2025抗體偶聯(lián)藥物讓魔法子彈成為現(xiàn)實白皮書

白皮書抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實2025年

1月抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實癌癥治療邁入單克隆抗體時代癌癥是全球?qū)е滤劳龅闹饕蛑?，預計到2040

年癌癥將導致

1630

萬人死亡。1

癌癥治療手段通常包括手術切除、放射治療和藥物治療。盡管這些治療手段有效，但長期使用細胞毒性化療藥物卻始終是一場危險的平衡術——既要達到足夠的抗腫瘤療效，同時又需最大程度降低對健康細胞的損害和減輕致衰性副作用。因此，從

20

世紀

90

年代開始，研究人員從傳統(tǒng)化療轉(zhuǎn)向更具靶向性的治療策略，腫瘤特異性抗原（tumor-specific

antigens）由此成為獨特的可成藥靶點。單克隆抗體（mAb）等靶向生物制劑提供了多樣化的新藥平臺，1997

年利妥昔單抗成為首個獲批用于治療耐藥性

B

細胞淋巴瘤的癌癥單抗藥物。隨后，單抗驅(qū)動的抗癌藥物研發(fā)迎來爆發(fā)式增長，目前已有

141

種單抗藥物獲批上市，用于治療各類癌癥（圖

1）。圖

1：1997—2024

年獲批上市的抗癌單克隆抗體藥物年份數(shù)據(jù)來源：Pharmaprojects，2024

年

10

月癌癥治療從強效但相對缺乏選擇性的化療轉(zhuǎn)向靶向生物療法。1907

年，德國醫(yī)師保羅?埃爾利希（Paul

Ehrlich）提出理想癌癥治療方案應是一種兼具化療細胞毒性與生物制劑腫瘤靶向性的復合體?；煹脑缙诎l(fā)展過程中已成功開發(fā)出了一系列細胞毒素，但因效力過強而無法進行全身給藥，但如今有望將細胞毒素與抗體結(jié)合形成一種“智能化療”產(chǎn)品。這些抗體偶聯(lián)藥物（ADC）因此有可能將埃爾利希提出的“魔法子彈”理論轉(zhuǎn)化為抗擊癌癥的新型武器。2上市單抗藥物數(shù)量2

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Citeline，aNorstellacompany（未經(jīng)授權禁止復?。┛贵w偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實ADC

構成ADC

由抗體、連接子和有效載荷三個組成部分構成。針對腫瘤抗原的抗體作為靶向遞送系統(tǒng)，引導

ADC

精準作用于表達抗原的腫瘤細胞，同時避免對健康細胞產(chǎn)生毒性及引發(fā)不良反應。靶點選擇對ADC

療效至關重要，在腫瘤細胞表面優(yōu)先或特異性高表達的靶點是最佳選擇。在抗體選擇方面，當前的

ADC

普遍采用免疫球蛋白

G（IgG），其不僅具有較長半衰期，同時具有強效抗體介導免疫作用。此外，通過采用嵌合抗體和人源化抗體，其可有效解決潛在的免疫原性副作用問題。ADC

第二個組成部分是連接子分子。其可將抗體與有效載荷部分連接起來，確保高細胞毒性有效載荷在體循環(huán)中保持穩(wěn)定抗體結(jié)合，從而保持惰性狀態(tài)。迄今為止，研發(fā)工作中最常用的可裂解連接子能夠在細胞內(nèi)或細胞外環(huán)境發(fā)生變化時（如

pH

值或氧化還原電位變化，這些變化會導致鍵斷裂）釋放有效載荷。3

相反，不可裂解連接子則通過抗體的溶酶體降解來釋放所連接的有效載荷。這些鍵合結(jié)構可提高藥物在血液循環(huán)和腫瘤微環(huán)境中的穩(wěn)定性，與可裂解連接子相比，其療效更優(yōu)且毒性更低。以

Roche

的曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)藥物（商品名：Kadcyla）為例，該藥物由曲妥珠單抗通過不可還原的硫醚連接子與DM1

分子偶聯(lián)而成

4。與傳統(tǒng)非偶聯(lián)曲妥珠單抗及通過可還原二硫鍵連接子與其他美登素類化合物偶聯(lián)的曲妥珠單抗相比，該偶聯(lián)藥物展現(xiàn)出更強的活性

5。3

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Citeline，aNorstellacompany（未經(jīng)授權禁止復印）抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實ADC

最關鍵的核心組成部分是有效載荷，其作為細胞毒性分子，可發(fā)揮癌細胞殺滅作用。早期開發(fā)的

ADC

采用傳統(tǒng)化療藥物作為細胞毒性載荷，但由于這些藥物效力不足，難以產(chǎn)生足夠的抗癌效果，因而療效有限。4

然而，抗體的結(jié)構構象也限制了

ADC

構建體所能攜帶的有效載荷量。目前，ADC

開發(fā)中最常用的有效載荷為奧瑞他汀類衍生物，尤其是單甲基奧瑞他汀

E（MMAE）和單甲基奧瑞他汀

F（MMAF），如圖

2

所示，目前共有

70

款

ADC

正處于積極研發(fā)階段。最常用有效載荷與替代有效載荷之間存在顯著差異，這歸因于有效載荷的特性（如穩(wěn)定性和毒性），因此給臨床應用帶來較大挑戰(zhàn)。因此，理想的有效載荷應具有足夠細胞毒性以達到治療效果，同時可減少因高劑量需求而引發(fā)的有害副作用。6圖

2：處于研發(fā)階段的

ADC

中最常見的有效載荷數(shù)據(jù)來源：Pharmaprojects，2024

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的作用機制ADC

通過靜脈注射進入血液，從而避免單克隆抗體成分降解。所連接的抗體充當“生物導彈”，引導

ADC

與表達抗原的腫瘤細胞結(jié)合，形成

ADC-抗原復合物，隨后通過受體介導的內(nèi)吞作用被內(nèi)化。7

內(nèi)化后，ADC

發(fā)生降解，從而釋放細胞毒性有效載荷，進而導致癌細胞死亡。細胞死亡的特異性機制取決于所搭載的有效載荷，其中以

DNA

結(jié)合劑和微管蛋白結(jié)合劑最為常用

8，具體如圖

3

所示。微管蛋白抑制劑（如奧瑞他汀和美登素類化合物）通過干擾有絲分裂發(fā)揮作用。2011

年由

Seagen（現(xiàn)被

Pfizer

收購）以

Adcetris

為商品名上市的維布妥昔單抗，是一種靶向

CD30

的單克隆抗體與單甲基奧瑞他汀

E（MMAE）的偶聯(lián)藥物，用于治療復發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤及系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤。MMAE

與微管蛋白二聚體結(jié)合，抑制其聚合，從而干擾細胞有絲分裂的

G2/M

期，最終通過細胞凋亡途徑導致細胞死亡。9雖然微管蛋白抑制劑作為高效有效載荷在殺傷腫瘤細胞方面已展現(xiàn)出顯著效果，但研究發(fā)現(xiàn)這類化合物對處于靜止期、未發(fā)生活躍分裂的癌細胞效果欠佳。10

相比之下，卡奇霉素與杜卡霉素等

DNA

損傷類化合物可通過破壞

DNA

結(jié)構誘導細胞凋亡，可作用于整個細胞周期。這一作用機制已在

loncastuximab

tesirine

的臨床實踐中得到驗證，這一藥物由

ADC

Therapeutics

于

2021

年上市，商品名為

Zynlonta，是一種靶向

CD19

的單克隆抗體，偶聯(lián)吡咯并苯二氮?（PBD）類有效載荷。PBD

不可逆地結(jié)合DNA

小溝，形成交聯(lián)結(jié)構，從而阻斷

DNA

復制，抑制細胞分裂，最終導致細胞死亡。4圖

3：處于積極研發(fā)階段的

ADC

中最常見作用機制數(shù)據(jù)來源：Pharmaprojects，2024

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Citeline，aNorstellacompany（未經(jīng)授權禁止復印）抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實一把雙刃劍毫無疑問，ADC

通過將靶向藥物遞送部分與細胞毒性部分整合為單一制劑，為傳統(tǒng)療法提供了一種極具前景的替代方案，但該技術仍存在潛在局限性。高細胞毒性有效載荷和潛在免疫原性抗體片段意味著，許多

ADC

在臨床開發(fā)階段會因不可接受的毒性、不良免疫反應以及不利的風險獲益特征而無法繼續(xù)研發(fā)。即使在目前已獲批的

13

款

ADC中，仍有眾多患者因無法耐受的副作用而需要降低給藥劑量、延遲治療或終止治療。按照單抗藥物的藥代動力學和藥效學特性，高親和力結(jié)合能夠?qū)⒂行лd荷與單抗偶聯(lián)，提高有效載荷向靶細胞遞送的選擇性，并提升其治療指數(shù)。11

然而，劑量限制性毒性始終是

ADC

研發(fā)過程中的一大挑戰(zhàn)，往往迫使劑量降至亞治療水平，從而限制了藥物的療效。7ADC

可能通過多種機制產(chǎn)生毒性副作用。早期開發(fā)的

ADC

因毒性低、免疫原性高、有效載荷-靶向連接不穩(wěn)定以及脫靶藥物毒性等問題，在臨床應用中未能達到理想治療效果。然而，隨著研發(fā)的持續(xù)開展，這些問題已得到解決——第二代

ADC摒棄了具有高免疫原性的鼠源抗體，轉(zhuǎn)而采用人源化嵌合抗體，從而大幅降低了發(fā)生不良免疫反應的風險。106

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的研發(fā)格局當前

ADC

研發(fā)管線包含

654

種候選藥物（圖4）。如后文所述，這一相對廣闊的領域僅有

13

款獲批藥物，超過半數(shù)候選藥物仍處于臨床前研發(fā)階段。目前另有

192

種

ADC

處于

I

期和

II

期臨床試驗階段，但進入關鍵性試驗階段的候選藥物數(shù)量相對較少。這可能反映出在強效靶向治療作用與潛在的持久性嚴重副作用之間難以取得平衡。12圖

4：ADC

的研發(fā)格局首款

ADC

于

2000

年獲美國

FDA

批準上市。吉妥珠單抗奧唑米星（

商品名：

Mylotarg

）

是Pfizer

上市的一種靶向

CD33

的人源化單抗，偶聯(lián)N-乙?；?/p>

γ

卡奇霉素細胞毒性有效載荷。該藥物用于治療

CD33

陽性復發(fā)性

急

性髓系

白

血病

（AML）。然而，由于細胞毒性有效載荷過早釋放導致患者死亡，Pfizer

于

2010

年停止了

Mylotarg的商業(yè)銷售。92017

年，F(xiàn)DA

重新批準

Mylotarg

上市，并采用更低劑量、差異化給藥方案及針對不同患者群體，從而降低最大血藥濃度并提高用藥安全性。13正如

Mylotarg

的獲批歷程所示，ADC

的研發(fā)之路并非一帆風順。GlaxoSmithKline（GSK）靶向BCMA

的

ADC

貝蘭他單抗莫福汀于

2020

年獲得歐盟和美國有條件批準上市，商品名為

Blenrep，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Blenrep

采用單甲基奧瑞他汀

F（MMAF）作為有效載荷，在治療初期展現(xiàn)出良好療效，但因

III

期

DREAM-3

試驗未能達到無進展生存期這一主要終點而被撤回。盡管面臨這一障礙，GSK

仍持續(xù)推進審批進程，其近期向歐盟提交的申請已于

2024

年

7

月獲受理進入審查階段。12,14臨床前I期II期III期預注冊 已上市數(shù)據(jù)來源：Pharmaprojects，2024

年

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月在研藥物管線數(shù)量7

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Citeline，aNorstellacompany（未經(jīng)授權禁止復?。┛贵w偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實繼

Mylotarg

獲批后，又歷經(jīng)

11

載光陰，才有另一款

ADC

問世。Pfizer

的

Adcetris（維布妥昔單抗）于

2011

年獲準用于治療復發(fā)性霍奇金淋巴瘤（HL）。該藥物通過

CD30

單克隆抗體靶向遞送微管蛋白靶向的單甲基奧瑞他汀

E（MMAE）有效載荷。Adcetris

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）治療領域取得進一步成功，目前已在全球多個市場上市。隨后，其他使用奧瑞他汀有效載荷的

ADC

相繼問世，其中

Roche

的

Polivy（維泊妥珠單抗）和Astellas

的

Padcev（恩諾單抗）分別于

2019

年獲批用于治療

B

細胞淋巴瘤（

BCL

）和膀胱癌。MMAE

是目前使用最多的有效載荷，RemeGen

的Aidexi（維迪西妥單抗）和

Genmab

公司的

Tivdak（替索妥單抗）于

2021

年獲批新增膀胱癌、宮頸癌及胃癌等適應癥。2022

年，AbbVie

的

Elahere（米妥昔單抗）在美國獲批，用于治療耐藥性卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，成為最新獲批的ADC。該藥物隨后于

2024年

11

月針對相同適應癥獲得了歐盟批準。該

ADC

靶向葉酸受體

α（FRα），采用美登素衍生物

ravtansine（DM4）作為細胞毒性有效載荷。目前，奧瑞他汀在有效載荷領域處于領先地位，未來持續(xù)開發(fā)能否帶來有效載荷技術的進一步創(chuàng)新，尚待時間驗證。128

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1：目前已獲批的

ADC通用名商品名公司首次獲批有效載荷吉妥珠單抗奧唑米星MylotargPfizer2000N-乙?；?γ

卡奇霉素維布妥昔單抗AdcetrisSeagen（Pfizer）/Takeda2011MMAE曲妥珠單抗-美坦新KadcylaRoche2013DM1

美登素奧加伊妥珠單抗BesponsaPfizer2017N-乙酰基

γ

卡奇霉素二甲酰肼維泊妥珠單抗PolivyRoche2019MMAE恩諾單抗PadcevAstellas/Seagen（Pfizer）2019MMAE德曲妥珠單抗EnhertuDaichiiSankyo/Astrazeneca2019DXd（依沙替康）戈沙妥珠單抗TrodelvyGilead

Sciences2020SN-38沙西妥昔單抗AkaluxRakuten

Medical2020IR700朗妥昔單抗ZynlontaADC

Therapeutics/SOBI2021PBD

二聚體維迪西妥單抗AidexiRemeGen2021MMAE替索妥單抗TivdakGenmab/Pfizer2021MMAE米妥昔單抗ElahereAbbvie2022DM4Ravtansine數(shù)據(jù)來源：Pharmaprojects，2024

年

10

月抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實面向攻克癌癥的未來盡管

ADC

的研發(fā)主要聚焦癌癥治療領域，但其在非癌癥適應癥方面的潛力也已引起一定關注。目前非癌癥領域的

ADC

研發(fā)管線包含

37

款候選藥物，其中絕大多數(shù)仍處于臨床前研發(fā)階段。Pfizer的

Adcetris（維布妥昔單抗）已擴展至非癌癥領域，完成針對彌漫性硬皮病患者的

II

期臨床試驗。中期研究結(jié)果顯示，在

24

周時達到主要終點，表明彌漫性硬皮病癥狀有所改善。12在擺脫傳統(tǒng)細胞毒性有效載荷的嘗試中，數(shù)種抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）也正在腫瘤學領域之外開展臨床研發(fā)工作。三種

AOC

均聚焦于治療各類肌營養(yǎng)不良癥，并采用人源化抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體

delpacibart

作為靶向載體。其與靶向疾病靶蛋白表達的治療性寡核苷酸相偶聯(lián)。其中最具前景的是

Avidity

Biosciences

公司研發(fā)

的

delpacibartetedesiran。該候選藥物含有靶向

DM1

蛋白激酶（DMPK）表達的寡核苷酸片段，該蛋白缺陷與強直性肌營養(yǎng)不良癥的發(fā)病機制相關。15

該藥物已成功完成

II

期臨床試驗，目前正在進行

III

期臨床試驗（HARBOR），旨在評估其治療強直性肌營養(yǎng)不良癥患者的安全性和療效。AOC

為抗體偶聯(lián)領域帶來了令人振奮的新維度，有望將這一創(chuàng)新領域從最初的癌癥治療范疇推向進一步拓展。圖

5：ADC

研發(fā)管線中的非腫瘤適應癥數(shù)據(jù)來源：Pharmaprojects，2024

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月在研藥物管線數(shù)量9

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Citeline，aNorstellacompany（未經(jīng)授權禁止復?。┛贵w偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實細胞毒性療法完成循環(huán)自

20

世紀崛起成為癌癥治療的標準療法以來，細胞毒性化療既帶來了希望同時也帶來了挑戰(zhàn)，醫(yī)生們始終在權衡其癌細胞殺滅效果與潛在的損傷健康組織副作用。盡管已研發(fā)出多種強效治療藥物，但其療效卻因不良反應和劑量限制性毒性而大打折扣。ADC

的出現(xiàn)直面解決了這一難題，將抗體靶向性與細胞毒性相結(jié)合，開創(chuàng)了新一代高效治療藥物的先河。這一先進技術已成功催生出了數(shù)種有效的癌癥藥物，后續(xù)還有大量候選藥物蓄勢待發(fā)。與此同時，利用寡核苷酸和免疫毒素的偶聯(lián)物為該領域拓展至腫瘤學以外提供了機遇。ADC

無疑已將曾經(jīng)神話般的“魔法子彈”變?yōu)楝F(xiàn)實，這一治療方式的未來前景廣闊。10

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Citeline，aNorstellacompany（未經(jīng)授權禁止復印）本報告來源于三個皮匠報告站（）,由用戶Id:264617下載,文檔Id:650986,下載日期:2025-05-16抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實參考文獻11

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