日本《大腸癌治療指南》解讀

最新日本《大腸癌治療指南》解讀

摘要

日本大腸癌研究會(huì)編撰的《大腸癌治療指南（2022年版）》于2022-01-25

出版發(fā)行。2022年版在2019年版指南基礎(chǔ)上進(jìn)行了部分修訂。在外科治

療方面修訂較少，主要體現(xiàn)在IV期大腸癌的治療方針。但是在大腸癌的藥

物療法方面，隨著日本及國(guó)際相關(guān)印期臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布,主要變更了

免疫檢查點(diǎn)抑制劑和BRAF抑制劑等藥物療法方面內(nèi)容。了解最新版本日

本《大腸癌治療指南》的內(nèi)容，對(duì)于推動(dòng)我國(guó)大腸癌的規(guī)范化診治具有重

要意義。

由日本大腸癌研究會(huì)主持編撰的《大腸癌治療指南（2022年版）》（以下

簡(jiǎn)稱2022版指南）于2022-01-25出版發(fā)行。2022版指南主要在《大

腸癌治療指南（2019年版）》（以下簡(jiǎn)稱2019版指南）基礎(chǔ)上進(jìn)行了部分

修訂。與其他版本相同，2022版指南由序言、目錄、總論、各論、資料、

文獻(xiàn)和索引構(gòu)成。2022版指南在總論、各論、臨床問(wèn)題和資料方面均有

不同程度的更新，日本國(guó)內(nèi)大腸癌病人的更新數(shù)據(jù)以及在日本國(guó)內(nèi)和國(guó)際

上新發(fā)表的臨床研旌果作為重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加入其中，顯示了日本

《大腸癌治療指南》的時(shí)代性和先進(jìn)性。

本文將針對(duì)2022版指南進(jìn)行部分解讀。

12022版指南更新的主要內(nèi)容

1.1總論（1）更新了統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。根據(jù)日本厚生勞動(dòng)省發(fā)布的《全

國(guó)癌癥登記概要》，日本2016年大腸癌發(fā)病為158000例，在各部位癌

癥發(fā)病率中位居第T立。根據(jù)《人口動(dòng)態(tài)統(tǒng)計(jì)》，2018年大腸癌死亡例數(shù)

>5萬(wàn)例，位居癌癥死亡第二位。（2）補(bǔ)充了選擇與此版指南不同的治療

方針時(shí)的注意事項(xiàng)。當(dāng)選擇不符合本版指南的不同治療方針時(shí)，也可以利

用本指南所提供的數(shù)據(jù)，但是需要向病人及家屬充分說(shuō)明并取得同意，保

證第三方也能接受的理論和倫理性。（3）更新了制作的經(jīng)過(guò)。在2019版

指南發(fā)行之后，〃伴隨無(wú)法切除的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的大腸癌病人原發(fā)灶切除相關(guān)臨

床試驗(yàn)二〃肝轉(zhuǎn)移根治性切除后輔助化療相關(guān)的臨床試驗(yàn)〃等結(jié)果揭曉的同

時(shí),免疫檢查點(diǎn)抑制劑、BRAF抑制劑等相繼納入保險(xiǎn)。2021年7月第

25屆日本大腸癌研究會(huì)召開籌備會(huì)，并在網(wǎng)站上征集公眾意見(jiàn)，以此為參

考進(jìn)行修正后提交給評(píng)價(jià)委員會(huì)。最后參考評(píng)價(jià)委員會(huì)的意見(jiàn)進(jìn)一步修正

后于2022年1月發(fā)表醫(yī)生用2022版指南。（4）更新了記錄的方法,該

版繼承既往版本的記錄方法,對(duì)〃IV期大腸癌的治療方針〃及〃藥物療法〃正

文和相關(guān)臨床問(wèn)題（clinicalquestion,CQ）在2019版指南基礎(chǔ)上進(jìn)行

修正和追加。2022版指南力求使CQ的表達(dá)方式清晰,不模糊，在比較

多種干預(yù)手段時(shí)，襁泥于全部排序，力求靈活表達(dá)，以便在臨床實(shí)踐中

更能發(fā)揮作用。在CQ的解答中，為便于理解，描述力求簡(jiǎn)潔，即在提及

大量臨床試驗(yàn)時(shí)，簡(jiǎn)化了有關(guān)研究結(jié)果的具體數(shù)值記載。（5）更新了文獻(xiàn)

檢索方法。2022版指南是在2019版指南基礎(chǔ)上進(jìn)行的部分修訂，檢索了

自2017年3月至2021年2月之間CQ相關(guān)的的英文和日文文獻(xiàn)，追加

檢索數(shù)2037篇,追加選擇數(shù)529篇。（6）更新了利益沖突。

1.2各論

1.2.1IV期大腸癌的治療方針修訂了IV期大腸癌的治療方針及方

法圖。在同時(shí)性遠(yuǎn)婚專移的分類中,將〃腦轉(zhuǎn)移〃作為其他轉(zhuǎn)移之一。

1.2.2藥物治療更新了大腸癌適應(yīng)證認(rèn)可的藥物。

1.2.2.1輔助化學(xué)療法修訂了可作為適用保險(xiǎn)的術(shù)后輔助化療方

案表,在錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(mismatchrepair

deficient/high-frequencymicrosatelliteinstability,MSI-H)病例中

補(bǔ)充了不推薦氟化喀咤(FP)單獨(dú)治療。在評(píng)論中，治療方針的決定從〃知

情同意〃改為〃共同決策(shareddecisionmaking)\補(bǔ)充了ACTS-CC02

試驗(yàn)及JCOG0603試驗(yàn)結(jié)果。記錄了可期待的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的生物

標(biāo)記物。追加了輔助化療前的RAS/BRAF基因檢查、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)

檢查的意義。

1.2.2.2無(wú)法切除及復(fù)發(fā)性大腸癌的藥物治療在正文中，修訂了帕

博利珠單克隆抗體(pembrolizumab,Pembro\納武利尤單克隆抗體

(nivolumab,Nivo)和伊匹單克隆抗體(ipilimumab.Ipi)僅適用于

MSI-H的病例康奈非尼(encorafenib,ENCO\比美替尼(binimetinib,

BINI)僅適用于BRAFV600E基因突變型病例，恩曲替尼(entrectinib,

ENTR\拉羅替尼(larotrectinib,LAR。)僅適用于NTRK融合基因陽(yáng)

性病例。在決定一線治療方案流程圖中，制定一線治療方案前追加MSI

檢查，推薦治療并記為Fit/Vul,補(bǔ)充了MSI-H的Pembro治療，BRAF

突變型同時(shí)記錄了雙藥和三藥治療。作為一線治療，追加了Pembro,二

線治療追加了Pembro.Nivo、Ipi+Nivo、ENCO+西妥昔單克隆抗體

（cetuximab,CET\ENCO+BINI+CET.ENTR、LARO,三線;臺(tái)療追

力口了FTD/TPI+貝伐單克隆抗儂bevacizumab力EV\Nivojpi+Nivo.

ENCO+CET、ENCO+BINI+CELENTR、LAROo在評(píng)論中，修改了針

對(duì)DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（MMR）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的說(shuō)明。補(bǔ)充了

BRAFV600E基因突變大腸癌的一線治療綜合分析報(bào)告，二線治療以后的

ENCO+BINI+CET,以及ENCO+CET的說(shuō)明。補(bǔ)充了關(guān)于NTRK融合基

因的治療。

22022版指南各論解讀

為幫助臨床醫(yī)師理解大腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，2022版指南同樣展示了各

種治療方法和治療方針的依據(jù)，但是不涉及各治療方法的技術(shù)性問(wèn)題。

2.1o~m期大腸癌的治療方針

2.1.1內(nèi)鏡治療

2.1.1.1內(nèi)鏡治療的原則無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，腫瘤的大小和部

位可以一次性完整切除。圖1所示為cTis癌和cT1癌的治療方針。

2.1.1.2內(nèi)鏡切除的適應(yīng)證（1）黏膜內(nèi)癌，黏膜下層輕度浸潤(rùn)癌；

（2）腫瘤大小不限；（3）腫瘤肉眼分型不限。

內(nèi)鏡治療是應(yīng)用內(nèi)鏡切除大腸癌病灶，并且回收切除組織的一種

方法。治療方法主要包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopicmucosal

resection,EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopicsubmucosal

dissectionzESD)，另外，ESD還分為PrecuttingEMR和hybridESDO

PrecuttingEMR是預(yù)先切開病變周邊后再進(jìn)行切除的一種EMR。Hybrid

ESD是完成黏膜下剝離后使用圈套器切除病變。在決定內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證

和治療方法時(shí)，有關(guān)腫瘤大小，預(yù)測(cè)腸壁浸潤(rùn)深度和形態(tài)的信息是不可或

缺的。對(duì)于滿足以上要求的早期大腸癌，內(nèi)鏡下切除完全可以達(dá)到根治的

效果。

評(píng)論:(1)內(nèi)鏡切除具有診斷和治療的雙重意義，本方法是切除

病灶后進(jìn)行活檢，通過(guò)對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查判斷治療的根治程度以

及有無(wú)追加外科手術(shù)的必要性。(2)cT1(SM)高度浸潤(rùn)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)包

括內(nèi)鏡下存在〃緊滿感,糜爛、潰瘍、皺裳集中、變形及硬化〃的征象，結(jié)

合X線造影檢查、色素內(nèi)鏡觀察、窄帶成像內(nèi)鏡(narrowbandimaging,

NBI1藍(lán)激光成像技術(shù)(bluelaserimaging,BLI)等影像增強(qiáng)檢查，

擴(kuò)大內(nèi)鏡檢查及超聲內(nèi)鏡檢查。(3)在決定內(nèi)鏡切除后的治療方案時(shí)，必

須對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行嚴(yán)密的組織學(xué)檢查。因此，需要注意以下幾點(diǎn)：息肉切

除后的標(biāo)本，需要對(duì)切緣進(jìn)行墨汁標(biāo)記，觀察包括切除斷端的最大切面；

EMR和ESD標(biāo)本需要展開固定,制作出與黏膜肌層垂直的切面；需要記

錄治療內(nèi)容(切除方法、有無(wú)聯(lián)合治療，一次性完整切除還是分割切除以

及選擇理由等)以及切除標(biāo)本的肉眼所見(jiàn)。(4)為正確判斷切除斷端和最

深部的浸潤(rùn)情況要求一次性完整切除。內(nèi)鏡下息肉切除和圈套器切除能夠

不勉強(qiáng)地達(dá)到一次性完整切除的界限是2cm,關(guān)于大腸癌的ESD,2012

年4月日本批準(zhǔn)〃早期惡性腫瘤〃〃不管大小者何以一次性切除的內(nèi)鏡手術(shù)〃

適用保險(xiǎn)。但由于技術(shù)難度高，并發(fā)癥(穿孔)的危險(xiǎn)性大，因此應(yīng)該考

慮術(shù)者的技術(shù)水平來(lái)實(shí)施。原本保險(xiǎn)適用直徑2~5cm的病變但在2018

年4月修訂版本中取消了腫瘤直徑的上限，適用范圍變?yōu)樽畲笾睆?cm

以上的早期大腸癌，也適用于2cm以下伴有纖維化的早期大腸癌。有報(bào)

道稱EMRusingacap(EMRC)用于結(jié)腸病變時(shí)穿孔的危險(xiǎn)性較高°術(shù)

前診斷如確定是腺瘤伴隨癌變(黏膜內(nèi)癌)，避免切割癌變部分，也可以

進(jìn)行相關(guān)部分的分割切除，但是一般分割切除不完全切除率高，局部復(fù)發(fā)

率高。另外，應(yīng)該避免多塊分割切除，以免使正確的組織學(xué)判定變得困難。

(5)內(nèi)鏡切除后，詳細(xì)觀察切除部位，確認(rèn)有無(wú)殘留病變。殘留病變可

通過(guò)使用色素和擴(kuò)大觀察協(xié)助診斷。如果存在黏膜內(nèi)病變殘留，應(yīng)進(jìn)行追

加治療，包括內(nèi)鏡追加切除術(shù)、電熱鉗切術(shù)(hotbiopsy)及燒灼術(shù)等。

(6)內(nèi)鏡治療后需要隨訪。pTis癌的分割切除，水平斷端陽(yáng)性時(shí)，6個(gè)

月后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查局部是否復(fù)發(fā)；pT1癌的隨訪病例中，不僅要檢查局

部復(fù)發(fā)情況，還要檢查淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。除結(jié)腸鏡檢查外，還

需要進(jìn)行CT等影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)記物檢查。pT1癌內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)大

多發(fā)生在3年內(nèi)，但也有病例較晚復(fù)發(fā)［11

2.1.2手術(shù)治療

2.1.2.1手術(shù)原則大腸癌手術(shù)的淋巴結(jié)的清掃范圍需要根據(jù)術(shù)前

臨床所見(jiàn)（C術(shù)中所見(jiàn)（SX是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤的浸潤(rùn)深度

所決定。通常術(shù)前、術(shù)中確認(rèn)或懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，需要行D3淋巴結(jié)清

掃。術(shù)前、術(shù)中確認(rèn)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，要根據(jù)浸潤(rùn)深度決定淋巴結(jié)清掃范

圍。（1）pTis癌無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此無(wú)必要行淋巴結(jié)清掃（DO）,而cTis

癌行腸管切除時(shí)也可進(jìn)行D1清掃。（2）pT1癌約有10%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,

也有約2%存在中間組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,cT1癌需要行D2淋巴結(jié)清掃。（3）

規(guī)定CT2癌的清掃范圍目前缺少證據(jù)但是至少需要進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃。

另外pT2癌存在約1%的主淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮術(shù)前很難對(duì)浸潤(rùn)深度進(jìn)行精

確判斷，也可行D3淋巴結(jié)清掃。

2.1.2.2直腸癌的手術(shù)治療遵循的原則為直腸全系膜切除（total

mesorectalexcisionJME?？谀[瘤特異性直腸系膜切除（tumor-specific

mesorectalexcision,TSME工

評(píng)論：（1）保留括約肌的適應(yīng)證：為行腫瘤學(xué)上無(wú)殘留的切除，

包括肛門側(cè)切緣和外科剝離面均為陰性二DM0,RM0,保留術(shù)后肛門功能

是括約肌保留適應(yīng)證的必要條件。（2）自主神經(jīng)保護(hù)：考慮到大腸癌的進(jìn)

展程度，肉眼神經(jīng)浸潤(rùn)的有無(wú)，在不破壞根治的范圍內(nèi)，為保存排尿功能

和性功能，應(yīng)盡量保護(hù)植物神經(jīng)。（3）直腸癌的側(cè)方淋巴結(jié)清掃適應(yīng)證：

對(duì)于腫瘤下緣從腹膜反折到肛門之間,浸潤(rùn)深度為長(zhǎng)T3以上的直腸癌,

推薦行側(cè)方淋巴結(jié)清掃。由于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，目前

可省略側(cè)方淋巴結(jié)清掃的病例標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。①術(shù)前或術(shù)中診斷為側(cè)方淋

巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性時(shí)，弓雖烈推薦行側(cè)方淋巴結(jié)清掃。②術(shù)前或術(shù)中診斷為側(cè)方

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性時(shí)，側(cè)方清掃的生存改善效果有限，但由于對(duì)局部復(fù)發(fā)有

抑制作用，所以弱推薦。

2.123腹腔鏡手術(shù)選擇腹腔鏡手術(shù)時(shí)，不僅要考慮癌的部位和發(fā)

展程度等腫瘤方面的因素以及肥胖、開放手術(shù)史等病人方面的因素，還要

考慮術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)來(lái)決定。

評(píng)論：（1）切除腸管長(zhǎng)度：切除腸管長(zhǎng)度的選擇，在D1、D2和

D3淋巴結(jié)清掃范圍要根據(jù)日本《大腸癌處理規(guī)約》規(guī)定的腸旁淋巴結(jié)清

掃范圍決定腸管的切除長(zhǎng)度。結(jié)腸癌的腸旁淋巴結(jié)的清掃范圍是由腫瘤及

其支配動(dòng)脈的位置關(guān)系決定的，距離腫瘤邊緣10cm以上的腸旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

移比較少見(jiàn)[2],目前作為日本大腸癌研究會(huì)項(xiàng)目，轉(zhuǎn)移陽(yáng)性腸旁淋巴結(jié)

與原發(fā)病灶之間距離的多中心隊(duì)列研究正在進(jìn)行中。直腸癌的腸旁淋巴結(jié)

的清掃范圍，口側(cè)端為最下一支乙狀結(jié)腸供血?jiǎng)用}流入處，肛側(cè)端需要根

據(jù)腫瘤邊緣的距離決定。0~HI期病例，直腸乙狀結(jié)腸交界癌（RS癌）和

直腸上段癌（Ra癌）距腫瘤3cm以內(nèi)、直腸下段癌（Rb癌）距腫瘤2cm

以內(nèi)直腸壁及系膜向肛側(cè)進(jìn)展比較少見(jiàn)，切除腸管長(zhǎng)度及直腸系膜的切除

長(zhǎng)度應(yīng)該以確保覆蓋這一范圍的遠(yuǎn)端（肛門側(cè)）斷緣的安全為目標(biāo)來(lái)確定。

pT4、pN2、M1（IV期）低分化組織型的直腸癌病例中，肛側(cè)進(jìn)展的頻率

較高，需要留意進(jìn)展距離較長(zhǎng)的傾向。（2）TME和TSME:TME是指將

肛管上方的直腸系膜全部切除的術(shù)式。TSME是根據(jù)腫瘤位置部分切除直

腸系膜的術(shù)式。（3）括約肌間直腸切除術(shù)：括約肌間直腸切除術(shù)

（intersphinctericresection,ISR）是針對(duì)肛門附近的低位直腸癌。通

過(guò)聯(lián)合切除肛門內(nèi)括約肌，確保肛門側(cè)切緣陰性，避免永久人工肛門的術(shù)

式。適應(yīng)證為：①能夠確保外科剝離面陰性（沒(méi)有肛門外括約肌和肛提肌

浸潤(rùn)\②能夠確保肛門側(cè)切緣陰性（T2及T3的標(biāo)準(zhǔn)是2cm以上，T1

的標(biāo)準(zhǔn)是1cm以上\最好除外組織型為低分化的病例和肛門括約肌功能

低下的病例。包括14篇文章的關(guān)于IRS的系統(tǒng)性綜述報(bào)告顯示R0切除率

為97%健合不全發(fā)生率為9.1%局部復(fù)發(fā)率為6.7%結(jié)果可以接第31

另外,日本大腸癌研究會(huì)的2125例問(wèn)卷調(diào)查的研究中,ISR的5年生存

率與大腸癌研究會(huì)登記的全國(guó)低位直腸癌病例的相同，5年局部復(fù)發(fā)率（包

含吻合口復(fù)發(fā)）為11.5%,相對(duì)較高。由于浸潤(rùn)深度的增加，局部復(fù)發(fā)率

越高（T1為4.2%,T2為8.5%,T3為18.1%,T4為36%）,因此精準(zhǔn)

的術(shù)前深度的判斷對(duì)于是否適用ISR非常重要。隨著肛門括約肌的切除范

圍變大，大便失禁等術(shù)后排便功能下降成為問(wèn)題，特別是術(shù)前放療的病例，

縫合不全和老年排便功能低下的發(fā)生率較高。ISR手術(shù)技術(shù)難度較大，對(duì)

病人術(shù)后排便功能等生活質(zhì)量（QOL）的影響較大，因此不僅要根據(jù)腫瘤

的組織學(xué)分型以及浸潤(rùn)深度等腫瘤因素，還要根據(jù)年齡、盆底肌肉的張力

等病人因素，以及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、水平等術(shù)者因素慎重選擇。（4）自主神經(jīng)保

護(hù)：與直腸癌相關(guān)的植物神經(jīng)系統(tǒng)有：腰內(nèi)臟神經(jīng)、上腹下神經(jīng)叢、下腹

神經(jīng)、骨盆內(nèi)臟神經(jīng)、骨盆神經(jīng)叢。其中腰內(nèi)臟神經(jīng)、上腹下神經(jīng)叢、下

腹神經(jīng)為交感神經(jīng)，骨盆內(nèi)臟神經(jīng)為副交感神經(jīng)。在排尿功能方面如果保

留一側(cè)的骨盆神經(jīng)（AN1-4）就能夠維持一定的機(jī)能。下腹神經(jīng)主要控制

射精功能，骨盆內(nèi)臟神經(jīng)主要控制勃起功能。男性功能的維持需要完全保

護(hù)兩側(cè)自主神經(jīng)系統(tǒng)（AN41無(wú)論是否進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃，即使完全

保留自主神經(jīng)性系統(tǒng)，排尿功能和男性功能也會(huì)受到損害。（5）直腸癌局

部切除：對(duì)于腹膜反折以下肛門側(cè)的cTis癌，輕度浸潤(rùn)的cT1癌適用局部

切除，直腸局部切除的方法包括經(jīng)肛門切除，經(jīng)括約肌切腳口舐骨旁切除。

經(jīng)肛門切除包括直視下切除筵合的方法，采用手工切除縫合的傳統(tǒng)方法和

自動(dòng)絳合器的方法。直腸局部切除的目的有診斷和治療兩方面。本方法切

除的標(biāo)本經(jīng)快速病理學(xué)活檢，根據(jù)浸潤(rùn)程度判斷根治程度以及有無(wú)追加淋

巴結(jié)清掃及腸切除的必要性。

2.2IV期大腸癌的治療方針I(yè)V期大腸癌是同時(shí)伴有以下任一部位

的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：包括肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹膜播散、遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、其他轉(zhuǎn)

移（骨、腦、腎上腺等X當(dāng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶均可切除時(shí)，應(yīng)在對(duì)原

發(fā)灶根治性切除的同時(shí)考慮切除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。如果遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶可切除但原

發(fā)灶不能切除時(shí)，原則上不切除原發(fā)灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)選擇其他治療方

法。對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶不能切除但原發(fā)灶可以切除時(shí)，要考慮原發(fā)灶的南床

癥狀和原發(fā)灶對(duì)預(yù)后的影響，決定是否切除原發(fā)灶。

評(píng)論：（1）伴有肝轉(zhuǎn)移的大腸癌，如果轉(zhuǎn)移灶可以切除，對(duì)原發(fā)

灶進(jìn)行根治性切除，同時(shí)切除肝轉(zhuǎn)移灶。關(guān)于大腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的時(shí)機(jī)，

同時(shí)切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶是安全的；根據(jù)肝切除的難度和病人一般狀態(tài)

情況也可選擇異時(shí)切除，同時(shí)切除和異時(shí)切除對(duì)預(yù)后的影響尚不明確。（2）

伴有肺轉(zhuǎn)移的大腸癌，如果肺轉(zhuǎn)移灶可以切除，在原發(fā)灶切除的基礎(chǔ)上可

以考慮切除肺轉(zhuǎn)移灶，一般建議異時(shí)切除。（3）伴有腹膜轉(zhuǎn)移的大腸癌,

根據(jù)腹膜轉(zhuǎn)移的程度決定是否切除，P1（僅附近腹膜轉(zhuǎn)移）：強(qiáng)烈推薦完

全切除；P2（遠(yuǎn)隔少數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移）:容易切除的推薦完全切除；P3（遠(yuǎn)隔

多數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移）：切除效果尚不明確。（4）伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可以

考慮切除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但尚無(wú)明確治療效果的對(duì)照研究。近年來(lái)，針

對(duì)主動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通過(guò)切除獲得根治和延長(zhǎng)生存期的病例報(bào)道

數(shù)量增多。（5）伴有其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（骨、腦、腎上腺）時(shí)，雖然有關(guān)于這

些部位轉(zhuǎn)移灶切除的報(bào)道，但是尚無(wú)對(duì)生存預(yù)后的影響報(bào)道。（6）伴有多

部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，最典型的是轉(zhuǎn)移到肝臟和肺臟，如果原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶、

肺轉(zhuǎn)移灶的切除安全且容易則建議切除。（7）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶切除后的輔助化

療，雖然沒(méi)有充分的證據(jù)證明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶切除后輔助化療的有效性，但是

鑒于其復(fù)發(fā)率高，建議實(shí)施輔助化療。。（8）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶切除以外的治療

方法包括藥物療法不瞅射療法。（9）針對(duì)原發(fā)灶切除以外的姑息手術(shù)包括

腸管人工造口術(shù)，腸管短路手術(shù)等。

2.3復(fù)發(fā)大腸癌的治療方針復(fù)發(fā)大腸癌的治療目的是為了提高生

存和改善QOLo治療方法以手術(shù)治療、全身藥物療法和放射療法為主。不

推薦動(dòng)脈灌注化療、熱凝固療法等。考慮到預(yù)期的預(yù)后、并發(fā)癥和治療后

的生存質(zhì)量等各種因素，宙寸病人進(jìn)行充分知情同意的前提下選擇治療方

法。

只有1個(gè)器官?gòu)?fù)發(fā)的情況下，如果手術(shù)可以完全切除復(fù)發(fā)灶，應(yīng)

考慮積極手術(shù)；如果有2個(gè)以上器官?gòu)?fù)發(fā)，且可分別切除時(shí)，可以考慮手

術(shù)切除。對(duì)于可切除的肝臟或肺臟轉(zhuǎn)移灶，切除顯示出了有效性，因此建

議切除。對(duì)可切除的肝臟或肺臟轉(zhuǎn)移，為排除隱性轉(zhuǎn)移，有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)經(jīng)

過(guò)一定時(shí)間觀察后再進(jìn)行手術(shù)切除［4-5L對(duì)于無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)

移,有通過(guò)全身藥物療法有效后得以根治性切除的病例報(bào)道［6-7L

術(shù)前化療對(duì)可切除的復(fù)發(fā)病變的有效性、安全性尚不明確，應(yīng)慎

重考慮適應(yīng)證。對(duì)于復(fù)發(fā)灶切除后的輔助化療，除了5-氟尿嚓陡

(fluorouracilz5-FU)或替加氟-尿口密口定(tegafururacilzUFT)/亞葉

酸鈣(calciumfolinate,LV)可延長(zhǎng)肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的無(wú)復(fù)發(fā)生存期的

報(bào)道外，尚無(wú)其他顯示明顯療效的數(shù)據(jù)。

評(píng)論:(1)血性行復(fù)發(fā)(肝、肺及腦轉(zhuǎn)移)，見(jiàn)血行性轉(zhuǎn)移的治

療方針。(2)淋巴結(jié)或腹膜復(fù)發(fā)：一般原發(fā)灶根治性切除后的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)

或腹膜復(fù)發(fā)應(yīng)作為全身性疾病的一部分。應(yīng)該按照無(wú)法切除和復(fù)發(fā)大腸癌

的藥物療法進(jìn)行全身藥物治療。限局性淋巴紜復(fù)發(fā)或腹膜復(fù)發(fā)能夠良好控

制時(shí)，也可手術(shù)切除，但其有效性尚不明確。應(yīng)在充分考慮手術(shù)耐受程度

和術(shù)后QOL的基礎(chǔ)上決定。限局性淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，也有放射療法有效的報(bào)

道［8］止匕外，國(guó)際上有針對(duì)腹膜復(fù)發(fā)的腫瘤減量手術(shù)(cytoreductive

surgery)和腹腔內(nèi)熱灌注化療(hyperthermicintroperitoneal

chemotherapy,HIPEC)的有效報(bào)道［9-10］，但是實(shí)際上只有少部分

國(guó)際單位實(shí)施該療法，在日本幾乎沒(méi)有治療效果，且不是一般單位可以實(shí)

施的治療方法。(3)直腸癌局部復(fù)發(fā)可通過(guò)影像學(xué)診斷評(píng)估復(fù)發(fā)灶的進(jìn)展

范圍，并參考復(fù)發(fā)形式、癥狀、身體情況等，僅對(duì)有可能完全切除的病例

推薦切除。對(duì)于以延長(zhǎng)生命和緩解癥狀為目的的姑息性切除有效性的爭(zhēng)議

較多，應(yīng)慎重考慮。如果預(yù)期不能完全切除，從持續(xù)控制病情的角度考慮,

全身藥物療法是治療的首選。但是，放射療法也有緩解癥狀等良好的局部

效果。如果充分考慮癥狀，預(yù)期效果、預(yù)測(cè)的不良事件，化學(xué)放射療法或

放射療法也可以成為治療選擇。

2.4血行性轉(zhuǎn)移大腸癌的治療方針

2.4.1大腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方針大腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方法主要包

括肝切除、全身藥物療法、肝動(dòng)脈灌注療法以及熱凝固療法。對(duì)于有根治

性切除可能的肝轉(zhuǎn)移灶推薦肝切除，根據(jù)病灶選擇系統(tǒng)肝切除和非系統(tǒng)肝

切除。肝切除的適應(yīng)證包括：(1)耐受手術(shù)；(2)原發(fā)灶已控制或存在控

制可能；(3)肝轉(zhuǎn)移灶可以無(wú)殘留地切除；(4)沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移灶或可以控

制；(5)保留足夠的肝功能。對(duì)于不能切除的肝轉(zhuǎn)移灶，在全身狀態(tài)允許

的情況下［功能狀態(tài)(performancestatus,PS)評(píng)分0~2分］,考慮全

身藥物治療。熱凝固療法包括微波凝固療法(microwavecoagulation

therapy,MCT)和射頻消融(radiofrequencyablation,RFA1對(duì)于

全身狀態(tài)差(PS23分)或沒(méi)有有效藥物時(shí)，應(yīng)給予最佳支持治療(best

supportivecare,BSC\

評(píng)論(1)關(guān)于肝切除，雖然沒(méi)有隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照研究支持，

但是病例報(bào)道中獲得了肝切除具有其他治療方法無(wú)法取得的良好成績(jī)。肝

切除后5年生存率為35%~58%[112],日本一項(xiàng)多中心研究數(shù)據(jù)顯

示585例肝切除術(shù)后3年生存率為52.8%,5年生存率為39.2%[13L

要綜合評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、大小和部位以及殘肝容量判斷能否完整切除肝

轉(zhuǎn)移灶。直徑10mm以下的病變檢查靈敏度方面，MRI明顯高于CT,

FDG-PET對(duì)肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療的有效性證據(jù)不足。切除斷端宜避免癌

組織露出。關(guān)于切緣的距離，有報(bào)道推薦1mm以上，也有報(bào)告認(rèn)為只要

沒(méi)有癌組織暴露即可。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移時(shí)，可以先切除原發(fā)灶，根據(jù)原發(fā)灶

的根治程度后進(jìn)行肝切除。對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的切除時(shí)間，尚未得到明確

的結(jié)論。由于肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后不良，有報(bào)道稱肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

是肝切除的排除因素。日本相關(guān)臨床數(shù)據(jù)顯示行肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移清掃的

病例，5年生存率為12.5%[13L對(duì)于合并可控制的肝外轉(zhuǎn)移，主要是

肺轉(zhuǎn)移合并有肝轉(zhuǎn)移時(shí)，有表明肝切除有效的報(bào)道。據(jù)報(bào)道，殘肝復(fù)發(fā)后

再次肝切除，5年生存率可達(dá)21%~48%,對(duì)于殘肝復(fù)發(fā)病例,也應(yīng)參照

上述肝切除的適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[14]此外，雖然沒(méi)有充分的證據(jù)表明

肝切除后輔助化療的有效性，但鑒于復(fù)發(fā)率高，仍建議實(shí)施輔助化療°術(shù)

前化療對(duì)初期肝轉(zhuǎn)移的有效性和安全性尚不確定。（2）肝切除以外的治療

方法：對(duì)于無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移病例采取全身藥物療法，一般不推薦采用肝

動(dòng)脈灌注以及熱凝固療法。日本尚無(wú)支持軀干立體定向放射治療和密封低

劑量放射治療的有效性的數(shù)據(jù)。對(duì)于全身狀態(tài)差的病人，應(yīng)進(jìn)行BSC,

2.4.2大腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療方針?lè)无D(zhuǎn)移的治療方法包括肺葉切除、

全身藥物療法和放射療法。如果肺轉(zhuǎn)移灶可以切除，則選擇切除肺葉。肺

切除包括系統(tǒng)切除和部分（非系統(tǒng)）切除。肺切除的適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，包括:（1）

能夠耐受手術(shù)；（2）原發(fā)灶已控制或存在控制可能；（3）肺轉(zhuǎn)移灶可以無(wú)

殘留地切除；（4）九市外轉(zhuǎn)移或者有可控制的肺外轉(zhuǎn)移；（5）保留足夠的

殘肺功能。對(duì)于無(wú)法切除的肺轉(zhuǎn)移灶，如果全身狀態(tài)允許，考慮全身藥物

治療。即使無(wú)法耐受手術(shù)，如果原發(fā)灶和肺外轉(zhuǎn)移已經(jīng)控制或可控制，直

徑W5cm的肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在3個(gè)以內(nèi)，也可考慮采用立體定向放療。如果

全身狀態(tài)差，則需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С謱?duì)癥治療（BSC\

評(píng)論：雖然不是從隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照研究中得出的結(jié)論，但對(duì)

適當(dāng)選擇的病例進(jìn)行肺葉切除有其他治療方法無(wú)法達(dá)到的良好效果。肺葉

切除后的5年生存率為30%?68%[15],根據(jù)日本大腸癌研究會(huì)的多中

心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺切除病例的5年生存率為46.7%，累積5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率

為33.7%,非切除病例的5年生存率為3.9%[15-161

對(duì)于同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移，最好先行原發(fā)灶的切除，然后評(píng)估局部根治

性。因此，原則上同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移應(yīng)異時(shí)切除。對(duì)轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、大小、部

位以及支氣管內(nèi)進(jìn)展進(jìn)行評(píng)估，在確保切緣的前提下，確定能夠完全切除

轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)方案。肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃的意義尚不明確。

影響肺切鬧頁(yè)后的因素包括：轉(zhuǎn)移數(shù)目、兩側(cè)肺轉(zhuǎn)移、肺門或縱

隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺切除前血清癌胚抗原（CEA）值，原發(fā)灶因素（T和N）

以及無(wú)病期間(disease-freeinterval,DFI)等。

對(duì)于可以控制的肺外轉(zhuǎn)移(主要是肝轉(zhuǎn)移)病例中，有肺切除有

效的報(bào)道［15L有報(bào)道指出，殘肺復(fù)發(fā)病灶行肺葉再切除的5年生存率

為20%?48%［17］對(duì)于肺葉切除后的殘肺復(fù)發(fā)，也要按照上述S幣葉切

除的適應(yīng)證慎重考慮切除指征。到目前為止，尚無(wú)討論肺轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助化

療的有效性的大規(guī)例艮道。

2.4.3大腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療方針腦轉(zhuǎn)移作為全身疾病的一部分并

不少見(jiàn)。對(duì)于有治療價(jià)值的病灶可以選擇手術(shù)切除和放射治療。應(yīng)考慮對(duì)

全身狀態(tài)、其他轉(zhuǎn)移灶的情況，評(píng)估腦轉(zhuǎn)移灶的大小、部位、數(shù)目，選擇

最佳治療方法。對(duì)于無(wú)法切除的病例采取放射治療。

2.43.1手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移灶切除的適應(yīng)證包括：(1)可耐受手術(shù)；

(2源發(fā)灶已控制或存在控制可能(3頒有幾個(gè)月以上的生存預(yù)后(4)

切除后不出現(xiàn)重大的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(5)其他臟器無(wú)轉(zhuǎn)移或可控制。

2.43.2放射療法目的是緩解腦神經(jīng)癥狀和顱內(nèi)高壓等癥狀，并通

過(guò)局部控制延長(zhǎng)生命。對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移病例和不適合外科切除的孤立性

腦轉(zhuǎn)移病例可考慮全腦照射。如果腦轉(zhuǎn)移灶在3?4個(gè)以內(nèi)且不超過(guò)3cm,

可以考慮立體定向放射照射。

評(píng)論：約有90%的腦轉(zhuǎn)移病例合并其他臟器轉(zhuǎn)移，即使施行手術(shù)

切除，預(yù)后也不佳。有報(bào)道稱孤立性腦轉(zhuǎn)移切除后的平均生存期為30-40

周［18-19］,缺少能夠充分評(píng)價(jià)手術(shù)療效的病例報(bào)道。腦轉(zhuǎn)移灶切除后追

加全腦照射的意義尚存在爭(zhēng)議。放射療法的癥狀改善率為60%?80%20］,

立體定向放射照射可達(dá)到80%~90%的局部控制［21L根據(jù)系統(tǒng)回顧，

立體定向放射照射、全腦照射、BSC后的中位生存期分別為6.4個(gè)月,4.4

個(gè)月和1.8個(gè)月［221放射治療的預(yù)后因素主要包括年齡、PS評(píng)分、腦

轉(zhuǎn)移數(shù)目、顱外病變的控制程度等。目前，無(wú)論轉(zhuǎn)移灶數(shù)目如何，大多數(shù)

病人均進(jìn)行全腦照射，如果有幾年的預(yù)后，則考慮采用立體定向放射照射，

采用立體定向放射照射時(shí)，由于QOL較高,可以考慮單獨(dú)治療，但與全

腦照射相比，顱內(nèi)復(fù)發(fā)率較高。因此,需要定期行影像學(xué)檢查。

2.4.4其他血行性轉(zhuǎn)移的治療方針對(duì)于腎上腺、皮膚以及脾臟等血

行性轉(zhuǎn)移，能切除時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)切除。但是，這些轉(zhuǎn)移通常伴隨其他臟器

轉(zhuǎn)移,通常采用藥物療法或放射療法。

2.5藥物療法大腸癌的藥物療法包括以預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)為目的進(jìn)行

的輔助化學(xué)療法和以延長(zhǎng)生命和緩解癥狀為目的的對(duì)無(wú)法切除的晚期、復(fù)

發(fā)性大腸癌為對(duì)象進(jìn)行的全身藥物療法。符合大腸癌的適應(yīng)證，在日本保

險(xiǎn)范圍內(nèi)認(rèn)可的藥物如下：(1)細(xì)胞毒性藥物。5-FU,5-FU+左亞葉酸

(levofolinatecalciumJ-LV),UFT，替吉奧(tegafurgimeraciloteracil

potassium,S-1),UFT+LV,卡培他濱(capecitabine,Cape)，伊立

替康(irinotecanhydrochloridehydrate,IRI),奧沙利粕(oxaliplatin,

OX）,曲氟尿昔鹽酸/替口比喀口定（TAS-102）（trifluridine/tipiracil

hydrochloride,FTD/TPI）等。（2）分子靶向治療藥物。BEV、雷莫蘆單

克隆抗體（ramucirumab,RAM）、阿柏西普（afliberceptbeta,AFL\

CET、帕尼單克隆抗體（panitumumab,PANI\瑞戈非尼（regorafenib

hydrate,REG\ENCO、BINI、ENTR、LARO。（3）免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

Pembro、Nivo、Ipie

2.5.1輔助化學(xué)療法術(shù)后輔助化學(xué)療法是針對(duì)R0切除的病例，以

預(yù)防復(fù)發(fā)、改善預(yù)后為目的，在術(shù)后施行的全身藥物療法。

2.5.1.1適應(yīng)證：（1）R0切除后m期大腸癌（結(jié)腸癌、直腸癌）；（2）

術(shù)后并發(fā)癥已經(jīng)恢復(fù)；（3）PS評(píng)分。?1分;（4）保留主要臟器功能；（4）

術(shù)后合并癥已經(jīng)恢復(fù)。（5）無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥。對(duì)于高齡者，如果PS評(píng)

分良好，主要臟器功能得到保障，且沒(méi)有對(duì)化療造成風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)疾病或并

發(fā)癥，70歲以上的老年人也建議術(shù)后輔助化療。但要考慮到Oxaliplatin

對(duì)FP的加成效果變小。對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的n期大腸癌，考慮為術(shù)后輔助

化療的適應(yīng)證。輔助化療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的適應(yīng)證：（1）弱推薦對(duì)可切除肝轉(zhuǎn)移

進(jìn)行術(shù)后輔助化療。（2）弱推薦對(duì)除肝、肺轉(zhuǎn)移以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶根治性

切除后進(jìn)行術(shù)后輔助化療。

2.5.1.2方案在臨床試驗(yàn)中顯示出有效性，在日本可以作為保險(xiǎn)診

療使用的術(shù)后輔助化療推薦方案為：（1）Oxaliplatin（OX）聯(lián)合療法:

CAPOXZFPLFOXf2)FP單獨(dú)療法:capecitabine(Cape),5-FU+l-LV,

UFT+LV,S-1O

2.5.1.3推薦用藥時(shí)間原則上給藥時(shí)間為6個(gè)月。

評(píng)論：(1)術(shù)后輔助化療實(shí)施的治療方案，不僅能夠從腫瘤因素

(病理學(xué)分期、組織分型、原發(fā)灶部位、生物標(biāo)記物等)中獲得預(yù)期的術(shù)

后復(fù)發(fā)預(yù)防效果，還需要考慮治療因素(不良事件、QOL、治療費(fèi)用等1

病人因素(年齡、并存疾病、對(duì)可能的副反應(yīng)的好惡、治療愿望等)，并

考慮到需要適合的知情同意基礎(chǔ)上決定，由醫(yī)生和病人共同決定治療方案。

術(shù)后輔助化療最好在術(shù)后8周左右開始。(2)針對(duì)m期結(jié)腸癌,在歐美實(shí)

施的3項(xiàng)RCT研究中確認(rèn)了0X聯(lián)合療法與5-FU+I-LV相比有顯著的預(yù)

防復(fù)發(fā)及改善預(yù)后的效果［23-24L另一方面，UFT+LV和Cape顯示出

對(duì)于5-FU+I-LV的非劣性［25LS-1顯示了對(duì)UFT+LV的非劣性［261

尚無(wú)研究結(jié)果顯示S-1對(duì)C叩e的非劣性［271(3)通過(guò)對(duì)包括日本的

RCT研究(ACHIEVE試驗(yàn))在內(nèi)的6項(xiàng)RCT研究的綜合分析，比較DI期

結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療中0X聯(lián)合療法的給藥時(shí)間，結(jié)果顯示，在所有對(duì)象

中，3個(gè)月給藥組與6個(gè)月給藥組相比未表現(xiàn)出非劣性(IDEA

collaboration)［28］,但在CAPOX用藥的病例，特別是在復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)病

例中,表現(xiàn)出與6個(gè)月給藥組相同程度的預(yù)防復(fù)發(fā)效果。在ACHIEVE試

驗(yàn)中，3個(gè)月給藥組和6個(gè)月給藥組的3年無(wú)病生存率相同。3個(gè)月給藥

組的感覺(jué)性周圍神經(jīng)障礙病例明顯減少［29-301(4)以直腸癌為對(duì)象的

術(shù)后輔助化療與結(jié)腸癌相比雖然證據(jù)較少，但是考慮到抗癌藥物的效果與

結(jié)腸癌無(wú)明顯區(qū)別，因此也參考了結(jié)腸癌的證據(jù)實(shí)施。日本國(guó)內(nèi)的RCT

研究結(jié)果顯示,與單獨(dú)手術(shù)相比，in期直腸癌（包含肛管P）術(shù)后UFT單

藥（1年）能夠有效預(yù)防復(fù)發(fā)及改善預(yù)后［31L以n~m期直腸癌（除

RS外還包括肛管P）為對(duì)象，S?1（1年）與UFT單藥（1年）相比，顯

示出顯著的預(yù)防復(fù)發(fā)效果［32［（5）在以n期結(jié)腸癌為對(duì)象的術(shù)后輔助

化療中，與單獨(dú)手術(shù)相比，單獨(dú)使用UFT（1年）在日本國(guó)內(nèi)的RCT研究

中未顯示出顯著的預(yù)防復(fù)發(fā)效果［33上（6）在以n~m期結(jié)腸癌為對(duì)象

的術(shù)后輔助化療中，5-FU+I-LV聯(lián)合IRI未顯示出疊加效果，因此不推薦

聯(lián)合使用IRI,同樣未顯示出分子靶向治療藥物的有效性，因此不推薦同

時(shí)使用分子靶向治療藥物。（7）在以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶根治性切除為對(duì)象的術(shù)后

輔助化療尚存在爭(zhēng)議。日本的RCT研究結(jié)果顯示，在以肝轉(zhuǎn)移灶根治性切

除病例為對(duì)象的術(shù)后輔助化療,與單獨(dú)手術(shù)相比，UFT+LV及FOLFOX具

有顯著的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果［34L但是，兩種方案均未能顯示出延長(zhǎng)總生

存期的效果。（8）在以n~m期結(jié)腸癌為對(duì)象的臨床試驗(yàn)的分析報(bào)告中顯

示，KRAS突變和BRAF突變（MSS）是復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)因素，MSI-H是復(fù)發(fā)

低風(fēng)險(xiǎn)因素［35-361另外，在MSI-H病例中，F(xiàn)P單獨(dú)療法的有效性較

差，因此不推薦［37L另一方面，基于有無(wú)KRAS突變和BRAS突變的

術(shù)后輔助化療的實(shí)施判斷和方案選擇的有效性尚不明確。大腸癌輔助化療

前的RAS/BRAF檢查，MSI檢查從2020年納入日本保險(xiǎn)。（9）使用新的

生物標(biāo)記物能夠更精確地評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以實(shí)施最佳的輔助化療方案，目前

有循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）中的分子殘留病

灶(molecularresidualdisease,MRD),免疫評(píng)分(immunoscore)

及多基因表達(dá)的臨床有效性的報(bào)道(日本尚未承認(rèn)\

2.5.2無(wú)法切除及復(fù)發(fā)性大腸癌的藥物療法據(jù)報(bào)道，無(wú)法切除的大

腸癌和復(fù)發(fā)大腸癌病人在不行藥物治療時(shí)，中位生存期約為8個(gè)月［38］,

近年來(lái)由于藥物療法的進(jìn)步，中位生存期已經(jīng)延長(zhǎng)至＞30個(gè)月，但仍難以

治愈［39L藥物療法的目標(biāo)是延緩腫瘤增長(zhǎng)，延長(zhǎng)生命和緩解癥狀。但

是在藥物療法有效，轉(zhuǎn)移灶被根治性切除的情況下，也有可能獲得治愈。

針對(duì)PS評(píng)分0~2分的病人進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，藥物療法比不適

用抗癌藥的BSC組生存期顯著延長(zhǎng)。在考慮藥物療法時(shí),首先要判斷其是

否適用：(1)適用藥物療法(fit)是指全身狀態(tài)良好，主要臟器功能完好，

沒(méi)有嚴(yán)重的合并疾病，對(duì)一線治療使用的OX、IRI和分子靶向治療藥物的

聯(lián)合療法完全耐受的病人。(2)對(duì)藥物療法有疑問(wèn)(vulnerable)是指由

于全身狀態(tài)和主要臟器功能以及并發(fā)疾病等原因，對(duì)一線治療使用的0X、

IRI和分子靶向治療藥物的聯(lián)合療法的耐受性存在疑問(wèn)的病人。(3)不適

用藥物療法(frail)是指全身狀態(tài)不良，或沒(méi)有保持主要臟器功能，存在

嚴(yán)重合并疾病等，被判斷為不適合應(yīng)用藥物療法的病人。對(duì)于被判斷為適

用藥物療法的病人，在開始一線治療前將進(jìn)行RAS(KRAS/NRAS)基因

檢測(cè)、BRAFV600E基因檢測(cè)和MSI檢測(cè)。而在術(shù)后復(fù)發(fā)的病例中，若已

經(jīng)判明這些檢查結(jié)果則將可其結(jié)果用于診療。CET和PANI只適用于RAS

(KRAS/NRAS)基因野生型。Pembro.Nivo和Ipi僅適用于錯(cuò)配修復(fù)

功能缺陷(dMMR)和MSI-H病例。ENCO、BINI僅適用于BRAFV600E

基因突變型。ENTR、LARO僅適用于NTRK融合基因陽(yáng)性病例。

2.5.2.1適用證（1）病理學(xué)檢查確診為結(jié)腸或直腸的腺癌。（2）

被診斷為無(wú)法根治性切除。（3）根據(jù)全身狀態(tài)、主要臟器功能、有無(wú)嚴(yán)重

合并疾病，判斷為有藥物療法的適應(yīng)證（fit）或?qū)λ幬锆煼ㄓ幸蓡?wèn)

（vulnerable\

2.5.22一線治療方案決定過(guò)程

2.5.23無(wú)法切除的晚期或復(fù)發(fā)大腸癌的藥物治療方案

2.5.2.4臨床實(shí)驗(yàn)證明有效，并且日本國(guó)內(nèi)保險(xiǎn)可用的藥物（1）

一線治療：可考慮FOLFOX+BEV、CAPOX+BEV、SOX+BEV.

FOLFIRI+BEV、S-1+IRI+BEV、FOLFOX+CET/PANI、

FOLFIRI+CET/PANI.FOLFOXIRI+BEV.Infusional5-FU+I-LV+BEV、

Cape+BEV、UFT+LV+BEV、S-1+BEV.CETorPANLPembroo（2）

二線治療：①對(duì)含OX的方案不適用或不耐受時(shí)可考慮FOLFIRI+BEV.

CAPIRI+BEV.FOLF1RI+RAM.FOLFIRI+AFL、S-1+IRI+BEVJRI+BEV.

FOLFIRI+CET/PANRCET/PANI+IRI.Pembro.Nivo、Ipi+Nivo、

ENCO+CELENCO+BINI+CELENTR、LAROo②對(duì)含IRI的方案不

適用或不耐受時(shí)可考慮FOLFOX+BEV、CAPOX+BEV、SOX+BEV、

FOLFOX+CET/PANI、PembroxNivo、Ipi+Nivo、ENCO+CET、

、、③對(duì)包含和的方案都不適用

ENCO+BINI+CETENTRLAROoOXIRI

或不耐受時(shí)可考慮CET/PANI+IRLPembro.Nivo、Ipi+Niv。、

ENCO+CET、ENCO+BINI+CET.ENTR、LARO。（3）三線及后線治療：

可考慮CET/PANI+IRI、REG、FTD/TPI、FTD/TPI+BEV、Pembro.Nivo、

、、

Ipi+NivoENCO+CET.ENCO+BINI+CET.ENTRLAROo

評(píng)論：（1）治療的注意事項(xiàng)：全身狀態(tài)差，沒(méi)有保持主要臟器功

能，患有嚴(yán)重合并疾病的病人原則上不適合藥物療法。治療前要確認(rèn)身體

狀態(tài)（PS評(píng)分），生命體征，體重，自主癥狀等身體情況，以及血液檢查

結(jié)果和尿液檢查結(jié)果等，如果發(fā)現(xiàn)異常情況，可以考慮延期治療。繼續(xù)治

療時(shí)，除上述注意事項(xiàng)外，還應(yīng)考慮上次用藥后與治療相關(guān)的不良反應(yīng),

重新評(píng)估是否繼續(xù)藥物療法，并考慮適當(dāng)減量等。重復(fù)治療療程時(shí)，要注

意藥物體內(nèi)蓄積的不良反應(yīng)（神經(jīng)功能障礙、食欲不振、乏力、腹瀉、皮

膚功能障礙、味覺(jué)功能障礙等），必要時(shí)進(jìn)行全面治療，或停止引起不良

反應(yīng)的藥物直至病人恢復(fù)。評(píng)估不良事件時(shí)，宜使用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)

準(zhǔn)（CTCAE、治療效果通過(guò)CT、MRI等影像學(xué)診斷判定。腫瘤縮小效果

的判定，應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定。在RECIST或者臨床上治療效果不佳

時(shí)（無(wú)反應(yīng)），因不良反應(yīng)判斷難以繼續(xù)治療時(shí)（不耐受）或病人拒絕等

情況下，應(yīng)停止治療，如有可能，考慮下一步治療。（2）使用0X時(shí)需要

注意蓄積性的神經(jīng)毒性。雖然2級(jí)神經(jīng)毒性損害了耐受性，但如果治療效

果持續(xù)，可考慮停用0X,改用FP±BEV/CET/PANI等。如果病情惡化，

神經(jīng)毒性改善至1級(jí)以下，可考慮重新使用0X。（3）使用IRI時(shí),對(duì)于

有Gilbert綜合征的等體質(zhì)性黃疸且血清膽紅素升高的病人和全身狀態(tài)不

良（如PS評(píng)分2分）的病人應(yīng)充分注意不良事件的出現(xiàn)。另外，IRI的

代謝酶UGT1A1的基因多態(tài)性和毒性之間關(guān)系已經(jīng)清楚，對(duì)于具有

UGT1A1*6或*28中的某一種為純結(jié)合體或兩者為純結(jié)合體的病人,確認(rèn)

IRI的最大耐用量為150mg/m2，有報(bào)道顯示3級(jí)以上者中性粒細(xì)胞減少

高達(dá)62.5%[40]0（4）若在無(wú)法切除的大腸癌病人中發(fā)現(xiàn)RAS

（KRAS/NRAS遑因突變，則抗表皮生長(zhǎng)因子受依EGFR沆體藥物（CET、

PANI）對(duì)這些突變病人的效果不佳。最近，匕鍛有無(wú)聯(lián)合抗EGFR藥物的

臨床試驗(yàn)的綜合分析中，原發(fā)灶在左側(cè)（降結(jié)場(chǎng)癌，乙狀結(jié)腸癌和直腸癌）

的病人對(duì)一線治療中的抗EGFR藥物抗體藥物的效果更佳，但目前仍缺少

對(duì)右側(cè)（盲腸、升結(jié)腸和橫結(jié)腸）結(jié)腸癌病人效果的報(bào)道[41L因此，

對(duì)于能夠?qū)嵤┧幬锆煼ǖ牟∪送扑]在一線治療前進(jìn)行RAS（KRAS/NRAS）

基因檢測(cè)。（5）MMR主要是由DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的生殖細(xì)胞系列發(fā)生

突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病-Lynch綜合征引起的大腸癌以及有

MLH1基因后天異常甲基化引起的散發(fā)性大腸癌。針對(duì)MMR檢查包括

MSI檢查和錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué)（IHC）檢查。根據(jù)日本的數(shù)據(jù)，

約4%的無(wú)法切除大腸癌中有高頻度的MSI（MSI-H）[42]KEYNOTE

試驗(yàn)評(píng)估了Pembr。在MMR無(wú)法切除大腸癌的一線治療中的有效性和安

全性[43L另外需要注意的是，本結(jié)果僅對(duì)PS評(píng)分。?1分病人進(jìn)行了

確認(rèn),對(duì)PS評(píng)分2~4分病人的有效性和安全性未在m期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行

評(píng)估。另外，Nivo.Ipi+Nivo治療MMR無(wú)法切除大腸癌病例的有效性

和安全性是基于非隨機(jī)口期臨床試驗(yàn)（Checkmate-142試驗(yàn)）進(jìn)行評(píng)估

的結(jié)果［44-45L目前尚無(wú)兩種療法直接比較的報(bào)道，且其在一線治療中

的有效性和安全性尚未明確。有害時(shí)間的報(bào)道與其他腫瘤一致，即聯(lián)合使

用Ipi時(shí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)升高，因此在使用時(shí)需仔細(xì)監(jiān)測(cè)，并

在出現(xiàn)時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇胧Ｒ虼?，?duì)于完全適應(yīng)藥物療法的病人,建議首

次治療前進(jìn)行MMR檢至。另外MSI檢杳與錯(cuò)配修復(fù)蛋白IHC的一致率

很高，也可以用IHC代替。（6）在日本，在無(wú)法切除的大腸癌病人中約

5%出現(xiàn)BRAFV600E基因突變，這些突變的病人藥物治療效果差,預(yù)后

亦極差［46L此外，F(xiàn)OLFOXIRI+BEV對(duì)BRAFV600E基因突變陽(yáng)性的

無(wú)法切除大腸癌的一線治療病例的有效性仍存在期待。在對(duì)5項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)

的綜合分析中，F(xiàn)OLFOXIRI+BEV與doublet+BEV相比，未能顯示出延

長(zhǎng)生存期的效果［47L另一方面，F(xiàn)OLFOXIRI+BEV在反應(yīng)比和無(wú)進(jìn)展

生存期方面傾向良好，故將其視為針對(duì)預(yù)后不良對(duì)象的一線治療的選擇之

-o在BRAFV600E基因突變陽(yáng)性且無(wú)法切除大腸癌二線治療和三線治療

的病例中,ENCO+CET和ENCO+BINI+CET的有效性和安全性基于

BEACON試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估［48］需要注意的是，BEACON試驗(yàn)針對(duì)的是

PS評(píng)分0?1分，在HI期臨床試驗(yàn)中尚未評(píng)估PS評(píng)分2~4分病人的有效

性和安全性。因此對(duì)藥物療法的適應(yīng)有疑問(wèn)的病人中，一線治療前推薦進(jìn)

行BRAFV600E基因檢測(cè)。另外，BRAFV600E基因檢測(cè)在Lynch綜合征

的輔助診斷中有也幫助，故建議對(duì)MMR且懷疑有Lynch綜合征的病人進(jìn)

行該檢查。（7）在不能切除的大腸癌病人中NTRK融合基因?yàn)?.21%。有

這些突變的病人可籥頁(yè)后不良1491ENTR、LARO對(duì)包括實(shí)體瘤（包括

NTRK融合基因陽(yáng)性的大腸癌）的有效性和安全性分別利用正在進(jìn)行的國(guó)

際I/口期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集進(jìn)行了評(píng)估［50-511另外ENTR的結(jié)果針對(duì)

PS評(píng)分0?2分的病人，LARO的結(jié)果針對(duì)PS評(píng)分0?3分的病人,各數(shù)據(jù)

集中的大腸癌病例均為4例（7%\

2.6大腸癌的放射療法放射療法包括以預(yù)防直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、術(shù)前

縮小腫瘤、保留肛門為目的的輔助放射療法和以緩解無(wú)法切除的晚期復(fù)發(fā)

大腸癌的癥狀和延長(zhǎng)生命為目的的姑息性放射療法。

2.6.1輔助放射療法輔助放射療法包括術(shù)前照射、術(shù)中照射和術(shù)后

照射。輔助放射療法的目的是提高直腸癌的局部控制率。術(shù)前照射可以進(jìn)

一步提高肛門括約肌保留率和腫瘤切除率。但是，關(guān)于改善生存率，目前

還沒(méi)有證據(jù)表明可以作為輔助放射療法的目的。術(shù)前照射適用于腫瘤浸潤(rùn)

深度為cT3或更深，或者臨床診斷淋巴結(jié)（cN邛日性；術(shù)后照射適用于浸

潤(rùn)深度為pT3或更深,病理學(xué)診斷淋巴結(jié)（pN）陽(yáng)性、外科剝離面陽(yáng)性

（RM1）,或者外科剝離面是否有癌浸潤(rùn)不明確時(shí)；術(shù)中照射適用于外科

剝離面陽(yáng)性（RM1）,或者外科剝離面癌浸潤(rùn)不明確時(shí)。根據(jù)照射方法可

分為外部照射和術(shù)中照射。

評(píng)論：（1）術(shù)前照射。①術(shù)前照射的優(yōu)點(diǎn)是，手術(shù)時(shí)預(yù)防播散,

保持腫瘤的血液循環(huán)，腫瘤細(xì)胞中放射線敏感細(xì)胞的比例多，由于小腸不

固定在骨盆內(nèi)，所以對(duì)消化道的損害較小。縮小腫瘤可以提高R0切除率,

保留肛門括約肌。②術(shù)前照射的缺點(diǎn)是對(duì)早期病例有過(guò)度治療的危險(xiǎn)，以

及增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。③12項(xiàng)術(shù)前照射（不化療）的隨機(jī)對(duì)照試

驗(yàn)，其中5項(xiàng)術(shù)前照射的局部控制率明顯優(yōu)于單獨(dú)手術(shù)，只有1項(xiàng)結(jié)果表

明生存率有所提高［52-53L@2項(xiàng)關(guān)于術(shù)前照射的分析結(jié)果表明,與單

獨(dú)手術(shù)相比，合并術(shù)前照射可提高局部控制率。30Gy以上組的生存率得

到改善。然而關(guān)于生存率的改善尚存在爭(zhēng)議［54-551⑤歐洲正在進(jìn)行的

一次5Gy劑量的短期照射試驗(yàn)［53,56］,放射線晚期不良反應(yīng)受一次劑量

大小的影響，肛門功能、腸管不良反應(yīng)等在內(nèi)的晚期不良反應(yīng)有必要經(jīng)過(guò)

長(zhǎng)時(shí)間的觀察。⑥關(guān)于短期照射對(duì)TME的意義，術(shù)前照射（25Gy/5次）

+TME和單獨(dú)行TME進(jìn)行比較的DutchCKYO95-04試驗(yàn)表明，聯(lián)合組

的5年和10年的局部控制率顯著良好，但兩組的5年和10年的生存率

差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［57L另外，與單獨(dú)手術(shù)相比，術(shù)前照射聯(lián)合組性功

能低下，腸管紊亂的發(fā)生頻率較高［58L⑦因?yàn)樾g(shù)前照射有使原發(fā)灶縮

小及保留括約肌的可能，因此術(shù)前照射的目的為保留括約肌時(shí)，為縮小腫

瘤，宜在放射治療后6?8周進(jìn)行手術(shù)治療。⑧在歐洲已經(jīng)有4項(xiàng)比較術(shù)

前照射與化療聯(lián)合應(yīng)用是否有效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。術(shù)前采用化療聯(lián)合放射

療法與術(shù)前單獨(dú)采用放射療法相比，雖然急性期不良事件發(fā)生率明顯升高,

但是病理完全緩解（pCR）比例也明顯升高。在除短期照射試驗(yàn)外的2項(xiàng)

試驗(yàn)中，術(shù)前化學(xué)放射療法組的局部復(fù)發(fā)率明顯較低，括約肌保留和生存

率方面2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［59-621⑨在比較術(shù)前化療聯(lián)合放射療法

和術(shù)后化療聯(lián)合放射療法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意

義，但術(shù)前照射組的局部復(fù)發(fā)率顯著降低。3級(jí)以上的不良事件的發(fā)生頻

率明顯降低，登記時(shí)判斷需要（經(jīng)腹會(huì)陰式）直腸切除術(shù)的病例中，術(shù)前

照射組可保留括約肌的比例顯著增高［63L⑩5-FU與Cape作為放射療

法聯(lián)合化學(xué)療法的2項(xiàng)藥物的對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，兩者的有效性和FP安全性

相同［64-65LNCCN指南采用5-FU或Cape作為聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)，另

外，關(guān)于直腸癌輔助療法,Cape于2016-08-26在日本獲批可以使用。

?關(guān)于聯(lián)合化學(xué)療法，在研究OX對(duì)FP的加成效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,

有3項(xiàng)試驗(yàn)表明OX會(huì)增加不良事件，但對(duì)pCR比例、局部控制率和生

存率無(wú)效果［64,66-68L另外1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，不良事件無(wú)明顯差異，

pCR比例、無(wú)病生存率顯著提高［691（2）術(shù)后照射。①術(shù)后照射的優(yōu)

點(diǎn)是可以選擇浸潤(rùn)深度為pT3或更深,病理學(xué)診斷淋巴結(jié)（pN）陽(yáng)性等

局部復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人君班行照射。②術(shù)后照射的缺點(diǎn)是不能防止術(shù)中腫瘤細(xì)

胞的播散，以及防止照射到粘連在盆底的小腸會(huì)增加消化道不良反應(yīng)。另

外術(shù)后局部血流減少，對(duì)放射線的敏感性降低。③術(shù)后照射最好在術(shù)后

6~8周開始。④術(shù)后照射可降低局部復(fù)發(fā),但不能改善生存率［701⑤

聯(lián)合化療可增加急性期不良事件,GITSG和Mayo/NCCTG79-47-51試

驗(yàn)中3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率為25%~50%，歐美隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯

示，術(shù)后化療聯(lián)合放射療法與術(shù)前化療聯(lián)合放射療法相比，局部復(fù)發(fā)率升

高，且不