胃癌肝轉(zhuǎn)移綜合診療進(jìn)展2025

胃癌肝轉(zhuǎn)移綜合診療進(jìn)展2025GCLM)多通過血行傳播，總體發(fā)生率為9.9%~18.7%[1]。與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不同，GCLM的預(yù)后更差，應(yīng)引起足夠的重視，目前301醫(yī)院陳凜教授牽頭開展的全國多中心RECORD研究旨在探究我國GCLM患者介入等姑息治療。近10年來，胃癌的治療在化療、靶向治療和免疫治療方面均取得了一定的進(jìn)展，但是REGONIVO研究表明肝轉(zhuǎn)移敏感性較淋巴結(jié)或者肺轉(zhuǎn)移更差[2],無法切除的GCLM等晚期胃癌患者的中位生存期(overallsurvival,OS)僅為4~14.3個(gè)月[3,4],其中甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)陽性胃癌和胃肝樣腺癌患者更易發(fā)生胃癌指南對(duì)于GCLM的診療標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，本文圍繞近年來國內(nèi)外GCLM可分為同時(shí)性GCLM和異時(shí)性GCLM,同時(shí)性GCLM定義：在由于部分肝轉(zhuǎn)移灶微小，日常診療的術(shù)前CT檢查對(duì)顯示肝微小轉(zhuǎn)移灶的敏感性較低，所以術(shù)后6個(gè)月內(nèi)檢查發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移仍被歸類為同時(shí)性GCLM。異時(shí)性GCLM定義：胃原發(fā)病灶切除術(shù)后超過6個(gè)月出現(xiàn)的腫瘤肝轉(zhuǎn)移[7]。我國2019年《胃癌肝轉(zhuǎn)移診斷與綜合治療中國專家共識(shí)》潛在切除型；Ⅲ型：不可切除型。日本胃癌研究則根據(jù)GCLM的擴(kuò)散程度提出H分型，即H1:肝轉(zhuǎn)移瘤局限于一側(cè)肝移瘤，彌漫分布于兩側(cè)肝葉。2022年歐洲多學(xué)科腫瘤委員會(huì)就胃癌肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤2個(gè)時(shí)定義為胃癌寡轉(zhuǎn)移范疇達(dá)成共識(shí)[8]。部分回顧性研究發(fā)現(xiàn)HER2狀態(tài)與GCLM預(yù)后相關(guān)，根據(jù)HER2表達(dá)情況分類為HER2陽性GCLM和HER2陰性GCLM[9]。需要特別注意的是，臨床中腺癌，這兩種特殊胃癌肝轉(zhuǎn)移率分別高達(dá)49.2%和75.6%,包括根治性術(shù)后的胃肝樣腺癌患者的5年生存率低至9%,實(shí)際上這兩種特殊類型的胃癌可分為3種分型：不產(chǎn)AFP的胃肝樣腺癌；產(chǎn)AFP的胃肝樣腺癌；產(chǎn)AFP但無肝細(xì)胞癌樣分化的胃癌[10]。GCLM種類多，預(yù)后差異大，C-GCLM分型更貼近臨床實(shí)際需要，臨床工作應(yīng)根據(jù)不同類別制定最佳(一)血清學(xué)檢測目前沒有特異性的血清學(xué)標(biāo)志物用于診斷GCLM,臨床中常用于檢測胃癌的腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原19-9、糖類抗原72-4、癌胚抗原均與GCLM存在關(guān)聯(lián)，但這幾種血清學(xué)標(biāo)志物的特異性均不高，限制了其在GCLM診斷中的價(jià)值，多種血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測GCLM的價(jià)值需要進(jìn)一步評(píng)患者的肝轉(zhuǎn)移率分別為78.6%和57.1%,AFP的動(dòng)態(tài)變化也能用于評(píng)估療效與復(fù)發(fā)情況。在肝轉(zhuǎn)移率較高的AFP陽性胃癌中，若以AFP細(xì)細(xì)胞學(xué)染色陽性為診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清AFP在診斷AFP陽性胃癌中顯示出良好的價(jià)值，其敏感性和特異性分別為76.5%和71.8%,但目前對(duì)于血清AFP而在診斷同樣易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的胃肝樣腺癌中，血清a1-抗糜蛋白酶和a1-特征[13]。由于存在不產(chǎn)AFP的胃肝樣腺癌類型，單純血清AFP診斷存診斷缺乏特異性高的標(biāo)志物。血清AFP升高是AFP陽性胃癌和胃肝樣腺(二)影像學(xué)檢查1.CT/PET-CT:CT是敏感性為14.3~59.0%,特異性為93.3~99.8%,通過胃腫瘤原發(fā)灶圖像的CT值有助于評(píng)估是否存在GCLM[14]。與單獨(dú)PET或CT掃描相比，18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描診斷GCLM有潛在的優(yōu)勢(shì)：定位診斷更加準(zhǔn)確，識(shí)別復(fù)發(fā)腫瘤敏感性更高。而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與18F-FDG示蹤劑相比，肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)新型示蹤劑68Ga標(biāo)記成纖維激活蛋白抑制劑(fibroblastactivationproteininhibitor,68Ga-FAPI)攝取更多，68Ga-FAPIPET-CT顯像不受血糖影響且檢測GCLM敏感更高(89%比57%)[15]。另外，近年來人工智能影像組學(xué)、新型成像方法取得進(jìn)展，計(jì)算機(jī)斷層掃描診斷肝轉(zhuǎn)移灶的準(zhǔn)確度有望進(jìn)一步提高?！禦adiology》報(bào)道使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)方法，在動(dòng)態(tài)造影劑增強(qiáng)CT下區(qū)分肝臟腫塊的診斷性能，其診斷肝轉(zhuǎn)移瘤的敏感性高達(dá)92%[16]。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床研究旨在評(píng)估68Ga-NOTA-MAL-MZHER2PET成像診斷晚期胃癌患者HER2陽性病灶的效能，結(jié)果顯示HER2陽性組的病灶攝取68Ga-HER2抗體明顯高于HER2陰性組(SUVmax10.7±12.5比3.8±1.7,P=0.005),診斷HER2陽性病灶的特異性和敏感性分別為100%和55.4%,其中肝轉(zhuǎn)移灶的攝取量僅次于腹膜轉(zhuǎn)移灶[17],這提示若胃癌存在肝轉(zhuǎn)移并且HER2陽性時(shí)，68Ga-NOTA-MAL-MZHER2PET成像可基本確診GCLM。人工智能、影像組學(xué)等新興影像學(xué)診斷方法存在一定的局限性，其應(yīng)用于臨床實(shí)踐可能仍需一段時(shí)間。目前中國GCLM專家共識(shí)和2022年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胃癌指南均推薦臨床懷疑GCLM時(shí)，在有條件對(duì)于GCLM可能存在的微小病灶，CT/PET-CT的敏感性較低，需MRI2.MRI:MRI診斷GCLM的價(jià)值顯著,能明確肝轉(zhuǎn)移灶大小、數(shù)目位置及與周圍重要結(jié)構(gòu)的毗鄰關(guān)系，在顯示肝微小病胞特異性對(duì)比劑釓塞酸增強(qiáng)MRI聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weightedimaging,DWI)檢測肝微小轉(zhuǎn)移瘤的敏感度高達(dá)97.4%,DWI的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparentdiffusioncoefficient,ADC)還可以預(yù)測GCLM患者對(duì)化療的反應(yīng)，敏感性和特異性分別為94.3%和76.7%[18]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)基于MRI新的成像方法：MRI指紋圖譜如果與MRI光譜技術(shù)結(jié)合使用，甚至可以在形態(tài)學(xué)上檢測肝轉(zhuǎn)移發(fā)生之前量化組織改變，從別是否存在肝轉(zhuǎn)移[19]。Hamm等[20]通過多相位MRI開發(fā)和驗(yàn)證基于變的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性分別為92%、92%、98%,證明了MRI聯(lián)超聲檢查具備無創(chuàng)、方便、成本低等諸多優(yōu)點(diǎn)，是GCLM篩查的首要手段，但由于易受檢查者技術(shù)經(jīng)驗(yàn)、患者的體小以及儀器的影響，對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的診斷差異性比較大。B超檢測肝轉(zhuǎn)移灶直徑>2cm、1~2cm、<2cm的敏感性分別為100%、61%、20%,相比之下，超聲造影的高分辨率和高對(duì)比度具1~2cm和直徑<1cm肝轉(zhuǎn)移灶的正確率分別高達(dá)84.9%和80.6%[21]。確性更高，分別為99%和97%[22]。因此，超聲檢查在協(xié)助診斷GCLM(三)病理學(xué)檢查診斷GCLM的金標(biāo)準(zhǔn)是組織學(xué)病理確診肝轉(zhuǎn)移癌。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢確診惡性腫瘤基礎(chǔ)上需進(jìn)一步分子病理診斷，常高表達(dá)肝癌相關(guān)的分子標(biāo)志物如AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和人類婆羅雙樹樣基因4,肝轉(zhuǎn)移病灶與肝細(xì)胞癌極易混淆。浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)癌患者肝轉(zhuǎn)移的列線圖模型，其模型在訓(xùn)練隊(duì)列(AUC=0.821)和驗(yàn)證隊(duì)列(AUC=0.728)中的預(yù)測效果強(qiáng)中腫瘤細(xì)胞AFP染色陽性對(duì)GCLM的診斷也有一定的預(yù)測作用，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的AFP聯(lián)合腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1、Ki-67能有效預(yù)測GCLM,敏感性為81.5%,特異性為82.2%、準(zhǔn)確性為81.9%[24]。綜上，影像學(xué)檢測肝轉(zhuǎn)移瘤缺乏特異性，CT最常用，PET-CT有助于更診斷標(biāo)記物，臨床上需與原發(fā)性肝癌鑒別。人工智能聯(lián)合新的成像方法、(一)手術(shù)治療1.手術(shù)治療GCLM的潛在價(jià)值：GCLM手術(shù)分為姑息性切除術(shù)和根治性切除術(shù)。姑息性切除術(shù)多用于緩解癥狀，提高患除術(shù)一般指胃癌原發(fā)灶的D?根治術(shù)后同期或者分期行肝轉(zhuǎn)移灶的完整R?切除，但目前根治性切除肝轉(zhuǎn)移瘤的療效存在爭議，2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南均不推薦常規(guī)對(duì)GCLM患者行僅有少量肝轉(zhuǎn)移病灶而沒有其他不可治愈因素時(shí)可部分GCLM在初診時(shí)存在多發(fā)性、雙葉性、常累及多發(fā)淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移，僅有4%~31%的GCLM患者適合行根治性手術(shù)[25],經(jīng)藥物治療后腫瘤降期行轉(zhuǎn)化手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)尚無定論。但隨著在診斷、圍手術(shù)期、麻醉、能明顯延長GCLM患者的OS(表1)。Markar等[26]納入39項(xiàng)關(guān)于GCLM行肝切除術(shù)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，患者的5年中位生存率為27%,手術(shù)切除肝病灶與較長的生存獲益相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比=0.50,P<0.001),其中肝寡轉(zhuǎn)移患者獲益最顯著,與西方研究相比，東亞地區(qū)的GCLM患者轉(zhuǎn)移瘤切除目前存在爭議，需要更大樣本量的前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)支持，部分回顧性研究顯示出根治性手術(shù)治療GCLM患者有良好的生存獲益。一個(gè)大型薈萃分析顯示根治性切除術(shù)治療GCLM患者與良好預(yù)后相關(guān)聯(lián)的因素包括：中度分化、原發(fā)灶為T1~2和NO~1、可達(dá)到R?切除、肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移、異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移瘤的R?切除對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量≥3個(gè)、腫瘤直徑≥5cm?；诩韧墨I(xiàn)報(bào)道總結(jié)的GCLM手術(shù)指征：(1)患者身體狀況可耐受手術(shù)，原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶可行R?切除；(2)原發(fā)灶浸潤深度<T4,肝內(nèi)無血管癌栓；(3)無腹膜種植轉(zhuǎn)移以及肝外其他遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；(4)殘余肝臟儲(chǔ)備功能充足。如果GCLM改善患者的預(yù)后。2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌指南推薦介入治療作為消融和放療能給部分GCLM患者帶來較好的生存獲益，Zhou等[34]對(duì)108例接受微波消融或全身化療的GCLM患者進(jìn)行長期隨訪的結(jié)果顯示：接受微波消融聯(lián)合化療的患者中位OS為25個(gè)月，接受化療患者的中位OS僅為12個(gè)月。2021年《NatureMedicine》報(bào)道了關(guān)于腫瘤肝轉(zhuǎn)移可能會(huì)誘發(fā)免疫治療的全身性抵抗，而局PD-1抗體的抑制作用[35],GCLM患者可能因行放療、消融等局部治療增強(qiáng)免疫抑制劑療效而獲益。其他局部治療心挑選的GCLM患者中也顯示出良好的療效，聯(lián)合多種局部治療方法能(二)藥物治療肝轉(zhuǎn)移的藥物治療方案，2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌指南把GCLM按統(tǒng)計(jì)，GCLM患者經(jīng)嚴(yán)格的系統(tǒng)綜合治療行根治性手術(shù)后，5年生存率能提高至20%以上[36],近年來隨著免疫治療的異軍突起，部分初始不可切除的GCLM經(jīng)藥物治療后甚至能重獲根治性手術(shù)機(jī)會(huì)而達(dá)到“治愈”水平。因此，針對(duì)GCLM患者是否有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，藥物治療的排兵布陣尤為關(guān)鍵。1.可切除型和潛在可切除型GCLM:經(jīng)多學(xué)科綜合嚴(yán)格評(píng)估初始可行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除的GCLM患者，最常見的復(fù)發(fā)模眼可見的癌組織細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Fukami肝病灶切除術(shù)后輔助肝動(dòng)脈灌注氟尿嘧啶+表柔比星+絲裂霉素可防止殘余肝復(fù)發(fā)，患者5年生存率高達(dá)42.9%。此類患者術(shù)后行輔助免疫治療的生存獲益可能更加顯著,但目前暫未有相關(guān)研究報(bào)道。對(duì)于潛在可切除型GCLM,抗腫瘤藥物治療后有望使腫瘤降期和殺死微小轉(zhuǎn)移灶，提高轉(zhuǎn)化手術(shù)R?切除的成功率。AIO-FLOT3研究共納入60例有潛在手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期胃癌患者(含11例GCLM患者),經(jīng)4周期FOLT方案治療，36例患者行R?切除術(shù)后的中位OS明顯長于非手術(shù)組(31.3個(gè)月比15.9個(gè)月)[38]。黃和等[39]報(bào)道一項(xiàng)共納入50例GCLM患者的研究顯示，56%,腫瘤控制率為80%,24%的患者重獲根治手術(shù)機(jī)會(huì)。盡管此類患者經(jīng)精心挑選行轉(zhuǎn)化手術(shù)后預(yù)后較好，但由于GCLM多存在肝內(nèi)多發(fā)和多個(gè)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，且部分患者基礎(chǔ)狀態(tài)差不能耐受多種聯(lián)合化療藥物，轉(zhuǎn)化手術(shù)的成功率低。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)GCLM患者的HER2陽性率更高[9],抗HER2靶向治療在晚期胃癌的良好療效已在里程碑式的ToGA研究中所證實(shí)，化療聯(lián)合曲妥珠單抗能否使GCLM患者獲益更可切除型和潛在可切除型GCLM患者的生存獲益值得期待，需要設(shè)計(jì)前瞻性、多中心臨床研究證實(shí)。需重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是，既往關(guān)于GCLM患者轉(zhuǎn)位置數(shù)目、患者的耐受程度、潛在的風(fēng)險(xiǎn)，避免除型GCLM:對(duì)于不可切除型GCLM患者，多存在腹膜和多個(gè)器官廣泛轉(zhuǎn)移，盲目地行姑息性切除術(shù)并不能改善患的綜合治療，平均中位OS未能突破1年，并且兩藥和三藥化療的優(yōu)劣存在分歧。復(fù)旦腫瘤醫(yī)院2022年4月發(fā)表的一項(xiàng)研究提示姑息一線治療2022年11月《EuropeanJournalofCancer》報(bào)道一項(xiàng)納入295例胃癌患者僅有肝臟轉(zhuǎn)移而無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移(肝病灶數(shù)≤3個(gè))合適的治療方案、OS和相關(guān)預(yù)后因素，結(jié)果發(fā)藥化療療效無明顯差異[41]。如今，免略。2022年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)公布了CheckMate-649研究(約40%存在肝轉(zhuǎn)移)長期隨訪結(jié)果顯示，不考慮聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)抗+化療組肝轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低(風(fēng)險(xiǎn)比：0.70比0.85),在CPS≥5的亞組分析中結(jié)果一致(風(fēng)險(xiǎn)比：0.62比0.74)。中國亞組2年生+化療組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了55%;而在納武利尤單抗+化療組中，肝轉(zhuǎn)移組和非肝轉(zhuǎn)移組患者的中位OS無明顯差異(14.2個(gè)月比14.8個(gè)月)可能從納武利尤單抗聯(lián)合化療的方案中獲益更多。據(jù)2022年《JAMAOncology》報(bào)道，對(duì)17項(xiàng)胃癌免疫治療的Ⅲ期臨床研究分析發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移并不是胃癌行免疫治療的預(yù)后危險(xiǎn)因素[42]。Yukami等[2]報(bào)道了瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗(REGONIVO研究)或侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單