GMP對生產(chǎn)管理的要求.ppt

1、1,GMP對生產(chǎn)管理的要求,2017年08月,2,生產(chǎn)管理,生產(chǎn)管理是藥品生產(chǎn)過程中的重要環(huán)節(jié)，也是GMP和重要組成部分。 在生產(chǎn)過程中，要做到“一切行為有標(biāo)準(zhǔn)，一切操作有記錄，一切過程可監(jiān)控，一發(fā)差錯可追溯”。 制藥企業(yè)應(yīng)按照GMP要求對生產(chǎn)全過程進行監(jiān)控，以杜絕差錯和混淆，防止雜質(zhì)和微生物的污染。核心要求是生產(chǎn)必須嚴(yán)格遵守SMP、SOP規(guī)定，以確保所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。,3,生產(chǎn)管理的幾個術(shù)語,1、待包裝產(chǎn)品：尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產(chǎn)品。 2、待驗：指原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分，在允許用于投料生產(chǎn)或上市銷售之前貯存、等

2、待作出放行決定的狀態(tài)。 3、發(fā)運：指企業(yè)將產(chǎn)品發(fā)送到經(jīng)銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運輸?shù)取?4、交叉污染：不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。,4,生產(chǎn)管理的幾個術(shù)語,5、階段性生產(chǎn)方式：指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。 6、批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品。（無菌藥品、非無菌藥品、原料藥） 7、批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。 8、批記錄：用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成

3、品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。,5,生產(chǎn)管理的幾個術(shù)語,9、氣鎖間：設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設(shè)置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。 10、物料：原料、輔料、包裝材料、半成品和成品等。 11、物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮允許的正常偏差。 12、污染：在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。,6,生產(chǎn)管理的幾個術(shù)語,13、驗證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、

4、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。 14、印刷包裝材料：指具有特定式樣和印刷內(nèi)容的包裝材料，如印字鋁箔、標(biāo)簽、說明書、紙盒等。 15、中間產(chǎn)品：指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品。 16、中間控制：也稱過程控制，指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時進行調(diào)節(jié)而做的各項檢查?？蓪Νh(huán)境或設(shè)備控制視作中間控制的一部分。,7,現(xiàn)代藥品質(zhì)量的GMP概念,1、藥品GMP的靈魂是：藥品的質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。 2、藥品的生產(chǎn)，是一個以工序為基礎(chǔ)的連續(xù)過程；生產(chǎn)過程中某一工序出現(xiàn)波動（操作人、設(shè)備、方法、物料、環(huán)境等），必然要引

5、起生產(chǎn)過程及成品的質(zhì)量波動。 3、不僅生產(chǎn)的最終產(chǎn)品要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且藥品生產(chǎn)的全過程也必須符合GMP的要求。只有同時符合這兩個條件的藥品，才是完全合格的藥品。 4、這是現(xiàn)代藥品質(zhì)量的GMP概念，也是GMP所要達到的目標(biāo)，也正是解決藥品質(zhì)量不穩(wěn)定的根本辦法。,8,生產(chǎn)管理的文件要求,1、GMP對生產(chǎn)管理的文件規(guī)定: 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位SOP不得任意更改。如需更改時，應(yīng)按制定時的程序辦理修訂、審批手續(xù)。 2、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位SOP的修訂年限： 按公司SMP DO 003公司各類文件起草、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、修改和撤消、印制及保存的管理制度執(zhí)行。（正常情況下，SMP、SOP的修訂不得超過3年,其

6、中工藝規(guī)程（SPP）和質(zhì)量技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（STP）的修訂不得超過5年）,9,生產(chǎn)管理的文件要求,3.生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位SOP的編寫審批程序 3.1工藝規(guī)程的編寫審批： 正式生產(chǎn)的產(chǎn)品都必須制訂工藝規(guī)程。產(chǎn)品工藝規(guī)程由 車間主任組織編寫，生產(chǎn)部和質(zhì)量部共同審核，經(jīng)分管 副總經(jīng)理批準(zhǔn)后頒布執(zhí)行，并應(yīng)有起草人、生產(chǎn)管理部經(jīng)理、分管副總經(jīng)理簽名及批準(zhǔn)日期。 3.2崗位操作SOP的編寫審批： 崗位操作SOP由車間工藝員組織編寫，車間主任和質(zhì)量部共同審核，經(jīng)分管副總經(jīng)理批準(zhǔn)后頒布執(zhí)行，并應(yīng)有起草人、車間主任和分管副總經(jīng)理簽名及批準(zhǔn)日期。,10,生產(chǎn)管理的主要內(nèi)容,生產(chǎn)過程的管理總要求： 生產(chǎn)過程中需要控制的環(huán)節(jié)

7、，環(huán)環(huán)相扣，每位員工都能嚴(yán)格執(zhí)行每個環(huán)節(jié)上的SOP，就能防止差錯和污染，就能保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量。,11,生產(chǎn)管理的主要內(nèi)容,（一）生產(chǎn)前準(zhǔn)備 （二）工藝管理 （三）批號管理 （四）包裝管理 （五）生產(chǎn)記錄管理 （六）不合格品的管理 （七）物料平衡管理 （八）標(biāo)識管理 （九）防止污染和混淆管理 （十）清場管理 （十一）其它,12,（一）生產(chǎn)前準(zhǔn)備,（1）檢查生產(chǎn)場所是否符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求； （2）更換生產(chǎn)品種前是否已清場； （3）對設(shè)備狀況進行嚴(yán)格檢查是否符合生產(chǎn)要求； （4）對生產(chǎn)用計量器具進行必要的檢查（或校正）； （5）檢查與生產(chǎn)品種相關(guān)的崗位操作SOP、生產(chǎn)記錄等生產(chǎn)文件是否齊

8、全； （6）設(shè)備、工具、容器清洗是否符合標(biāo)準(zhǔn)； （7）按生產(chǎn)要求核對所用的原輔料、中間體。,13,（二）工藝管理,（1）生產(chǎn)全過程必須嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程、崗位SOP，不得任意更改； （2）稱量和投料要有人復(fù)查，操作人、復(fù)核人均應(yīng)簽字； （3）生產(chǎn)過程中的中間體應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為上下工序交接驗收的依據(jù)。不合格品不得流入下一工序； （4）生產(chǎn)過程應(yīng)按工藝查證要求、質(zhì)量監(jiān)控點進行工藝查證和監(jiān)控，及時預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和消除事故差錯并做好記錄； （5）生產(chǎn)過程中的工藝衛(wèi)生管理應(yīng)按“工藝衛(wèi)生管理規(guī)程” 要求進行管理； （6）生產(chǎn)過程中如發(fā)生偏差，應(yīng)按“生產(chǎn)偏差處理管理規(guī)程”進行處理。,14,（三）批號管理,概念：

9、由同一批原料在同一天配制具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編定生產(chǎn)批號。 （1）產(chǎn)品批號由生產(chǎn)部門在生產(chǎn)前統(tǒng)一編制確定并有相應(yīng)記錄。 （2）生產(chǎn)批號、有效期編制確定后，每批產(chǎn)品生產(chǎn)指令須經(jīng)QA人員復(fù)核。 （3）產(chǎn)品批號的具體表示格式需符合規(guī)定要求。,15,（四）包裝管理,（1）對檢驗合格的半成品可下達包裝指令; （2）根據(jù)包裝指令核對品名、規(guī)格、數(shù)量、包裝要求等，并要有專人復(fù)核；（生產(chǎn)內(nèi)勤制定，車間主任復(fù)核） （3）包裝用的標(biāo)簽，必須由車間填寫領(lǐng)料單，派專人到倉庫領(lǐng)取。專人打碼，QA復(fù)核，掃碼信息設(shè)置雙人復(fù)核； （4）及時準(zhǔn)確地填寫批包裝記錄

10、。批包裝記錄可單獨設(shè)置，也可作為批生產(chǎn)記錄的組成部分；最終匯總成批記錄； （5）包裝結(jié)束，應(yīng)及時清點包裝用的工器具，廢標(biāo)簽應(yīng)按規(guī)定銷毀；結(jié)余可繼續(xù)使用包材及時填寫退庫單并做退庫處理。,16,（五）生產(chǎn)記錄管理,概念：批生產(chǎn)記錄是指一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 1、批生產(chǎn)記錄的管理 （1）批生產(chǎn)記錄由生產(chǎn)部主管人員按產(chǎn)品生產(chǎn)批次進行發(fā)放 ； （2）批生產(chǎn)記錄由崗位操作人員填寫，班組長復(fù)核，車間主任審核并簽字 ； （3）批生產(chǎn)記錄的整理；（生產(chǎn)管理部） （4）批生產(chǎn)記錄的審核；（生產(chǎn)管理部） （5）批生產(chǎn)記錄的保存。（QA負(fù)責(zé)匯

11、總）,17,（五）生產(chǎn)記錄管理,2、填寫生產(chǎn)記錄時應(yīng)有哪些要求？ （1）批生產(chǎn)記錄須經(jīng)生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)方可使用。 （2）批生產(chǎn)記錄內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)批號，生產(chǎn)日期，操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄 （3）記錄要及時、內(nèi)容要真實、數(shù)據(jù)要完整，字跡要清晰；（“四要”） （4）批生產(chǎn)記錄應(yīng)保持整潔、不得撕毀和任意涂改；如果填錯了數(shù)據(jù)，應(yīng)在錯的數(shù)據(jù)上劃一條橫線（但仍能看出原數(shù)據(jù)），然后將正確的數(shù)據(jù)填上，應(yīng)在改動處簽名。,18,（五）生產(chǎn)記錄管理,（5）品名不得簡寫，操作人、復(fù)核人簽名均填寫全名； （6）批生產(chǎn)記錄

12、要及時、具體，反映全過程生產(chǎn)操作。每個工序在把物料交接給下一道工序時應(yīng)將記錄一同交接，一批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，在產(chǎn)品交庫的同時應(yīng)將記錄一同上交至生產(chǎn)管理部。 （7）批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。,19,（六）不合格品管理,1、不合格品的管理原則： 凡是不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)，不合格半成品不得流入下一工序，不合格成品不準(zhǔn)出廠。（“三不原則” ） 當(dāng)發(fā)現(xiàn)不合格物料、半成品（中間體）、和成品時應(yīng)按公司文件SMP QA 039不合格品管理制度進行處理。,20,（六）不合格品管理,2、三類不合格品的處理流程： （1）不合格的原輔料的處理： 進廠初驗不合格或進廠檢驗不合格而拒收的物料，存放

13、在“待驗”區(qū)，倉管員掛“拒收”狀態(tài)標(biāo)志，營運部應(yīng)及時通知供應(yīng)商退貨或換貨。 個別檢驗項目不合格但屬輕微缺陷、使用后不會影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料，營運部應(yīng)填寫不合格品處理報告單，報質(zhì)量管理部審核、質(zhì)量受權(quán)人審批，依據(jù)不合格品讓步 接收管理制度最終審批處理： a、同意使用的，可發(fā)放使用。 b、同意挑揀使用的，按要求挑揀。,21,（六）不合格品管理,c、不同意使用的、以及挑出來的不合格品，存放在規(guī)定的不合格品區(qū)，掛上醒目的紅色“不合格”標(biāo)志牌，辦理退換貨或銷毀手續(xù)。 （2）不合格半成品的處理： 由質(zhì)量管理部填寫返工處理意見表，由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后，按批準(zhǔn)的返工處理辦法進行返工。返工后的中間產(chǎn)品要重新檢驗，合

14、格后，該批半品才能流入下工序。 質(zhì)量受權(quán)人不同意返工處理的，必須銷毀的中間產(chǎn)品，由生產(chǎn)部填寫不合格品銷毀單；經(jīng)質(zhì)量管理部審核，報質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后由QA現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，應(yīng)及時填寫銷毀記錄并簽名。,22,（六）不合格品管理,（3）不合格成品的處理： 不合格成品由質(zhì)量管理部進行風(fēng)險評估，做出判定。 判定不合格的項目可以通過再處理達到合格水平，不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，可以經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)進行返工，返工后的產(chǎn)品沿用原批號、生產(chǎn)日期及有效期，并重新取樣，檢驗合格后，憑質(zhì)量受權(quán)人簽發(fā)的“成品放行單”放行銷售。 判定不能使用的成品，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后，由營運部填寫不合格品銷毀單；經(jīng)質(zhì)量管理部審核，報質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后

15、由QA現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，應(yīng)及時填寫銷毀記錄并簽名。,23,（七）物料平衡管理,概念：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。 作用：在每個關(guān)鍵工序計算收率并進行物料平衡，不僅是在計算生產(chǎn)效能，更是避免或及時發(fā)現(xiàn)差錯與混淆的最有效方法之一。 1、物料平衡包括兩個方面，一是指收得率必須在規(guī)定的限度內(nèi)，二是指印刷包裝材料（指標(biāo)簽、鋁箔袋等）的數(shù)額平衡。 收率計算：收率=實際值/理論值100% 印刷包材（指標(biāo)簽、鋁箔袋等）的物料平衡率計算方法： （使用數(shù)+殘損數(shù)+退回數(shù)）/領(lǐng)用數(shù)*100%,24,（七）物料平衡管理,2、收率合格評判標(biāo)準(zhǔn)： （1）一般各工序物料

16、平衡計算的收率99%；該批產(chǎn)品總收率98%為合格。 （2）標(biāo)簽、說明書等包裝材料的物料平衡率應(yīng)為100%為合格。 （3）如果生產(chǎn)工藝規(guī)程有特殊規(guī)定的，按工藝規(guī)程的特殊要求執(zhí)行。 3、當(dāng)物料平衡的數(shù)值過高時，分析有可能是有上一批生產(chǎn)的物料混入本批產(chǎn)品，該批次產(chǎn)品則不能繼續(xù)生產(chǎn)加工或出廠，必須找出原因予以解決。,25,（七）物料平衡管理,4、當(dāng)物料平衡過低時，分析有可能是本批次物料存在跑料損失、混入下批次產(chǎn)品、丟失等多方面原因，同樣不能繼續(xù)加工或出廠，也必須分析原因，予以處理。 5、影響物料平衡有關(guān)問題： （1）工藝不成熟，投料、產(chǎn)量不穩(wěn)定，偏差較大 （2）驗證工作粗糙，未對物料平衡嚴(yán)格考察分析，

17、限度標(biāo)準(zhǔn)過大或過小。 （3）通過中間體檢查替代物料平衡。 （4）個別物料實際產(chǎn)量難以稱量或計算。,26,（七）物料平衡管理,6、凡物料平衡收率在范圍之內(nèi)，遞交下道工序。成品率達到規(guī)定要求時，待該批成品檢驗合格后，方可出廠。 7、凡物料平衡收率超出合格范圍時必須查明原因，并由計算人填寫偏差處理記錄，按生產(chǎn)過程偏差處理管理制度進行處理。 8、對物料平衡在正常范圍之外的情況，要認(rèn)真調(diào)查分析，得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。超差原因應(yīng)清楚，解釋應(yīng)合理，經(jīng)QA確認(rèn)，產(chǎn)品經(jīng)全項檢驗并符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)放行。,27,（八）標(biāo)識管理,生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及

18、主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。,設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識,28,（八）標(biāo)識管理,已清潔,待清潔,清潔狀態(tài)標(biāo)識,質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)識,合 格,待 檢 驗,不 合 格,29,（八）標(biāo)識管理,生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識,物料狀態(tài)標(biāo)識,30,（八）標(biāo)識管理,狀態(tài)牌固定架,側(cè)面,正面,31,（九）防止污染和混淆管理,1、基本概念 （1）什么是污染？ 污染主要指原材料或成品被微生物或其他外來物所污染。 （2）什么是交叉污染？ 在生產(chǎn)中一種原料或產(chǎn)品被另外的原料或產(chǎn)品污染。 （3）什么是混淆？ 混淆是指一種以上的原材料或成品與標(biāo)明品名等的原材料或成品相混。,32,（九）防止污染和混淆管理,2、在生產(chǎn)操作中如何預(yù)防污染和混淆？ 在生產(chǎn)中，除了重視工藝用水、生產(chǎn)批次、物料平衡、清場管理之外，還要在生產(chǎn)操