《特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 肝病》

——PAGE6———PAGE5—特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則肝病本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康?、受試者選擇、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)用樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析等，為特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則是開展特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供有臨床試驗(yàn)需求的各方參考，并不要求申請(qǐng)人強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出等同于或超出本指導(dǎo)原則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)并獲得認(rèn)可。一、試驗(yàn)?zāi)康奶厥忉t(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品是為滿足肝病患者對(duì)營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，經(jīng)專門加工配制而成的配方食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)肝病患者的病理生理特點(diǎn)，適當(dāng)調(diào)整對(duì)營養(yǎng)素的特殊需要，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足肝病患者的營養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵海ㄒ唬┌踩匝芯孔R(shí)別試驗(yàn)樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)。（二）營養(yǎng)充足性研究驗(yàn)證試驗(yàn)樣品是否能為肝病受試者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持或改善肝病受試者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察肝病受試者與營養(yǎng)有關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)和（或）體成分等國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)的維持和改善。（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究驗(yàn)證試驗(yàn)樣品是否有利于滿足肝病受試者對(duì)營養(yǎng)素的特殊需求，減少或預(yù)防肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。二、受試者選擇（一）納入標(biāo)準(zhǔn)不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的肝病受試者（包括原發(fā)性肝癌）對(duì)營養(yǎng)素和能量的需求不同，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)樣品和研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗(yàn)證試驗(yàn)樣品的安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型和（或）相同階段的受試者。建議受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：10；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和（或）臨床診斷確診有肝病的受試者，且符合試驗(yàn)樣品設(shè)定的適用人群；研究者根據(jù)公認(rèn)的評(píng)價(jià)工具判斷存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或營養(yǎng)不良，且需要進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)；可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；自愿同意并簽署知情同意書者 ，如未滿18周歲需經(jīng)監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。（二）排除標(biāo)準(zhǔn)符合下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)：不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)；2；對(duì)試驗(yàn)用樣品成分過敏；研究者認(rèn)為不適于參加本研究的情況，如患有其他嚴(yán)重疾??；篩選前4周內(nèi)參與其他于預(yù)性臨床試驗(yàn)（含 藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)（一）退出標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重違背研究方案；失訪；受試者或其法律代理人（諸如父母或法律監(jiān)護(hù)人）撤回知情同意書；研究者認(rèn)為繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；研究終止；其他需要退出的情形。（二）中止標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì)認(rèn)定需要中止；試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大缺陷，難以評(píng)價(jià)研究效果；試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價(jià)值；申辦者要求中止；其他需要中止的情形。四、試驗(yàn)用樣品要求（一）右戈啦僉牛羊品擬申請(qǐng)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品。試驗(yàn)樣品的質(zhì)量要求應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)和（或）相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)條件應(yīng)當(dāng)符合特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范。（二）對(duì)照樣品優(yōu)先選擇已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)院方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，如無該類產(chǎn)品，可選擇巳獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品或普通類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。采用陽性對(duì)照設(shè)計(jì)的，應(yīng)當(dāng)闡述對(duì)照樣品選擇的依據(jù)，并說明采用該設(shè)計(jì)對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康牡姆闲?，試?yàn)組與對(duì)照組在能量或主要營養(yǎng)成分方面的可比性。五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)（一）試驗(yàn)方法應(yīng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗(yàn)。應(yīng)明確主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo) ，如采用非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)設(shè)置合理的非劣效界值 。（二）試驗(yàn)分組按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組受試者樣本量應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，說明測(cè)算依據(jù)和理由（如非劣效界值的制定依據(jù)），并提供相關(guān)試驗(yàn)或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，原則上脫失率不高于25%, 如果高于25%, 應(yīng)結(jié)合研究設(shè)計(jì)、實(shí)際情況、相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果等提交說明材料 。研究期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組的疾病類型或階段、治療方法及用藥情況應(yīng)具有可比性 。（三）試驗(yàn)周期依據(jù)研究目的、擬考察主要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的生物學(xué)特性，合理設(shè)置觀察時(shí)間，并能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。7；試驗(yàn)用樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充的試驗(yàn)周期原則上不少于4周；2。（四）攝入量和攝入途徑推薦成人受試者總能量2530kcal(104.6-125.6kJ)/kg·d,可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)、體力活動(dòng)水平等適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù)；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。試驗(yàn)樣品作為單一營養(yǎng)來源 ：每日腸內(nèi)營養(yǎng)攝入量 100%由試驗(yàn)樣品提供，剩余的能量具有可比性 。試驗(yàn)樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充：建議試驗(yàn)樣品提供能量不低400kcal(1673.6kJ)/d1/3剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入。六、觀察指標(biāo)（一）安全性指標(biāo)：除第4條，每條至少選一項(xiàng)指標(biāo)。發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（喂養(yǎng)管堵塞等）的例次；監(jiān)測(cè)生命體征或血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、低密度脂蛋白、發(fā)生其他與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次 。（）3條。人體檢測(cè)指標(biāo)：如體重、體質(zhì)指數(shù)等；營養(yǎng)檢測(cè)指標(biāo)：如白蛋白、前白蛋白等；其他國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)：每條至少選一項(xiàng)能夠主要反映納入人群醫(yī)學(xué)狀況的指標(biāo)。肝臟功能相關(guān)指標(biāo)： (1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶； (2)總膽汁酸； (3)膽堿酷酶； (4)總膽紅素； (5)直接膽紅素； (6)前白蛋白； (7)白蛋白； (8)凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值或凝血酶原活動(dòng)度； (9)其他肝臟功能相關(guān)指標(biāo)。肝臟代謝相關(guān)指標(biāo)：(1)；2)；3)；4)血糖；(5)比值；(6)血氨；7)。七、結(jié)果判定如與巳批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，試驗(yàn)樣品應(yīng)當(dāng)滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的評(píng)估均不劣于對(duì)照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品。如與巳批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品或普通類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照 ，試驗(yàn)樣品應(yīng)當(dāng)滿足安全性、營養(yǎng)充足性均不劣于對(duì)照樣品，特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的評(píng)估優(yōu)于對(duì)照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途肝病全營養(yǎng)配方食品 。（一）安全性判定試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，所有安全性指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定安全性不劣于對(duì)照組 。（二）營養(yǎng)充足性判定試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，營養(yǎng)充足性指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組。（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要觀察指標(biāo)：肝臟功能相關(guān)指標(biāo)；。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，當(dāng)試驗(yàn)方案涉及的上述指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，可判定試驗(yàn)樣品臨床效果不劣于對(duì)照組；主要觀察指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，可判定試驗(yàn)樣品臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。特別強(qiáng)調(diào)，試驗(yàn)組與對(duì)照組在選擇試驗(yàn)指標(biāo)時(shí)，白蛋白、前白蛋白不能同時(shí)作為營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。八、試驗(yàn)管理試驗(yàn)管理包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、人員培訓(xùn)、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的措施、風(fēng)險(xiǎn)管理、受試者權(quán)益與保障 。試驗(yàn)過程中需改變?cè)囼?yàn)方案的，申請(qǐng)人需按上述要求完善試驗(yàn)方案，提供充分的變更理由，提交倫理委員會(huì)審查通過后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案的變