腫瘤發(fā)生與免疫系統(tǒng)關(guān)聯(lián)機(jī)制

腫瘤發(fā)生與免疫系統(tǒng)關(guān)聯(lián)機(jī)制演講人：日期:目錄CONTENTS01免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)功能02先天免疫與腫瘤關(guān)聯(lián)03適應(yīng)性免疫調(diào)控作用04腫瘤免疫逃逸策略05免疫相關(guān)治療因素06個(gè)體免疫差異影響01免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)功能免疫監(jiān)視理論免疫逃逸現(xiàn)象免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫兩種方式，識(shí)別和清除體內(nèi)異常細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生。免疫監(jiān)視的意義免疫監(jiān)視概念免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫兩種方式，識(shí)別和清除體內(nèi)異常細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生。免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫兩種方式，識(shí)別和清除體內(nèi)異常細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生。免疫細(xì)胞構(gòu)成體系免疫細(xì)胞構(gòu)成體系免疫細(xì)胞類(lèi)型B細(xì)胞功能T細(xì)胞功能NK細(xì)胞功能包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等，在免疫應(yīng)答中扮演不同角色。T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，能識(shí)別抗原并直接殺傷腫瘤細(xì)胞。B細(xì)胞負(fù)責(zé)體液免疫，通過(guò)產(chǎn)生抗體來(lái)中和抗原，從而清除腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞具有自然殺傷活性，能直接殺傷某些腫瘤細(xì)胞，且不受MHC限制。腫瘤抗原識(shí)別原理腫瘤抗原類(lèi)型01包括腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原，前者僅存在于腫瘤細(xì)胞表面，后者在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞上均有表達(dá)?？乖岢蔬^(guò)程02腫瘤抗原被抗原提呈細(xì)胞攝取、加工并提呈給T細(xì)胞，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答。免疫識(shí)別機(jī)制03免疫系統(tǒng)通過(guò)T細(xì)胞受體與抗原的特異性結(jié)合，以及共受體和粘附分子的輔助，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別。免疫記憶與免疫耐受04部分腫瘤抗原能刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫記憶，長(zhǎng)期保持對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視；同時(shí)，免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分產(chǎn)生免疫耐受，避免自身免疫性疾病的發(fā)生。02先天免疫與腫瘤關(guān)聯(lián)直接殺傷NK細(xì)胞能夠識(shí)別并直接殺傷某些腫瘤細(xì)胞，通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶等物質(zhì)引起腫瘤細(xì)胞裂解?？贵w依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）NK細(xì)胞通過(guò)與腫瘤特異性抗體結(jié)合，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。分泌細(xì)胞因子NK細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ、腫瘤壞死因子等，這些細(xì)胞因子具有抗病毒、抗腫瘤等多種生物活性。NK細(xì)胞殺傷機(jī)制巨噬細(xì)胞極化效應(yīng)M1型巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)生早期，巨噬細(xì)胞主要分化為M1型，通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子、抗原提呈等方式激活免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。M2型巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞極化可塑性在腫瘤進(jìn)展階段，巨噬細(xì)胞更多地分化為M2型，通過(guò)分泌抗炎細(xì)胞因子、促進(jìn)血管生成等方式促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。巨噬細(xì)胞在不同微環(huán)境下可發(fā)生M1/M2表型轉(zhuǎn)換，這種可塑性在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。123補(bǔ)體系統(tǒng)激活路徑經(jīng)典途徑凝集素途徑旁路途徑由抗原-抗體復(fù)合物激活C1，進(jìn)而激活C3、C5等補(bǔ)體成分，形成攻膜復(fù)合物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解。直接由微生物或外源性異物激活C3，繞過(guò)C1、C4等早期補(bǔ)體成分，形成攻膜復(fù)合物殺傷腫瘤細(xì)胞。通過(guò)MBL（甘露糖結(jié)合凝集素）等識(shí)別微生物表面N-氨基半乳糖等結(jié)構(gòu)，激活MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和殺傷作用。03適應(yīng)性免疫調(diào)控作用T細(xì)胞免疫應(yīng)答流程T細(xì)胞通過(guò)其表面的T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物。T細(xì)胞受體識(shí)別抗原在識(shí)別抗原后，T細(xì)胞被活化并分化為輔助性T細(xì)胞（Th）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活B細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞；CTL細(xì)胞則直接殺傷被感染的細(xì)胞或癌細(xì)胞?；罨c分化部分T細(xì)胞在初次應(yīng)答后存活并轉(zhuǎn)化為記憶T細(xì)胞，能夠在再次遇到相同抗原時(shí)迅速產(chǎn)生免疫應(yīng)答。免疫記憶形成B細(xì)胞在抗原刺激下，分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生針對(duì)抗原的特異性抗體?？贵w可以與抗原結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物，從而阻止病原體入侵或標(biāo)記病原體以便其他免疫細(xì)胞識(shí)別和清除。B細(xì)胞體液免疫效應(yīng)抗體產(chǎn)生在免疫應(yīng)答過(guò)程中，B細(xì)胞可以發(fā)生類(lèi)別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生不同種類(lèi)的抗體（如IgM、IgG、IgA等），以應(yīng)對(duì)不同病原體和不同感染部位的需求?？贵w類(lèi)別轉(zhuǎn)換部分B細(xì)胞在初次免疫應(yīng)答后存活并轉(zhuǎn)化為記憶B細(xì)胞，能夠在再次遇到相同抗原時(shí)迅速產(chǎn)生免疫應(yīng)答。記憶B細(xì)胞形成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）通過(guò)抑制自身免疫反應(yīng)和維持免疫耐受，防止機(jī)體對(duì)自身組織產(chǎn)生免疫攻擊。Treg細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞接觸或分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β等）來(lái)實(shí)現(xiàn)其免疫抑制功能。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制機(jī)制免疫耐受維持Treg細(xì)胞在免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)度活化，從而控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。這種調(diào)節(jié)作用對(duì)于預(yù)防自身免疫性疾病和維持免疫平衡至關(guān)重要。免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)一些能夠激活Treg細(xì)胞的分子，從而抑制機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。此外，Treg細(xì)胞還可以直接抑制腫瘤特異性T細(xì)胞的活化和增殖，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和清除。腫瘤免疫逃逸04腫瘤免疫逃逸策略MHC分子表達(dá)下調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC分子表達(dá)下調(diào)通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。01MHC分子下調(diào)導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別腫瘤細(xì)胞，從而使其處于失能狀態(tài)。02逃避NK細(xì)胞殺傷MHC分子低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞能夠逃避NK細(xì)胞的殺傷作用。03誘導(dǎo)T細(xì)胞失能免疫抑制微環(huán)境構(gòu)建分泌免疫抑制因子腫瘤細(xì)胞能夠分泌多種免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫細(xì)胞的活化和增殖。招募免疫抑制細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的作用腫瘤組織內(nèi)存在大量的免疫抑制細(xì)胞，如Treg細(xì)胞、MDSC等，這些細(xì)胞能夠抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中被馴化為T(mén)AM，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃逸。123CTLA-4通路PD-1是T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)，與其配體PD-L1結(jié)合后抑制T細(xì)胞的功能，許多腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1，通過(guò)PD-1/PD-L1通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。PD-1/PD-L1通路其他免疫檢查點(diǎn)通路如TIM-3、LAG-3等，這些免疫檢查點(diǎn)在腫瘤免疫逃逸中也發(fā)揮重要作用，其異常表達(dá)能夠?qū)е旅庖呒?xì)胞的耗竭和功能障礙。CTLA-4是T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)，與CD80/CD86結(jié)合后抑制T細(xì)胞活化，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)CTLA-4表達(dá)來(lái)抑制T細(xì)胞活性。免疫檢查點(diǎn)異常通路05免疫相關(guān)治療因素檢查點(diǎn)抑制劑作用機(jī)理CTLA-4抑制劑通過(guò)與CTLA-4結(jié)合，阻斷T細(xì)胞的抑制信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，從而殺死腫瘤細(xì)胞。PD-1抑制劑通過(guò)與PD-1結(jié)合，阻斷T細(xì)胞的抑制信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，從而殺死腫瘤細(xì)胞。PD-L1抑制劑通過(guò)抑制PD-L1的表達(dá)，阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，從而殺死腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)CD19靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別CD19分子，攻擊B細(xì)胞淋巴瘤和白血病細(xì)胞。01CAR-T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別CD22分子，攻擊B細(xì)胞淋巴瘤和白血病細(xì)胞。02BCMA靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別BCMA分子，攻擊多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。03CD22靶點(diǎn)腫瘤疫苗開(kāi)發(fā)原理通過(guò)疫苗刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。激活免疫系統(tǒng)疫苗中的抗原與腫瘤細(xì)胞表面的抗原相似，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，殺死腫瘤細(xì)胞。特異性免疫反應(yīng)疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫記憶，使得機(jī)體在再次接觸相同腫瘤時(shí)能夠迅速產(chǎn)生免疫反應(yīng)，殺死腫瘤細(xì)胞。免疫記憶06個(gè)體免疫差異影響HLA基因高度多態(tài)性，不同等位基因與特定腫瘤的易感性有關(guān)。HLA基因多態(tài)性HLA基因與腫瘤易感性HLA基因參與抗原呈遞和T細(xì)胞活化，影響免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和類(lèi)型。免疫應(yīng)答的調(diào)控腫瘤細(xì)胞可通過(guò)下調(diào)或改變HLA表達(dá)，逃避T細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。免疫逃避機(jī)制免疫衰老進(jìn)程差異免疫細(xì)胞功能下降隨著年齡增長(zhǎng)，免疫細(xì)胞數(shù)量和活性逐漸下降，對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視和清除能力減弱。01炎癥反應(yīng)失調(diào)老年人慢性炎癥狀態(tài)增加，導(dǎo)致組織損傷和DNA突變，從而增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。02免疫逃逸機(jī)制增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在老年