。超過60%的中國膽道惡性腫瘤患者被診斷為晚期，約2/3不可切除。發(fā)病率與死亡率膽道惡性腫瘤惡性程度高，晚期患者較多，預(yù)后極差，5年存活率低于5%。僅有10%左右的病人就診時(shí)具有手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后1年內(nèi)的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高達(dá)67%，5年生存率為5%～15%。預(yù)后情況大多數(shù)患者在確診時(shí)已為進(jìn)展期，缺乏早期特異性癥狀，缺乏高度特異性的血清腫瘤標(biāo)志物。膽管癌的危險(xiǎn)因素包括膽管結(jié)石、肝硬化、化學(xué)暴露等，但其復(fù)雜相互作用尚不明確。臨床診斷難點(diǎn)流行病學(xué)與臨床特點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制02PD-1/PD-L1通路PD-1是T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)蛋白，PD-L1是其配體，二者結(jié)合可抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。阻斷PD-1/PD-L1信號通路可恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊，發(fā)揮抗腫瘤作用。CTLA-4通路CTLA-4是T細(xì)胞表面的抑制性受體，與CD28競爭結(jié)合CD80/CD86，抑制T細(xì)胞的活化。抑制CTLA-4可增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高抗腫瘤效果。其他免疫檢查點(diǎn)除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，還有其他免疫檢查點(diǎn)如LAG-3、TIM-3等，也在腫瘤免疫治療中具有潛在作用。免疫檢查點(diǎn)通路030201免疫細(xì)胞浸潤膽道惡性腫瘤的免疫微環(huán)境中存在豐富的免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。腫瘤浸潤性T細(xì)胞的密度和功能狀態(tài)與免疫治療的療效密切相關(guān)。免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，如降低抗原表達(dá)、分泌免疫抑制因子等。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能。免疫抑制微環(huán)境膽道惡性腫瘤的免疫微環(huán)境具有免疫抑制特性，如高表達(dá)免疫抑制分子、存在免疫抑制細(xì)胞等。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可改變免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤免疫微環(huán)境免疫檢查點(diǎn)抑制劑在膽道惡性腫瘤中的應(yīng)用現(xiàn)狀03KEYNOTE-966研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療膽道惡性腫瘤，中位OS為14.1個(gè)月。TOPAZ-1研究中，度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑將晚期膽道惡性腫瘤患者的中位OS從11.3個(gè)月提升至12.9個(gè)月。ICI聯(lián)合化療已有多項(xiàng)研究顯示出免疫聯(lián)合化療及抗血管小分子TKI治療在ORR及PFS上的提升。依沃西單抗（AK112，VEGF-A/PD-1雙特異性抗體）聯(lián)合化療一線治療晚期膽道惡性腫瘤，ORR為63.6%，中位PFS為8.5個(gè)月。ICI聯(lián)合抗血管靶向治療單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑在膽道惡性腫瘤中的療效有限，但對部分患者仍可取得一定療效。ICI單藥治療一線治療010203ICI單藥治療ICI聯(lián)合治療其他治療策略對于一線治療失敗的膽道惡性腫瘤患者，ICI單藥治療可作為二線選擇，但療效有待進(jìn)一步提高。I期HERIZON-BTC-01研究結(jié)果顯示，澤尼達(dá)妥單抗治療HER2陽性實(shí)體瘤膽道惡性腫瘤的ORR為38%，在二線及后線治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性膽道惡性腫瘤中顯示出顯著的生存獲益。除了ICI治療，靶向治療、化療等也在膽道惡性腫瘤的二線及后線治療中發(fā)揮重要作用。二線及后線治療新輔助治療新輔助ICI聯(lián)合化療建議為3-4個(gè)周期，根據(jù)腫瘤反應(yīng)等實(shí)際情況，可結(jié)合手術(shù)方案進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。輔助治療目前，免疫治療在術(shù)后輔助治療中的數(shù)據(jù)有限，未被納入術(shù)后輔助治療的常規(guī)推薦。轉(zhuǎn)化治療不可切除的局部進(jìn)展期膽道惡性腫瘤有可能通過現(xiàn)有的系統(tǒng)治療，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，從而獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。圍術(shù)期治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測標(biāo)志物04PD-L1表達(dá)水平與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效存在一定相關(guān)性，但并非絕對。部分PD-L1低表達(dá)或陰性的患者也可從免疫治療中獲益。PD-L1表達(dá)與療效的關(guān)系PD-L1檢測方法包括免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)等，但不同檢測方法的結(jié)果可能存在差異。PD-L1檢測方法PD-L1表達(dá)受多種因素影響，如腫瘤微環(huán)境、治療干預(yù)等。PD-L1表達(dá)的影響因素PD-L1表達(dá)01MSI-H/dMMR狀態(tài)是免疫治療的重要療效預(yù)測標(biāo)志物，其陽性患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性較高。在膽道惡性腫瘤中，MSI-H/dMMR的陽性率較低，限制了其在臨床中的應(yīng)用范圍。MSI-H/dMMR與免疫治療療效02MSI-H/dMMR的檢測方法包括PCR、NGS等，檢測結(jié)果需結(jié)合臨床實(shí)際情況進(jìn)行解讀。MSI-H/dMMR檢測方法03除了預(yù)測免疫治療療效，MSI-H/dMMR狀態(tài)還可作為膽道惡性腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物。MSI-H/dMMR狀態(tài)的臨床意義MSI-H/dMMR狀態(tài)TMB與免疫治療療效TMB-H狀態(tài)的患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，可能獲得更好的療效。TMB的預(yù)測價(jià)值在不同腫瘤類型中存在差異，需進(jìn)一步研究其在膽道惡性腫瘤中的作用。TMB檢測方法TMB的檢測需通過NGS技術(shù)，對腫瘤組織或血液樣本進(jìn)行全外顯子測序。TMB的臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)TMB的檢測和解讀存在技術(shù)難題和臨床挑戰(zhàn)，如檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、假陽性結(jié)果等。010203TMB免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不良反應(yīng)及管理05免疫相關(guān)肺炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的常見不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為5%-10%。其癥狀包括咳嗽、呼吸困難、低氧血癥等，嚴(yán)重者可危及生命。免疫相關(guān)肺炎免疫相關(guān)肝炎的發(fā)生率約為5%-15%，表現(xiàn)為肝功能異常、黃疸等。嚴(yán)重肝炎需及時(shí)停藥并給予糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療。免疫相關(guān)肝炎免疫相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生率約為5%-10%，癥狀包括腹瀉、腹痛、便血等。嚴(yán)重者需住院治療，甚至可能需要手術(shù)干預(yù)。免疫相關(guān)結(jié)腸炎免疫相關(guān)不良反應(yīng)評估方法不良反應(yīng)的評估需結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)檢查等。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，分為1-4級，采取相應(yīng)的處理措施。監(jiān)測頻率治療期間，建議每2-4周進(jìn)行一次全面評估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)。監(jiān)測指標(biāo)在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過程中，需定期監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等指標(biāo)。同時(shí)，還需關(guān)注患者的癥狀變化，如乏力、食欲減退、皮疹等。010203不良反應(yīng)的監(jiān)測與評估輕度不良反應(yīng)對于輕度不良反應(yīng)，可給予對癥治療，如止瀉藥、抗組胺藥等。同時(shí)，需密切觀察病情變化，定期隨訪。中重度不良反應(yīng)中重度不良反應(yīng)需及時(shí)停藥，并給予糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療。對于激素治療無效的患者，可考慮使用其他免疫抑制劑。長期不良反應(yīng)管理部分不良反應(yīng)可能在治療結(jié)束后持續(xù)存在，需進(jìn)行長期隨訪和管理。對于有長期不良反應(yīng)的患者，需制定個(gè)性化的治療方案，提高生活質(zhì)量。010302不良反應(yīng)的處理策略未來研究方向與展望06免疫治療與化療、靶向治療、放療等的聯(lián)合治療是未來的研究方向。通過多種治療手段的協(xié)同作用，可克服單一治療的局限性，提高患者的生存率。免疫治療與其他治療的聯(lián)合根據(jù)患者的個(gè)體特征，如基因突變、免疫狀態(tài)等，制定個(gè)性化的聯(lián)合治療方案。個(gè)性化治療有望提高治療效果，減少不良反應(yīng)。個(gè)性化聯(lián)合治療方案除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，LAG-3、TIM-3等新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)正在研究中。針對這些新靶點(diǎn)的藥物有望進(jìn)一步提高免疫治療的療效。新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)新的治療靶點(diǎn)與聯(lián)合治療策略除了PD-L1、MSI-H/dMMR和TMB，研究人員正在探索新的生物標(biāo)志物，如腫瘤浸潤性T細(xì)胞密度、免疫細(xì)胞亞群比例等。這些新的生物標(biāo)志物可能為免疫治療的療效預(yù)測提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。新的生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用需解決檢測標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)果解讀等問題。通過多中心研究和大數(shù)據(jù)分析，可提高生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值。生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用對生物標(biāo)志物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，可及時(shí)評估治療效果，調(diào)整治療方案。生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測生物標(biāo)志物的探索與應(yīng)用長期療效評估長期隨訪研究顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可使部分患者獲得長期生存。需進(jìn)一步研究免疫治療