注射用透明質(zhì)酸鈉溶液（CQZ2400243）

申請人名稱：海雅美生物技術(shù)（珠海）有限公司 3 3 3 3 4 4 4 7 一、申請人名稱二、申請人住所珠海市金灣區(qū)三灶鎮(zhèn)定灣六路247號三、生產(chǎn)地址珠海市金灣區(qū)三灶鎮(zhèn)定灣六路247號一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由預(yù)灌封注射器和封裝在注射器中的透明質(zhì)酸鈉溶液組成。溶液由透明質(zhì)酸鈉和磷酸鹽緩沖體系組成。其中透明質(zhì)酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標示濃度為12mg/mL。封裝了溶液的注射器經(jīng)高溫蒸汽滅菌。一次性使用。（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品在醫(yī)療機構(gòu)中使用，用于面部真皮淺層注射，暫時性改善成人皮膚干燥、膚色暗沉。（三）型號/規(guī)格產(chǎn)品型號：ANN0012產(chǎn)品規(guī)格：0.5mL、1mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL（四）工作原理利用透明質(zhì)酸鈉的保水能力，通過注射于面部皮膚使皮膚保持水分，暫時性改善成人皮膚干燥、膚色暗沉。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目如表1所示。表1產(chǎn)品技術(shù)要求摘要123456pH值789123452.產(chǎn)品性能研究產(chǎn)品性能研究提交了產(chǎn)品技術(shù)要求中各項目的指標和測試方法確定依據(jù)及有關(guān)支持性資料，并且對產(chǎn)品的粘彈性能、體外降解性能、使用劑量/頻率等性能進行了研究，提交了以人成纖維細胞為模型體外細胞試驗研究，提供了組方的確定依據(jù)，提交了與電子注射器及一次性使用無菌注射針體外細胞試驗研究中，以人成纖維細胞為模型，分別進行免疫組化等研究，評估產(chǎn)品對細胞活性的影響。結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求。（二）生物相容性該產(chǎn)品屬于無源植入器械，通過注射至面部真皮層，與人體的組織持久接觸。申請人依據(jù)GB/T16886系列標準進行生物相容性評價，選擇開展的生物學(xué)試驗評價終點包括：體外細胞毒性、皮膚致敏、動物皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應(yīng)試驗、降解、遺傳毒性、慢性全身毒性、致癌性等。另外，提交了初包裝的生物學(xué)評價資料。評價結(jié)果表明，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險可接受。該產(chǎn)品為終端滅菌產(chǎn)品，滅菌方式為高溫蒸汽滅菌。申請人提供了滅菌確認報告，產(chǎn)品無菌保證水平(SAL)可達到（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品貨架有效期為2年。申請人提供了貨架有效期驗證和包裝驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和模擬運申請人開展了動物試驗研究，每3周重復(fù)注射1次，累術(shù)后6周、術(shù)后12周6個觀察時間點。重點關(guān)注注射后植入樣品的局部反應(yīng)和全身毒性反應(yīng)，包括各隨訪時間點動物體重變化、大體檢查、臨床檢查、組織病理、臟器病理、皮膚含水量等。三、臨床評價概述申請人選擇臨床試驗路徑進行臨床評價，臨床試驗的目的為評價申報產(chǎn)品用于暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉的安全性和有效性。臨床試驗設(shè)計采用前瞻性、多中心、隨機、空白對照、評估者設(shè)盲、優(yōu)效性試驗設(shè)計。臨床試驗在6家臨床機構(gòu)開展，計劃入組420例，實際入組420例受試者，按2:1入組，280例進入試驗組，140例例；PPS中試驗組256例，對照組137例。臨床試驗的主要評價指標為：GAIS改善有效率、皮膚干燥和膚色暗沉綜合有效率。次要評價指標為：全局美容效果（GAIS）評價、反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表評價、膚色暗沉改善效果評分、皮膚干燥改善效果評分、受試者滿意度評分、艾爾建細紋量表（AFLS）、艾爾建皮膚粗糙度量表（ASRS）、皮膚水分、皮膚彈性、皮膚膚質(zhì)，安全性指標為：不良事件、預(yù)期的注射相關(guān)反應(yīng)、實驗室檢查、器械缺陷、生命體征。臨床試驗結(jié)果中主要評價結(jié)果如下：（1）GAIS改善有效率（盲態(tài)評估人員評估）基于FAS分析，試驗組末次注射后滿3周的GAIS改善有效率（盲態(tài)評估者評價）為86.45%，對照組隨機化后滿9周的GAIS改善有效率為3.57%，對GAIS改善有效率的CMH檢驗的結(jié)果顯示，試驗組-對照組的差值為83.13%，其95%置信區(qū)間為[77.72%,88.54%]，下限大于優(yōu)效界值?；赑PS分析，試驗組末次注射后滿3周的GAIS改善有效率（盲態(tài)評估者評價）為90.63%，對照組隨機化后滿9周的GAIS改善有效率為3.65%，對GAIS改善有效率的CMH檢驗的結(jié)果顯示，試驗組-對照組的差值為87.29%，其95%置信區(qū)間為[82.22%,92.36%]，下限大于優(yōu)效界值。（2）皮膚干燥和膚色暗沉綜合有效率（盲態(tài)評估人員評估）基于FAS分析，試驗組末次注射后滿3周的綜合改善有效率為79.85%，對照組隨機化后滿9周的綜合改善有效率為3.57%，對綜合改善有效率的CMH檢驗的結(jié)果顯示，試驗組-對照組的差值為76.67%，其95%置信區(qū)間為[70.76%,82.58%]，下限大于優(yōu)效界值?；赑PS分析，試驗組末次注射后滿3周的綜合改善有效率為83.20%，對照組隨機化后滿9周的綜合改善有效率為3.65%，對綜合改善有效率的CMH檢驗的結(jié)果顯示，試驗組-對照組的差值為79.91%，其95%置信區(qū)間為[74.06%,85.75%]，下限大于優(yōu)效界值。全局美容效果（GAIS）評價、膚色暗沉改善效果評分、皮膚干燥改善效果評分，采用盲態(tài)評估者評價、受試者評價、注射研究者評價時，兩組間在對應(yīng)訪視點改善有效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組。反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表評價，采用盲態(tài)評估者評價、注射研究者評價時，兩組間在對應(yīng)訪視點綜合改善有效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組。受試者滿意度評分在末次注射后滿3周/隨機化后滿9周時，結(jié)果顯示兩組之間滿意度比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組。艾爾建細紋量表（AFLS）和艾爾建皮膚粗糙度量表（ASRS）-盲態(tài)評估人員評價，兩組間在對應(yīng)訪視點改善有效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組。皮膚水分，試驗組和對照組之間額部、左右側(cè)臉頰的皮膚水分測量值（Hydration）在除基線期的各個訪視點和測量部位皮膚水分測量值的組間比較，均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），試驗組高于對照組，除了末次注射額部，其余試驗組水分測量值均高于對照組。皮膚彈性，試驗組和對照組之間額部、左右側(cè)臉頰的皮膚彈性測量值（R2）在除基線期的各個訪視點和測量部位皮膚彈性測量值的組間比較，除二次注射/隨機化后滿3周訪視點及末次注射/隨機化后滿6周右臉的測量值無統(tǒng)計學(xué)差異，其余訪視點和測量部位均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05試驗組高于對照組。皮膚膚質(zhì)，兩組間各訪視點的面部紋理、毛孔測量值，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。臨床試驗期間，共186例(45.04%)受試者發(fā)生381例次不良事件，其中試驗組153例(56.04%)發(fā)生329例次，對照組33例(23.57%)發(fā)生52例次。試驗中出現(xiàn)的注射相關(guān)不良反應(yīng)均為同類產(chǎn)品常見的不良反應(yīng)，嚴重程度多為輕到中度，且大多可在1-2周內(nèi)自行恢復(fù)。試驗組實驗室檢查異常改變均對應(yīng)不良事件及既往病史相關(guān)變化，其不良事件與試驗器械無關(guān)。臨床試驗過程中未發(fā)生器械缺陷。綜上，申請人提供的臨床評價資料符合目前的臨床審評四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定根據(jù)申請人提供的申報資料，經(jīng)綜合評價，在目前認知水平上，認為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來的受益大于風(fēng)險。為保證用械安全，在說明書中提示以下禁忌證信息。禁止對以下人群使用：-已知對透明質(zhì)酸和/或鏈球菌蛋白質(zhì)過敏者；-凝血機制異常，或正在接受血栓溶解劑、抗凝劑治療-易于形成瘢痕疙瘩、增生性瘢痕或其他任何愈合異常-處于皮膚皰疹發(fā)作期、皮膚感染期的患者；-處于過敏發(fā)作期的患者；-孕婦、哺乳期婦女、備孕期婦女和未成年人；-本產(chǎn)品不得用于乳房部位注射；-本產(chǎn)品不得用于眶周注射；-多療程注射的安全有效性未經(jīng)驗證。注冊申請人