藥物性肝損傷 最全ppt課件

1、精選,藥物性肝損傷,drug-induced liver injury,精選,藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。 ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時升高且其中至少有一項升高至正常值上限2倍以上。,定 義,精選,流 行 病 學,國外報道藥物性肝損傷： 1、占整個藥物不良反應(yīng)的1015。 2、占成人肝病的10%。 3、占暴發(fā)性肝衰竭的10 25。,精選,病 因,上市應(yīng)用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導致肝損傷的可能。 臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結(jié)核藥物、抗生素、激素及相關(guān)藥物、抗腫瘤藥

2、物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥以及中草藥。 由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損傷的2030。,精選,發(fā) 病 機 制,1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。 2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細胞蛋白質(zhì)形成新抗原，啟動機體細胞或/和體液免疫，引起免疫介導肝損傷。 3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機體對不同藥物的敏感性不同。 4、長期飲酒以及肝內(nèi)外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險因素。,精選,蛋白質(zhì)組學在肝損傷機制研究中的應(yīng)用,分析與肝損傷有關(guān)的蛋白， 尋找用于肝損傷診斷和防治的生物標志物,精選,目前，蛋白質(zhì)組學技術(shù)已應(yīng)用于現(xiàn)有已知的幾乎各種類型的肝損傷機制的研究中。從

3、查閱到的文獻的數(shù)量來看，目前蛋白質(zhì)組學在肝損傷本質(zhì)研究中的應(yīng)用以 DILI 為主，其次為 CCl4肝損傷。,精選,概述,蛋白質(zhì)組學是以蛋白質(zhì)組為研究對象的新研究領(lǐng)域，主要研究細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的組成及其活動規(guī)律，建立完整的蛋白質(zhì)文庫，其學術(shù)理念和技術(shù)方法已廣泛應(yīng)用于生命科學各個領(lǐng)域，如疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究，疾病生物標志物的發(fā)現(xiàn)和驗證研究等。,精選,蛋白質(zhì)組學在藥源性肝損傷研究中的應(yīng)用實例： Van Swelm 等將對乙酰氨基酚(PAPA) 以0 350 mg/kg ip小鼠，收集給藥 24 h 內(nèi)尿液，采集 24 h 時血樣. PAPA 劑量達到 275 mg/kg及其以上時，血漿丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶

4、( ALT) 顯著升高( P 0. 000 1) ，肝小葉中心壞死;,精選,進一步基于蛋白質(zhì)組學技術(shù)對采集的 尿液進行分析后發(fā)現(xiàn)，PAPA 引起了超氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶( CA3) 和鈣調(diào)蛋白( CaM) 3 種 新型蛋白表達的顯著升高，表明尿 SOD1，CA3，CaM 可作為 PAPA 致 DILI 的新型生物標志物。,精選,實例2,Wang 等將小鼠灌胃給藥吡咯里西啶類生物堿 isoline，通過血清生化指標檢測和病理切片觀察isoline 的急性肝損傷，抽提肝組織蛋白做 雙向凝膠電泳( 2-DE) 分析差異表達蛋白，進而通過基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜 （MALDI

5、-TOF- MS）技術(shù) 鑒定，,精選,差異表達蛋白，結(jié)果顯示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST) 顯著升高和肝組織病理性損傷，表明 isoline引起了 DILI; 利用蛋白質(zhì)組學技術(shù)對小鼠肝組織樣品分析后發(fā)現(xiàn)并鑒定了 13 個差異表達蛋白點，并證實其中有 9 個蛋白參與了 isoline 致小鼠DILI 的氧化應(yīng)激性損傷過程或肝細胞內(nèi)能量代謝過程。,精選,研究現(xiàn)狀及策略,1.廣度與深度： 研究標本多集中在血清，肝臟標本；各種標志物描述性展示 應(yīng)一步通過對其他組織( 或尿、膽汁、線粒 體等) 蛋白質(zhì)組生物標志物的研究，拓寬蛋白質(zhì)組學在肝損傷本質(zhì)

6、研究中應(yīng)用的廣度; 在此基礎(chǔ)上，進一步考察多個生物標志物之間的相互作用如何關(guān)聯(lián)，從而增強蛋白質(zhì)組學在肝損傷本質(zhì)研究中應(yīng)用的深度。,精選,2.加強蛋白質(zhì)組學在藥物保肝本質(zhì)研究中的應(yīng)用力度 目前，蛋白質(zhì)組學技術(shù)在藥物保肝本質(zhì) 的研究中已有應(yīng)用，如薯蕷皂苷對 CCl4大鼠肝損傷保護機制;五味子乙素保肝本質(zhì)探討等。,精選,下階段應(yīng)加強蛋白質(zhì)組學技術(shù)在藥物保肝本質(zhì)研究中的應(yīng)用力度。 可以先從當前公認的保肝藥物著手，探討其蛋白質(zhì)組機制; 在此基礎(chǔ)上，開展不為人熟知的保肝藥物的蛋白質(zhì)組機制，最終全面揭示保肝藥物的蛋白質(zhì)組本質(zhì)，從而為保肝藥物 的科學應(yīng)用提供更深入更全面的科學依據(jù)。,精選,中毒性肝損傷 免疫介

7、導性肝損傷,有可預(yù)見性 不可預(yù)見性 呈劑量依賴 無明顯劑量相關(guān)性 動物實驗可以復制 動物實驗不可以復制 發(fā)生率高 發(fā)生率低 病程長 病程短,精選,藥物性肝損傷的機制,精選,DILI發(fā)生的一般機制,1.藥物自身性質(zhì)（毒性） 2.個體的易感性- 根據(jù)藥物的初始損害分類,一般分為 固有肝毒性和異質(zhì)肝毒，后者再分為過敏性肝毒性和非過敏肝毒性。,精選,三步損傷模型,2009年,Russmann等提出 1.初始損傷包括直接細胞應(yīng)激。直接抑制線 粒體和(或)特定的免疫反應(yīng)； 2. 初始損傷可導致線粒體通透性轉(zhuǎn)換(mitochandrial perability transition,MPT)的發(fā)生; 3.M

8、PT依賴于ATP的獲得性導致細胞壞死或凋亡.,精選,1. 細胞毒性的初始機制 包括:直接細胞應(yīng)激,直接線粒體損傷和特異性免疫反應(yīng).(氧化應(yīng)激，谷胱甘肽耗竭，介導特異性免疫反應(yīng)，等等） 不同的肝毒性通常與它們損傷的初始機制的具體模式相關(guān)。 一個簡單的藥物可能有幾個初始的損 傷機制。,精選,這些初始的特異損傷機制作為/上游事件( upstream event),接下來,他們會導致由先天免疫系統(tǒng)參與的非特異的/下游事件(downstream event),這樣平衡了促炎和抗炎反應(yīng),決定了進一步惡化或者恢復的進程.,精選,2.直接線粒體抑制和死亡受體介導的途徑影響MPT,MPT的發(fā)生可能有兩個原因 一

9、是通過嚴重細胞應(yīng)激造成的直接途徑(內(nèi)在路徑) 二是通過死亡受體放大通路間接引起的,即輕度細胞應(yīng)激和(或)特定的免疫反應(yīng)引起的(外在路徑）,精選,在內(nèi)在路徑中,嚴重的細胞應(yīng)激激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路,溶酶體通透性增加,隨后激活Bcl一2家族中促凋亡(如Bax，Bak，Bad)和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.,精選,在外在路徑中,初始的輕度損傷 可能被放大,輕度的應(yīng)激和(或)其他因素可以調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng),結(jié)果,敏感的肝細胞變得更容易受到TNF-和IFN-的影響. 像這樣的內(nèi)在途徑導致MPT,它起著關(guān)鍵作 用,是一種常見的步驟,同時介導內(nèi)在以及外在途徑的細胞死亡,精選,3.細胞凋亡和細胞壞死,M

10、PT允許大量涌入的質(zhì)子通過線粒體內(nèi)膜,終止線粒體ATP的合成.MPT導致的線粒體ATP耗竭會引起線粒體基質(zhì)擴張和外膜通透性增加,以及從內(nèi)膜中釋放細胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質(zhì)進入細胞質(zhì)。,精選,線粒體決定著肝細胞的生死:線粒體 是初始直接毒性的靶點,MPT在外在和內(nèi)在途徑中起著關(guān)鍵作用,線粒體提供大部分細胞的ATP供應(yīng),維持著細胞內(nèi)氧和氮自由基.線粒體損傷的程度,最后決定肝細胞凋亡或壞死.,精選,三步損傷模式的優(yōu)點,該模型限定了DILI的主要機制,包括初始損傷的3種方式和3個連續(xù)主要步驟導致細胞死亡的縱軸; 能夠合理解釋藥物肝損的一些現(xiàn)象（頻繁輕損爆發(fā)壞死，長潛伏期肝損等）,精選,臨 床

11、表 現(xiàn),按用藥后發(fā)病的急緩程度分為： 急性藥物性肝損傷 占臨床報告病例的90%以上。病程一般在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長達6個月。 慢性藥物性肝損傷,精選,急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學升高的特點分為： 1、肝細胞性損傷：ALT升高超過正常值上限2倍以上， ALP正常；或ALT/ALP升高倍數(shù)5。 2、膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍數(shù)2。 3、混合性肝損傷： ALT、同時升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍， ALT/ALP升高倍數(shù)比值在25之間。,精選,1、肝細胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似,常見于異煙肼、

12、氟烷、撲熱息痛等。 2、膽汁淤積性肝損傷：臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。 3、混合性肝損傷:同時有肝細胞損害和黃疸的癥狀,常見于磺胺類、保泰松,抗驚厥藥等。,精選,慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等，各類病變之間可能重疊。 生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。 臨床表現(xiàn)輕者無癥狀，重者可以發(fā)生肝功能衰竭。 常見藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類以及口服避孕藥物等。,精選,診 斷,精選,我國診斷標準： 1、肝

13、臟損害大多出現(xiàn)在用藥后14周內(nèi)，少數(shù)藥物潛 伏期長。 2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。 3、周圍血液中嗜酸粒細胞大于6%。 4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細胞損害等臨床和病理征象。 5、淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨嗜細胞(白細胞)移動抑制試驗陽性。 6、肝炎病毒標志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。 7、偶然再次給藥可誘發(fā)。 凡具備上述（1），加上（2）（7）項條件中任2項，可考慮診斷為藥物性肝損傷。,精選,1997年歐洲Maria標準 用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系 A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間 4d 8周(再用藥時4d以內(nèi)) 3 4d

14、以內(nèi)或8周以后 1 B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時間 0 7d 3 8 15d 0 16d(除胺碘酮外) -3 C.停藥至檢查正常的時間(2個月 0 除外其他原因 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 肝外癥狀 出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多(6%) 4項以上陰性 4 2 3項陽性 3 1項陰性 2 無 1 有意或無意再用藥 出現(xiàn)癥狀 3 無癥狀或未再給藥 0 所用藥物有肝損報告 有 2 無(上市5年內(nèi)) 0 無(上市5年以上) -3 最后判斷:17確定,

15、1417可能性大,10 13有可能,6 9可能性小,6除外,精選,臨床分析線索： 1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標改變的時序特征：首次用藥出現(xiàn)在590天，停藥后迅速恢復，再次用藥出現(xiàn)。 2、是否排除肝損傷的其他病因：既往有無肝臟和膽道疾病史、嗜酒史；通過檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。 3、肝損傷是否符合該藥已知不良反應(yīng)類型：藥品說明書已注明或曾經(jīng)報道是重要參考依據(jù)。,精選,治 療,1、立即停用引起肝損害或可疑的藥物。 2、早期清除和排泄體內(nèi)的藥物，洗胃、導瀉、吸附清除胃腸道殘留藥

16、物，應(yīng)用血液透析、血液超濾促進藥物排泄。 3、臥床休息，加強支持、對癥治療，監(jiān)測肝功能指標的變化。 4、可以選擇抗氧化劑、保護性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復劑，臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復方甘草甜素制劑。 5、皮質(zhì)激素有減輕淤膽的作用。 7、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。,精選,特殊解毒劑 1、異煙肼引起的肝損害可以用較大劑量的維生素B6靜脈點滴。 2、-乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量患者有特殊的療效。,精選,預(yù) 防,1、正確選擇和應(yīng)用各種藥物，尤其慎用已知有肝毒性的藥物。 2、忌長期用藥及濫用藥

17、物，已出現(xiàn)過反應(yīng)者應(yīng)避免再次給與同樣或相似藥物。 3、注意個體情況，避免促進和誘發(fā)藥物性肝病的因素，如年齡、妊娠、飲酒、營養(yǎng)不良和過敏體質(zhì)。 4、了解患者的基礎(chǔ)疾病，用藥前對肝、腎功能進行估計，用藥期間適時監(jiān)測。 5、一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸,立即中止藥物治療。,精選,監(jiān) 測,無明顯肝毒性的藥物不需要監(jiān)測。 有肝毒性可能的藥物需要密切監(jiān)測。 肝臟血清生化指標是重要的臨床監(jiān)測方法。 ALT升高超過正常值上限25倍，但無臨床癥狀，24周監(jiān)測血清生化指標。 ALT升高超過正常值上限3倍，TBIL升高超過正常值上限2倍，ALP正常，提示肝細胞性黃疸，立即停藥。 ALT升高超過正常值上限10倍，肯定為急

18、性肝損傷，立即停藥。,精選,急性藥物性肝損傷全國多中心回顧性病例調(diào)查,中華醫(yī)學會消化分會肝膽疾病協(xié)作組,精選,方 法,采用多中心回顧性病例登記調(diào)查方法，收集統(tǒng)計全國14家大型醫(yī)院2000年1月2005年6月間成年住院病例，分析急性藥物性肝損傷臨床征象，按照國際共識意見診斷方法，進行急性藥物性肝損傷關(guān)聯(lián)性評價，列出可能導致急性藥物性肝損傷的藥物。,精選,結(jié) 果,精選,全國14家醫(yī)院年度病例報告數(shù)及其年度分布,精選,全國14家大型綜合性醫(yī)院2000年到2005年急性藥物性肝損傷成年住院病例1207例，其中有185例因個案調(diào)查資料不完整無法納入分析，可供實際分析病例數(shù)1022例。,精選,急性藥物性肝損傷的臨床類型與年齡之間的關(guān)系,精選,按照國際共識意見進行臨床生化分型的結(jié)果是，肝細胞型801例，膽汁淤積型182例，混合型39例。肝細胞型肝損傷構(gòu)成比最高801例（78.4%）；重癥藥物性肝損傷68例（6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。,精選,急性藥物性肝損傷病因分析的關(guān)聯(lián)性評價,非常可能 很可能 可能 不大可能 無關(guān) 無法評價 合計 HC 144 274 288 36 4 55 801 CS 19 58 71