慢加急性肝衰竭2025

慢加急性肝衰竭2025慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)是一種以急癥(systemic的過程，涉及多種免疫細(xì)胞和炎癥因子的相互作用。近年來，免疫機(jī)制的本文就系統(tǒng)性炎癥、免疫細(xì)胞相關(guān)損傷、線道微生物改變?cè)贏CLF中的免疫機(jī)制最新進(jìn)展作一綜述。ACLF的發(fā)病與初始劇烈的炎性反應(yīng)、免疫過激引起的免疫功能失調(diào)、免疫麻痹以及膿毒癥密切相關(guān)，不同的病因，如外源性、內(nèi)源性致炎因子，在外源性致炎因子中，病原微生物(細(xì)菌、病毒、真菌)通過兩種類型的molecularpatterns,PAMPs)和毒力因子。PAMPs是一種獨(dú)特的分子特征，當(dāng)表達(dá)PAMPs的微生物入侵時(shí)，宿主先天免疫細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體可以檢測(cè)到細(xì)胞表面Toll樣受體(Toll-likereceptors,TLRs)識(shí)別的PAMPs,而引發(fā)級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)。這些級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)聚集并激活核因碼抗菌效應(yīng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，協(xié)調(diào)炎誘發(fā)炎癥。在大約40%的ACLF患者中，系統(tǒng)性炎癥是由所感染細(xì)菌急性釋放的PAMPS和先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞的二次激活引起的。和細(xì)胞外基質(zhì)分解的產(chǎn)物。因?yàn)槠涮嵝阉拗鱾?，這些內(nèi)源性致炎因子也被稱為危險(xiǎn)相關(guān)分嚴(yán)重的酒精性肝炎是ACLF的一種形式，它出現(xiàn)在20%的ACLF病例中。細(xì)胞浸潤(rùn)。嚙齒類動(dòng)物和人類的研究表明，酒精會(huì)引起腸道菌群的改變。腸道生態(tài)失調(diào)和腸道微生物改變是重癥酒精性肝炎的重要病理生理途徑。腸道生態(tài)失調(diào)破壞腸上皮屏障，腸道通透性增加，PAMPs發(fā)生跨上皮易位，隨后到達(dá)肝臟，被庫(kù)普弗細(xì)胞中表達(dá)的TLR識(shí)別，刺激促炎CXCL(四)肥胖炎癥與肥胖及相關(guān)代謝紊亂密切相關(guān)，研究表明III級(jí)肥胖是肝硬化失代償期患者ACLF發(fā)生的危險(xiǎn)因素，兩者之刺激炎癥介質(zhì)的釋放，如TNF-a和IL-6,同時(shí)減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生，使肥胖個(gè)體易處于促炎狀態(tài)和氧化應(yīng)激狀態(tài)；另代謝失調(diào)，導(dǎo)致包括巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等在內(nèi)肪組織中積累，使其具有高水平的營(yíng)養(yǎng)代謝發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞泛素結(jié)合酶E2M通過促進(jìn)HIF-1a的積累和隨后介導(dǎo)的IL-1β轉(zhuǎn)錄參與肥胖相關(guān)炎癥，所以TRIM21作為泛素結(jié)合酶E2M的下游靶點(diǎn)，是肥胖相關(guān)代謝疾病的潛在治療靶點(diǎn)中性粒細(xì)胞是抵抗細(xì)菌感染或組織損傷的首道防線中的關(guān)ACLF患者中，外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)量、功能和表型發(fā)生改變ACLF中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)及百分比顯著增加，是28天死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其次，中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的吞噬功能受損，但形的形成代表了抵御病原體入侵的一種機(jī)制，然而過度形的免疫損傷，這在ACLF預(yù)后較差的患者中更為明顯。在ACLF患者中，可能與中性粒細(xì)胞識(shí)別ACLF患者血液循環(huán)中富集的脂多糖等特定細(xì)菌產(chǎn)物的反應(yīng)有關(guān)。在ACLF動(dòng)物模型中，TLR4特異性抑制劑TAK-242可降低炎癥的嚴(yán)重程度、肝細(xì)胞死亡和改善器官功能存在TLR3的表達(dá)缺陷，TLR3能夠識(shí)別逆轉(zhuǎn)錄病毒雙鏈RNA,然后以不依賴髓樣分化因子88的方式誘導(dǎo)干擾素的生成。TLRs的減少可能與細(xì)TLR-3激動(dòng)劑poly(I:C)可以有效地重建ACLF的先天免疫功能。因此，基于NETs的過量生成和TLRs的表達(dá)改變有望成為ACLF新的臨床治療代謝紊亂和急性炎癥，最終導(dǎo)致多器官衰竭甚至死亡。單核/巨噬細(xì)胞可受多種途徑影響ACLF的發(fā)生及進(jìn)展。在ACLF患者ACLF外周血單核細(xì)胞吞噬和氧化爆發(fā)能力喪失，對(duì)ACLF患者的28天死亡率產(chǎn)生不利影響。此外，脂質(zhì)代謝也影響著ACLF患者的免疫功能。在ACLF肝臟中不飽和脂肪酸的表達(dá)促進(jìn)了免疫抑制TREM2+巨噬細(xì)胞的分化，免疫抑制TREM2+巨噬細(xì)胞在ACLF肝臟中富集，形成免疫抑有免疫活性的脂質(zhì)，上調(diào)血清自分泌運(yùn)動(dòng)因溶血磷脂酸，從而抑制Mer酪氨酸激酶/CD163的表達(dá)，增加單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，與ACLF全身性炎癥和死亡率相關(guān)。細(xì)胞在HBV-ACLF患者富含IL-12/IL-21的血清中分化為T濾泡輔助(Tfollicularhelper,Tfh)細(xì)胞。Tfh細(xì)胞作為一種獨(dú)特的CD4+T細(xì)胞亞群，在HBV-ACLF患者中明顯增加，與MELD評(píng)分有良好的相關(guān)性。HBV-ACLF患者的血液循環(huán)和肝內(nèi)CD4+T細(xì)胞中的B和T淋巴細(xì)胞衰減子(B-andT-1ymphocyteattenuator,BTLA)水平通過白介素-6胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞凋亡和衰竭，與HBV-ACLF患者介導(dǎo)的T細(xì)胞衰竭。此外，ACLF患者中CD4+T細(xì)胞中V型免疫球蛋白系統(tǒng)呈負(fù)相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，HBV-ACLF患者外周血CD4+程序性死亡蛋白-1通過抑制糖酵解途徑所致，有-1在ACLF免疫抑制發(fā)生中的作用，為預(yù)防和治療ACLF患者免疫功能B淋巴細(xì)胞在ACLF發(fā)病機(jī)制中的作用研究較少。有研究通過表征ACLF患者肝臟內(nèi)B細(xì)胞亞群發(fā)現(xiàn)，肝臟中的幼稚B細(xì)胞數(shù)量減少，記憶B細(xì)胞和CD27*CD38+漿細(xì)胞的比例高于肝硬化和健康對(duì)照組。幼稚B細(xì)胞百分比與ALT和AST呈負(fù)相關(guān)，與白蛋白水平呈正相關(guān)，但與堿性磷酸酶無相關(guān)性；CD27-CD21-非典型記憶B細(xì)胞亞群與ALT和3.NK細(xì)胞：作為病毒感染過程中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞在肝臟中大量存在。與慢性乙型肝炎患者相比，HBV-ACLF患者外周血NK細(xì)胞凋亡和遷移增加，肝臟中NK細(xì)胞浸潤(rùn)增加，大量NK細(xì)胞在肝臟中浸潤(rùn)加癥反應(yīng)，與HBVDNA水平和MELD-Na評(píng)分相關(guān)。髓源性抑制細(xì)胞(myelid-derivedsuppressorcells,MDSCs)是一類間接抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的正常免疫功能，發(fā)揮廣泛而強(qiáng)大研究發(fā)現(xiàn)，在ACLF患者中，粒細(xì)胞MDSCs吞噬細(xì)菌的能力受損，通過作用于吲哚胺2,3-雙加氧酶/IL-10通路，抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ樹突狀細(xì)胞(dendriticcells,DCs),包括髓樣樹突狀細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞。在ACLF患者中，DCs從血液遷移到肝臟，在肝臟抑制三、線粒體功能影響ACLF免疫代謝謝，使外周器官無法產(chǎn)生適當(dāng)?shù)木€粒體能量，析確定了與ACLF短期死亡率相關(guān)的3種代謝物，它們分別是4-羥基-3-甲氧基苯基乙二醇硫酸酯、半乳糖醛酸和己醇肉堿，并通過構(gòu)建短期代謝組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)包括反映全身炎癥反應(yīng)綜合感系統(tǒng)激活的代謝物在內(nèi)的模型比僅基于器官功能障礙MELD-Na的評(píng)轉(zhuǎn)錄組是特定組織或細(xì)胞在一定發(fā)育階段或功能狀態(tài)下轉(zhuǎn)錄的所有RNA的集合。近年來，基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)的ACLF免疫機(jī)制的研究，主要集中在HBV-ACLF方面。HBV-ACLF的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征是由HBV加重引發(fā)的過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致慢性乙型肝炎或肝硬化發(fā)展為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被抑制，導(dǎo)致HBV-ACLF患者脂質(zhì)等代謝紊亂和炎癥反HBV-ACLF患者疾病發(fā)生和進(jìn)展的核心機(jī)制。此外，利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)表征HBV-ACLF的分子基礎(chǔ)，確定了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19、Mer酪氨酸激酶、凝血酶原-1和含V型集合免疫球蛋白結(jié)合域4等基因作為ACLF潛在的生物標(biāo)志物，指導(dǎo)ACLF免疫失調(diào)和代謝紊亂的有效早期診斷五、腸道微生物與ACLF產(chǎn)物的器官，在許多方面受到腸道微生物群的道微生物群的正常生理機(jī)能至關(guān)重要。病原菌黏已在前文系統(tǒng)性炎癥中描述),從而導(dǎo)致肝硬化向ACLF發(fā)展。因此，腸道微生物群可作為穩(wěn)定的預(yù)測(cè)因子，用于預(yù)測(cè)ACLF患者3個(gè)月的相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)，特別是肝性腦病和細(xì)菌感染。隨道微生物組的多樣性和豐富度顯著降低，這種豐富持續(xù)存在。與健康對(duì)照組相比，ACLF組微生物組中擬桿菌科的相對(duì)豐度顯著降低，而鏈球菌和腸球菌科等潛在致病性細(xì)菌的豐度則高度富集，提示腸球菌的高豐度與ACLF進(jìn)展有關(guān)，糞桿菌的高豐度與疾病的緩解有關(guān)。因此，近年來逐漸有研究發(fā)現(xiàn)，使用益生菌可改善相關(guān)肝病的預(yù)后(圖1)。e9糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖全身性炎預(yù)后評(píng)分癥/死亡率吞噬/氧化爆糖酵解，肝臟修復(fù)/再生抑制增值促進(jìn)凋亡促進(jìn)炎癥免疫損傷r滿l小核RNA,BTLA:B和T淋巴細(xì)胞衰減子，VISTA:V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域抑圖1ACLF免疫細(xì)胞相關(guān)損傷與腸道微生物相關(guān)機(jī)制六、總結(jié)及展望ACLF免疫機(jī)