血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2與高血壓

1、 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2與高血壓 天津大港油田總醫(yī)院芳華社區(qū)服務(wù)站 張芳 300280摘要:腎素 血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體經(jīng)典的循環(huán)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過對心臟、血管、腎臟的調(diào)節(jié)維持機體水、電解質(zhì)及血壓的平衡，是人類生理功能的一個重要調(diào)節(jié)機制。它的過度激活是高血壓和其他心血管疾病發(fā)展的重要決定因素，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶一樣參與腎素2血管緊張素系統(tǒng)中血管緊張素的代謝。它通過將血管緊張素水解成血管緊張素127對抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2血管緊張素代謝軸,是平衡腎素2血管緊張素系統(tǒng)內(nèi)部調(diào)節(jié)的另一血管緊張素代謝通路。這種系統(tǒng)的內(nèi)部調(diào)節(jié)在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)活動中起重要作用,其平衡的破壞與高血壓等相關(guān)疾病

2、的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),通過調(diào)節(jié)血管緊張素2來治療高血壓及并發(fā)癥可能是本世紀高血壓治療學(xué)上的新靶點。本世紀初發(fā)現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2( angiotensin2 converting enzyme 2,ACE2)就是RAS研究史的一個新事件。這個發(fā)現(xiàn)使人們對RAS有了更多、更深入的認識。ACE2已成為一個新的疾病標志物和藥物治療的新靶點,本文將ACE2與高血壓的關(guān)系綜述如下。關(guān)鍵詞: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2,血管緊張素,高血壓,1. ACE2的生物學(xué)特性1.1ACE2的發(fā)現(xiàn)及其生物學(xué)功能生理狀態(tài)下,RAS通過與其它系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)間的相互作用對水、電解質(zhì)以及血管收縮等作用維持機體正常的心血管功能。病理狀態(tài)下,

3、各種原因?qū)е碌腞AS過分激活,尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)水解血管緊張素I( angiotensin,Ang)生成血管緊張素 (Ang)增多,是造成許多心血管疾病的重要原因,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制( angiotensin2convertingenzymin2hibitor,ACE I)和血管緊張素受體I型拮抗劑在臨床上的有效應(yīng)用正說明了這一點,由于此兩類藥物的諸多優(yōu)點,因此認為它們是本世紀治療心血管疾病的一大進展。但人們對RAS的研究并沒有停止不前, 2000年，DONOGHUE等1和TIPNIS等2分別從人淋巴瘤和擴張性心臟病心力衰竭病人左心室組織的cDNA文庫中克隆出ACE的同源物，分

4、別命名為ACE2和ACEH,現(xiàn)統(tǒng)稱為ACE2。ACE2 是單羧基肽酶與ACE二肽酶不同,水解底物時只將肽鏈C端的一個氨基酸殘基切下, Ang和Ang是其作用底物。ACE2裂解Ang羧基端的亮氨酸殘基,生成血管緊張素129(Ang129) ,再由ACE裂解生成血管緊張素127 (Ang127) ,由于Ang129可與Ang競爭ACE使Ang生成減少,推測Ang129是內(nèi)源性或競爭性的ACE I3,4 ;另外,Ang可以在中性肽鏈內(nèi)切酶或脯氨酰氨基酸內(nèi)切酶作用下,直接生Ang127。ACE2 還可以裂解Ang羧基端的苯丙氨酸殘基,直接生成Ang127。ACE2 水解Ang生Ang127的效率是水解

5、Ang生成Ang129的400多倍5 。這提示ACE2的主要生物學(xué)功能是水解Ang生成Ang127。Ang127 通過其特異性受體(為Mas原癌基因編碼的G蛋白耦聯(lián)受體) 6發(fā)揮生物學(xué)作用。Ang127具有舒張血管、利鈉利尿、降血壓、抑制細胞增殖、抗炎、抗凝、改善心臟功能、保護血管內(nèi)皮、促細胞凋亡、促進傷口愈合等作用。這些研究提示ACE22Ang127軸是RAS內(nèi)部ACE2Ang軸的一個負性調(diào)節(jié)軸。這兩個軸的相互制約、相互調(diào)節(jié)對心血管功能起重要作用,這說明機體各系統(tǒng)內(nèi)存在自我調(diào)節(jié)功能.1.2 ACE2分布與ACE相比，ACE2的分布具有組織特異性，ACE2 mRN主要在心臟、腎臟、睪丸表達，像

6、ACE一樣，ACE2 mRNA在內(nèi)皮細胞和少量的血管平滑肌細胞中表達；在腎臟，ACE2 mRNA主要分布在腎小管內(nèi)皮附近1。TIPNIS等2對15種人體組織研究發(fā)現(xiàn)，ACE2除了在上述組織中高表達外，在結(jié)腸、小腸和卵巢中度表達。HARMER等7用全定量逆轉(zhuǎn)錄PCR(QRTPCR)法對3例健康供體的72種不同組織進行檢測，結(jié)果顯示，ACE2 mRNA除在心臟、腎臟和睪丸組織高表達，胃腸道組織表達亦很高，尤其在空腸和十二指腸組織表達最高，在肺臟、肺動脈、前列腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴組織中中度表達。他們推測這一結(jié)果與以往研究不同的原因是：以往研究的胃腸道組織是在手術(shù)中或研究對象死亡后得到的，檢測時間的

7、延遲可能造成組織變性和mRNA完整性被破壞。1.3 ACE2抑制劑 及作用底物HUANG等8發(fā)現(xiàn)，ACE2抑制劑通過競爭性抑制和非競爭性抑制在體內(nèi)發(fā)揮穩(wěn)定抑制作用，且不被ACE2水解,不抑制ACE活性。所以,它對ACE2的抑制作用具有特異性。應(yīng)用ACE2抑制劑可能有助于升高血壓，尤其在鹽負荷或高腎狀態(tài)下,ACE2底物除ACE、Ang 外，還包括apelin213,apelin236、強啡肽A (1213)、去精氨酸緩激肽、運動升壓素等。這說明ACE2也與其它系統(tǒng)間存在網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)。VICKERS等9研究這些底物的水解過程時發(fā)現(xiàn)，幾乎所有ACE2底物的水解部位均位于Pro和疏水氨基酸之間的肽鍵，并且

8、這些底物都具有心血管活性效能。如apelin13具有正性肌力，促進攝水和降低血壓的作用；運動升壓素具有抗利尿和升高血壓等作用，ACE2能通過這些底物多角色、多途徑地參與血管功能調(diào)節(jié)。2ACE2與高血壓Crackower等 10 發(fā)現(xiàn), 在高鹽喂養(yǎng)的Sabra 大鼠( SBH /y) 、自發(fā)性高血壓大鼠( SHR ) 以及易卒中型SHR ( SHRSP) 3 種不同類型的高血壓大鼠中, ACE2mRNA的表達和ACE2蛋白水平均有明顯降低,下降的程度與血壓呈負相關(guān)。因此認為ACE2基因可能是高血壓大鼠模型X 染色體上數(shù)量性狀遺傳位點(QTL)的候選基因,影響高血壓復(fù)雜表型的表達。研究還發(fā)現(xiàn)，6個

9、月的ACE2基因敲除（ACE2-/-）雄性小鼠血壓下降，心肌收縮力減弱；而6個月的ACE2-/-雌性小鼠，盡管其心肌收縮力減弱，但血壓并沒有下降，說明ACE2對血壓的影響與性別相關(guān)，這可能因為ACE2基因位于X染色體，而雌性有2條X染色體，因此ACE2對雌性小鼠的血管張力影響更大。Igase等 11還發(fā)現(xiàn)血管緊張素1型(AT1 )受體拮抗劑對自發(fā)性高血壓大鼠胸主動脈和頸總動脈ACE2 mRNA的表達有不同的影響。Olmesartan治療兩周后, 血壓下降, 胸主動脈ACE2 mRNA表達及ACE2、Ang 127水平增加,但頸總動脈沒有類似的變化,認為AT1 受體調(diào)節(jié)通路可能在調(diào)節(jié)血管緊張素的

10、非血壓依賴性血管壁的重構(gòu)方面有著重要意義。最近Gurley 等 12 發(fā)現(xiàn)快速注入Ang 后,(ACE22/2)小鼠血漿中Ang的水平比正常小鼠高3倍;在Ang依賴性高血壓模型中,ACE22/2小鼠與對照組相比,血壓明顯升高; 嚴重高血壓的ACE22/2小鼠,腎臟中的Ang水平也增高,提示ACE2可能通過調(diào)節(jié)Ang的代謝來調(diào)節(jié)血壓。Tikellis等 13 最近發(fā)現(xiàn), SHR在出生時,腎臟ACE2的表達和活性都顯著增高,在開始出現(xiàn)高血壓時,腎小管ACE2的表達下降,且在成年大鼠中持續(xù)降低。在高血壓腎病的發(fā)展過程中, ACE2 的表達持續(xù)下降,但ACE2 在SHR 腎小球的表達卻一直很高。SHR

11、腎臟ACE2表達變化情況在高血壓開始前就已出現(xiàn),這與RAS在成年高血壓的發(fā)病機理中的作用是一致的。Zhong等 14 對中國353名代謝綜合征的患者進行了ACE2基因A /G多肽性分析,發(fā)現(xiàn)ACE2 A /G多肽性與代謝綜合征患者的高血壓有關(guān)?？傊?目前發(fā)現(xiàn)RAS系統(tǒng)內(nèi)部調(diào)控血壓主要通過兩個機制:一條是通過ACE生成Ang起升壓作用;另一條是通過ACE2生成Ang 127,拮抗Ang的作用起降壓作用。當(dāng)兩者的作用失去平衡,則會產(chǎn)生血壓的升高或降低。通過調(diào)節(jié)ACE2活性或表達是未來控制血壓ALLRED等15報道敲除了ACE2基因的小鼠，其基線血壓較正常小鼠高1.33 kPa，且在Ang 靜脈灌注

12、下，其血管收縮反應(yīng)較正常小鼠明顯增強，提示ACE2有擴張血管、降低血壓的作用。YAGIL等16認為，ACE2和Ang 7可舒張血管降低血壓，而ACE和Ang 可收縮血管升高血壓，兩者之間保持動態(tài)平衡，使血壓維持穩(wěn)定。作為在血壓穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)因子，ACE2作用機制如下。直接對抗ACE與Ang 。ACE2可直接對抗ACE與Ang 升壓路徑，調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)態(tài)。ACE2不僅能清除ACE的作用產(chǎn)物Ang ，還能對抗ACE對其底物Ang 的作用3,11,12。促進Ang 7的生成。ACE2通過Ang 、Ang 兩條獨立代謝途徑促使Ang 7的生成增加，而Ang 7通過拮抗Ang 活性13,14，增強

13、緩激肽的活性與作用5，提升緩激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物質(zhì)的水平5,14,15，維持血管結(jié)構(gòu)與張力5,10等途徑參與血壓調(diào)控。3.高血壓治療的ACE2策略3. 1基因治療隨著分子生物學(xué)研究發(fā)展,直接調(diào)節(jié)系統(tǒng)或組織ACE2表達失衡是治療高血壓的有效途徑,也是各種疾病治療學(xué)上的發(fā)展方向。有實驗結(jié)果表明,缺乏ACE2基因的小鼠, 血壓顯著升高, 并伴有血漿中Ang濃度明顯升高,增加體內(nèi)ACE2 mRNA的表達可逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng) 17 。有實驗室通過病毒載體可將ACE2基因?qū)攵鄠€細胞系,其成功率達95%以上,把克隆的內(nèi)分泌ACE2基因?qū)肴斯跔顒用}內(nèi)皮細胞可增加中膜ACE2的活性,和血中ACE2的

14、分泌量 12214 。基礎(chǔ)研究還顯示, ACE2基因的導(dǎo)入并不能增加心肌肥厚和纖維化,更有益的是能增加體內(nèi)Ang 127濃度,這對心臟、腎臟等器官都有保護作用。可以預(yù)見隨著基因?qū)胼d體的優(yōu)化,高血壓的ACE2基因治療將最終會用于臨床。3. 2多肽類或化學(xué)藥物對ACE2的直接和間接作用傳統(tǒng)的ACE I并不能抑制ACE2,相反,有的如lisi2nop ril還可增加ACE2 的表達和Ang 127 的形成 18 。不同實驗室研究發(fā)現(xiàn)某些沙坦類藥物的降壓和抑制血管重構(gòu)作用與增加局部組織ACE2 表達,如坎地沙坦(Candesartan)降壓藥可降低ACE在鹽敏感性高血壓大鼠心臟的表達,但可增加ACE

15、2 的表達 19 。Olme2sartan降低血漿中Ang的濃度與增加ACE2 表達和提高Ang 127水平有關(guān) 20 。國內(nèi)有實驗室研究發(fā)現(xiàn),反式維甲酸類 1020 mg/ ( kgday) 給予一個月能增加自發(fā)性高血壓大鼠組織(心臟和腎臟)中ACE2的表達,并伴有血壓下降和降低心臟損害。這說明此類化合物可能對高血壓治療有潛在的開發(fā)價值 21 。4.展望RAS系統(tǒng)是高血壓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過全身及局部受體產(chǎn)生血流動力學(xué)改變和大量細胞因子的參與而起作用。通過全身及局部受體產(chǎn)生血流動力學(xué)改變和大量細胞因子的參與而起作用。過去我們的研究一直停留在Ang 這一代謝途徑，而ACE2的發(fā)現(xiàn)讓我們認識到RAS

16、系統(tǒng)中的另一代謝途徑ACE2Ang(17)Mas受體軸和ACEAng AT受體軸的相互作用，導(dǎo)致ACE2參與的RAS比我們之前所認識的更加復(fù)雜。并且作為Ang 的反向作用物質(zhì)，ACE2在抑制高血壓及靶器官保護中起著重要作用，為高血壓以及其他相關(guān)疾病的防治提供了新的靶點。血漿Ang 的升高可能是高血壓的始動因素，目前有報道已研制出活性較強的Ang 抑制劑，并且模擬出ACE2活性位點模型，隨著研究的進一步深入，促進ACE2 mRNA表達和提高ACE2活性的藥物也將出現(xiàn),針對ACE2 為靶點的藥物開發(fā), 將對心血管疾病尤其是高血壓的治療帶來新的希望。 參考文獻 1DONOGHUE M, HSIEH

17、F, BARONAS E, et al. A novel angiotensinconverting enzymerelated carboxy peptidase(ACE2)converts angiotensin I to angiotensin(19)J. Circ Res, 2000,87(5):E1E9.2TIPNIS S R, HOOPER N M, HYDE R, et al. A human homolog of angiotensinconverting enzyme:cloning and functional expression as a captoprilinsens

18、itive carhoxypeptidaseJ. J Biol Chem, 2000,275(43):3323833243.3DonoghueM, Hsich F,Baronas E, et al. A novel angiotensin2converting enzyme2related carboxy pep tidase (ACE2 ) converts angiotensin I to angiotensin2( 129 ) J . Circ Res, 2000, 87 (5) : E1 2E9.4 Syder RA,Wintroub BU. Inhibition of angiote

19、nsin2converting enzyme by des2leu2angiotensin I a potentialmechanism of endogenous angiotensin2coverting enzymeregulation J . B iochim B iophysActa, 1986, 871: 125.5Vickers C, Hales P, Kaushik V, et al Hydrolysis of biological pep tides by humanangiotensin2converting enzyme2related carboxypep tidase

20、 J . J B iol Chem,2002, 277:6 Santos RA, Sinoese Silva AC,Maric C, et alAngiotensin2(127) is an endogenousligand for the G p rotein2coup led recep torMas J . Proc Natl Acad Sci USA,2003, 100 (14) : 825828263. 7HARMER D, GILBERT M, BORMAN R, et al. Quantitative mRNA expression profiling

21、of ACE2,a novel homologue of angiotensin converting enzynleJ. FEBS Lett, 2002,532(1/2):107110.8HUANG L, SEXTON D J, SKOGERSON K, et al. Novel peptide inhibitors of angiotensinconverting enzyme 2J. J Biol Chem, 2003,278（18）:1553215540.9VICKERS C, HALES P, KAUSHIK V, et al. Hydrolysis of biological po

22、p fides by humanan giotensinconverting enzymerelated carboxypeptidaseJ. Biol Chem, 2002,277(17):1483814843. 10CrackowerMA, Sarao R, Oudit GY, et al. Angiotensin2converting enzyme 2 isan essential regulator of heart function J . Nature, 2002, 417 (3) : 8222828.11 IgaseM, StrawnWB, Gallagher PE, et al

23、. Angiotensin AT1 recep tors regulateACE2 and angiotensin2(127) exp ression in the aorta of spontaneously hyperten2sive rats J . Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, 289 (3) : H 10132H1019.12 Gurley SB,A Ilred A,Le TH, et al. Altered blood p ressure responses and normalcardiac phenotype in ACE22nu

24、ll mice J . Clin Invest, 2006, 116 ( 8 ) : 221822225.13 Tikellis C, CooperME, B ialkowski K, et al. Developmental exp ression of ACE2in the SHR kidney. A role in hypertension J . Kidney Intern, 2006, 70 (1) : 34241.14Zhong J , Yan Z,L iuD, et alAssociation of angiotensin2coverting enzyme 2 geneA /G

25、polymorphism and elevated blood p ressure in Chinese patientswith meta2bolic syndrome J . Lab ClinMed, 2006, 147 (2) : 91295.15ALLRED A J, DONOGHUE M, ACTON S, et al. Regulation of blood pressure by the angiotensin converting enzyme homologue ACE2J. Am J Nephrol, 2002,13(3):52A.16YAGIL Y, YAGIL C. Hypothesis: ACE2 modulates blood pressure in the mammalian organismJ. Hypertension, 2003,41(4):871873.17 Gurley SB,A Ilred A,Le TH, et al. Altered blood p ressure responses and normalcardiac phenotype in ACE22null mice J . Clin Invest,