飲酒與胰腺損傷的研究進展2025

飲酒與胰腺損傷的研究進展2025飲酒帶來了巨大的醫(yī)療和社會負擔，2019年最新的數(shù)據(jù)顯示，飲酒是自1878年Friedreich和Ziemssen提出酗酒可導致胰腺損傷誘發(fā)胰炎(chronicpancreatit疾病發(fā)生有關。酒精對胰腺腺泡細胞、星狀細胞(pancreaticsta全球疾病負擔工作組對1990—2017年全球飲酒狀況調(diào)查顯示，全球當前飲酒者的比例已從1990年的45%上升到2017年的47%,預計到2030年將增至50%;人均酒精消費量從1990年的5.9L/年增加到2017年的6.5L/年，并預計2030年將達到7.6L/年。不同地區(qū)大幅增加。中國人均酒精消費量已從1990年的4.4L/年增加到2017年的7.4L/年，預計到2030年將達到10.1L/年。隨著全球酒精消費經(jīng)確定為引起相關疾病和過早死亡的重要原因之一。全球約3.4%的非傳染性疾病相關死亡負擔、5%的凈損失壽命和2.4%的傷殘調(diào)整壽命年可歸因于酗酒。2016年全球疾病負擔分析結(jié)果顯示，飲酒是導致疾病負擔和死亡的第七大風險因素，在男性中排第4位。2019年，我國飲酒致死人數(shù)達到51.47萬人，是1990年的1.44倍，飲酒成為僅次于膳食和吸煙之后的第三大行為危險因素。一項對32個普通人群前瞻性隊列中胰腺疾病危險因素進行薈萃分析，共調(diào)查了31項危險因素，其1.酒精對胰腺胰液分泌及胰管通暢性的影響：酒精暴露后對Oddi括約量飲酒刺激Oddi括約肌痙攣和十二指腸乳頭水腫，導致胰酶聚集在未可破壞胰管上皮細胞，引起胰液中蛋白質(zhì)和Ca2+水平升高，導致胰管氧化與非氧化兩個途徑。(1)氧化途徑主要依賴乙醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)、細胞色素P4502E1(cytochromeP4502E1,CYP2E1)及過氧化氫酶等將乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛。對乙醇進度下(50mmol/L)的氧化代謝接近肝細胞水平。而且長期給予乙醇可誘導胰腺中CYP2E1的表達。(2)非氧化途徑涉及FAEE合酶催化乙醇生成FAEE,即酯化。既往認為FAEE主要在肝內(nèi)生成，因為肝臟富含F(xiàn)AEE合酶活性，進一步研究證明FAEE主要在胰腺中產(chǎn)生，飲酒后胰腺中FAEE合酶的活性是肝臟中的3.5~10倍。以上兩種代謝非氧化途徑生成的FAEE則會增加。酸鹽及氫離子，干擾細胞內(nèi)氧化還原，使NAD/NADH比值降低，乳PSC也能夠代謝乙醇。Srinivasan等發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的PSC有ADH活性，樣參與胰腺癌的進展，活化后的PSC能夠分泌多種因子，如血小板源乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛也能夠激活PSC產(chǎn)生膠原，該過程也與乙醇氧化代謝中導致細胞產(chǎn)生氧化應激有關，而使用抗氧化劑維生素E可以防止乙醇或乙醛誘導的PSC活化及膠原合成。4.酒精對胰島細胞的損傷機制：內(nèi)分泌部胰島由大小各異的胰島細胞組成，其中胰島β細胞占比最多，主要分泌胰島素調(diào)節(jié)血糖。在大量飲酒的健康對照人群以及糖尿病患者中都觀察到血糖水平和胰島素抵抗升高，酒精對胰島細胞的損傷被認為是其中潛在機制。長期攝入酒精會導致胰島形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，KoKo等研究結(jié)果顯示，長期攝入過量酒精的大多空顆粒或無成熟結(jié)晶的胰島素顆粒，表明胰島β細胞存在功能失調(diào)。表達水平低，對氧化應激高度敏感，酒精刺激會導致線粒體功能障礙，線粒體活性氧生成增加，ATP生成減少，進而導致β細胞凋亡。飲酒對胰島其他組成細胞α細胞、δ細胞以及PP細胞的影響研究較少。高血糖素的影響目前存在爭議，有研究表明靜脈注射酒精可增強丙氨酸刺激的胰高血糖素釋放。在飲酒和未飲酒人群的尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，飲酒超過50年的胰腺中β細胞的數(shù)量較少，而α細胞數(shù)量則增加。酒精對a細胞的具體作用機制仍不清楚，可能與酒精代謝產(chǎn)物乙醛和乙酸的刺激三、飲酒及飲酒劑量與胰腺疾病發(fā)生風險1.酒精與AP:AP是胰腺腺泡細胞受損導致腺泡中胰蛋白酶原異常激活反應為主要特征的疾病。膽石癥和酒精是引起AP的兩個主要原因。一項納入46項研究涉及36個國家2341007例AP患者的薈萃分析顯示，AP患者中17%~25%可歸因于飲酒，是引起AP的第二大病因，僅次于膽石癥引起的AP(39%~44%)。近年來，全球范圍內(nèi)酒精性性AP的發(fā)病率從7.5例/10萬增加到8.4例/10萬。酒精性AP多見于男性，并且男性和女性飲酒與AP之間的劑量反應關系不同，一項關AP風險的劑量-反應呈線性關系，而女性則呈非線性關系(J形)。酒精攝入量<40g/d的女性受試者患AP的風險顯著降低，在男性中尚2.酒精與CP:CP是一種由遺傳、環(huán)道，全球不同國家目前CP患病率范圍為(13.5~163)/10萬，發(fā)病率為(5~31.7)/10萬。我國2003年CP患病率約為13/10萬，目前尚無全國最新的CP患病率數(shù)據(jù)，但在最新一份2023年四川省CP疾病負擔分析中顯示全省CP患病率為45.52/10萬。酗酒是CP主要ACP)在西方國家及日本占50%~60%,在我國約占20%。美國一項納入13個研究中心的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，ACP占所有CP的46%,其次為特發(fā)性胰腺炎(24%)。飲酒量與CP的發(fā)病風險相關，一項評估精攝入量和患CP風險的劑量-反應呈線性關系，在CP患者中飲酒量為20≤~<40g/d、40≤~<60g/d、60≤~<80g/d、80≤~<100g/d和≥100g/d的OR值(95%CI)分別為2.6(1.2~5.5)、3.2 (1.5~7.1)、9.2(4.1~20.3)、13.0(5.3~31.6)和19.6(8.2~46.8)。3.酒精與胰腺癌：胰腺癌是消化系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤。2021年10位，女性第9位，占惡性腫瘤相關死亡率的第4位。我國國家癌癥中心2021年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位居我國惡性腫瘤相關死亡率的第6位。過去大量飲酒被認為是胰腺癌的高危因素，但目前這種觀點存在一定爭議。在一項大的流行病學研究中發(fā)現(xiàn)，酒精和胰腺癌高度相關，為飲酒和胰腺癌之間可能的機制是通過長期飲酒發(fā)展為萃分析顯示增加酒精攝入量與胰腺癌風險之間存在潛在的J形相關性，4.酒精與糖尿病：根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計2021年全球約有5.366億人患有糖尿病，預計到2045年將增加到7.832億人?；诓∫蚝桶l(fā)病機制，可將糖尿病分為1型糖尿病(type1diabetesmellitus,ftheexocrinepancreas,DEP),也稱為3c型糖尿病(type3cdiabetesmellitus,T3cDM)。T1DM是一種自身免疫性疾病，占所有糖尿病患者的5%~10%,以T糖癥。目前沒有證據(jù)表明飲酒與T1DM的發(fā)生有關。對不同年齡段相似或略低。但長期飲酒與T1DM患者血糖控制不佳有關，并增加復T2DM占所有糖尿病患者的90%~95%,該類型糖尿病的特點包括胰島T2DM之間存在明顯相關性。丹麥一項對70551例T2DM患者的研即不飲酒和酗酒者發(fā)生T2DM的風險高于適量飲酒者；而韓國的一項隊列研究結(jié)果顯示，輕度(<5g/d)和中度(5≤~<30g/d)酒精攝入男性T2DM的發(fā)病風險降低，重度(≥30g/d)酒精攝入男性T2DM于T1DM。部分類型的T3cDM被證明與飲酒相關。一項關于繼發(fā)于AP的新發(fā)糖尿病發(fā)病率薈萃分析結(jié)果表明，酒精性AP后糖尿病的發(fā)病率達到28%,遠高于膽源性AP的12%。一項關于CP后新發(fā)糖尿29%,飲酒是CP后新發(fā)糖尿病的危險因素(OR=1.67,95%CI1.47~1.89)。胰腺癌后新發(fā)糖尿病是否與飲酒相關，目前未見報道。多器官功能損傷更明顯。有研究表明在AP中，尤其在女性和>60歲的胰腺炎中的重癥患者比例(女性：25.0%比15.2%、16.7%、14.6%;>60歲者：35.7%比19.7%、21.7%、20.8%)。由于酒精對疾病的影響后期發(fā)展為胰腺癌。一項對669例AP患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，24%的酒精性AP患者在隨訪期間復發(fā)胰腺炎，而在膽源性AP中這一比例僅為12%;此外16%的酒精性AP患者隨訪期內(nèi)診斷為CP,但在膽源性和特發(fā)性AP患者中僅3%和10%出現(xiàn)CP。戒酒將會使疾病進展減緩，2018年在一項針對首次發(fā)作酒精性AP患者戒酒的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，對酒精性AP患者在第一次住院期間進行戒酒教育以及每6個月在門診重復進行戒酒教育，與僅在初次住院接受戒酒教育組相比，可以降低2/3的復發(fā)性AP的發(fā)病率，通過反復的戒酒教育可以預防酒精性AP病程作后繼續(xù)攝入與既往相同水平酒精的患者，隨后進展為復發(fā)性AP、CP的風險分別為58%、41%,但若首次發(fā)作后完全戒酒，風險則分別降為20%、13%。此外，飲酒會加速CP進展為胰腺癌，而戒酒則會減緩這一進展。一項對506例CP患者的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，診斷CP后繼續(xù)無論在酒精性AP還是酒精性CP中，糖尿病、脂肪瀉、假性囊腫等并發(fā)癥都更為多見。一項包含32項臨床研究、1495例樣本的薈萃分析結(jié)果顯示，在酒精性AP患者中，胰腺外