藥品質量管理+QA培訓教材分析

1、主講：中山火炬職業(yè)技術學院生物醫(yī)藥系 顧耀亮 制藥高級工程師,QA/QC人員培訓,主講：顧耀亮 單位：火炬職院生物醫(yī)藥系 QQ：823170813 E-mail：gu_,藥品不良事件,問題思考？,2006年，我國相繼發(fā)生了“齊二藥”、“欣弗”、“魚腥草”、“廣東佰易”等不良事件，嚴重損害了公眾的生命安全，在社會上引起強烈反響。 從“齊二藥”事件到“欣弗”事件，公眾、媒體都發(fā)出了這樣的疑問，為什么通過了GMP認證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，生產(chǎn)的藥品仍然會出問題？是企業(yè)管理的問題？還是藥品監(jiān)管的問題？我們應該從中吸取什么什么教訓？ 國家食品藥品監(jiān)督管理局局長邵明立承認：“藥害事件暴露出藥品研制、生產(chǎn)、流通和

2、使用環(huán)節(jié)存在的突出問題，反映了當前藥品市場秩序的混亂局面，也暴露出藥品監(jiān)管工作存在的漏洞。”,齊二藥一個國營老藥廠的悲劇,齊齊哈爾第二制藥公司是一家擁有300多名職工的正規(guī)藥廠，其前身是一家國有企業(yè)，2005年改制為民營藥廠 作為黑龍江省西部地區(qū)最大的水針劑生產(chǎn)廠2002年通過了藥品GMP認證 轉制之后，齊二藥進入了一個“多事之秋”，大批老工人“回家”，新進廠的人不培訓就上崗，管理人員用誰不用誰老板一個人說了算，化驗室11名職工無一人會進行紅外圖譜分析操作。為了節(jié)省成本，工廠大量解聘正式工人，而用工資水平低的臨時工來替代。 結局：5種假藥現(xiàn)身市場，11名病人被奪去生命，藥品生產(chǎn)許可證被吊銷，企

3、業(yè)被關閉，職工失業(yè)。,1：1920倍的慘痛代價,“齊二藥”事件由輔料引起，用工業(yè)原料二甘醇替代藥用輔料丙二醇生產(chǎn)“亮菌甲素注射液”。 工業(yè)二甘醇每噸6000元，藥用丙二醇每噸17000元，齊二藥購入一噸工業(yè)二甘醇節(jié)省資金1萬元。 黑龍江省食品藥品監(jiān)管局對齊二藥處罰結果：沒收查封扣押的假藥；沒收其違法所得238萬元，并處貨值金額5倍罰款1682萬元，罰沒款合計1920萬元；吊銷其藥品生產(chǎn)許可證，撤銷其129個藥品批準文號，收回GMP認證證書。 國務院對21名有關責任人員作出處理，其中移交司法機關處理10人，給予黨紀政紀處分11人。,問題產(chǎn)生的原因,亮菌甲素注射液，是齊齊哈爾第二制藥廠2006年3

4、月才推出的一個新的品種，使用工業(yè)二甘醇代替丙二醇作為溶劑生產(chǎn)亮菌甲素注射液，二甘醇在體內(nèi)氧化成草酸而引起腎臟損害。 國家局調(diào)查結果表明：“齊二藥”生產(chǎn)和質量管理混亂，檢驗環(huán)節(jié)失控，檢驗人員將二甘醇判為丙二醇投料生產(chǎn)，造成假藥案件的發(fā)生。,“欣弗”不“幸福”,一個和“幸?！睅缀跬舻脑~匯，“欣弗”藥品通用名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，自2006年6月份以來，“安徽華源”共生產(chǎn)“欣弗”370萬瓶，流向全國26個省份。由于使用它造成的上百例嚴重不良反應，其中8人不幸死亡。 8月3日衛(wèi)生部叫?！靶栏ァ?，安徽華源藥廠全面停產(chǎn)，近兩千多名員工停工回家。 停產(chǎn)后，其母公司

5、上海華源股份有限公司開盤后跌停，公司損失了1.967億元市值。,問題產(chǎn)生的原因,國家食品藥品監(jiān)督管理局調(diào)查結果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導致這起不良事件的主要原因。該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。,魚腥草引發(fā)中藥注射劑安全的思考,2006年6月1日，由于中藥注射劑不良反應事件的一再發(fā)生，引發(fā)多名兒童死亡，國家食品藥品監(jiān)督管理局做出決定，暫停使用魚腥草類注射液的7個品種。中藥注射劑，這個

6、傳統(tǒng)中藥沒有的劑型，發(fā)展陷入了低谷期。 “魚腥草事件”共涉及135家企業(yè)的262個批準文號，停產(chǎn)給企業(yè)造成20億元經(jīng)濟損失。此后，肌注魚腥草注射液有條件恢復使用，但給藥途徑為靜脈滴注的含魚腥草注射劑仍在“被禁”之列。 “魚腥草事件”不是質量問題，是典型的藥品不良反應，但其中暴露了中藥注射劑的安全隱患，生產(chǎn)工藝落后，成分復雜，質量不可控。,佰易違規(guī)生產(chǎn)偶然中的必然,廣東佰易藥業(yè)有限公司前身是廣東省血液制品所，有40年血液制品生產(chǎn)歷史，2006年11月通過國家局組織的GMP認證五年到期復查。 今年年初，佰易藥業(yè)生產(chǎn)的藥品“靜注人免疫球蛋白”，導致部分患者檢驗出丙肝抗體呈陽性。 國家局和衛(wèi)生部迅速采

7、取行動，調(diào)查表明，佰易公司在生產(chǎn)“靜注人免疫球蛋白”過程中，非法購進血漿原料、不能提供有效完整的生產(chǎn)記錄和檢驗記錄、套用正常生產(chǎn)批號上市銷售；涉嫌藥品已銷往全國各地。 涉案藥品市場流通量大于批生產(chǎn)記錄產(chǎn)量，即實際銷售量大于生產(chǎn)量。故意造假，套用正常產(chǎn)品的批號生產(chǎn)并上市銷售，妄圖逃避監(jiān)管，把非法產(chǎn)品合法化，把違法行為隱秘化。 結局：收回“藥品GMP”證書，停止生產(chǎn)和銷售產(chǎn)品。,應該吸取的教訓,企業(yè)法人不能只重視市場、效益，而忽視企業(yè)管理。 要時刻繃緊“質量”這根弦，“齊二藥”和安徽華源藥業(yè)都是因藥品質量問題，造成多人死亡，企業(yè)為此付出了慘痛的代價。 企業(yè)員工素質不高，責任心不強，也是導致藥品質量

8、問題的主要原因。 不能貪圖小利，而不顧企業(yè)發(fā)展的長遠利益。 制度不能形同虛設，要有效地貫徹實施 ?！褒R二藥”在原料采購、驗收、檢驗等環(huán)節(jié)沒有嚴格把關；安徽華源藥業(yè)違反規(guī)定生產(chǎn)，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，導致不合格產(chǎn)品出廠；廣東佰易由偶然事件暴漏出違規(guī)生產(chǎn)問題。 實施GMP不能流于形式，要變成企業(yè)自覺的行為。,實施GMP注意三句話：來源合法、生產(chǎn)規(guī)范、控制嚴格 -原料來源要合法，購入的原料藥要有藥品批準文號，決不能用化工原料代替化學原料藥，中藥飲片要從有藥品生產(chǎn)許可證企業(yè)購進，不能從中藥材市場購進中藥飲片，接觸藥品的包材要有藥包材注冊證； -生產(chǎn)管理要規(guī)范，按GMP要求組織生產(chǎn)，養(yǎng)成良好的習慣

9、，生產(chǎn)過程及時記錄，生產(chǎn)變更要進行驗證； -質量控制要嚴格，對出廠的產(chǎn)品要按法定標準進行全項檢驗，合格后方可出廠放行。,經(jīng)驗教訓,媒體報道的13個鉻超標產(chǎn)品名單,要求各省食品藥品監(jiān)管局立即組織對所有藥用明膠和藥用膠囊生產(chǎn)企業(yè)進行監(jiān)督檢查，重點檢查原料來源、供應商審計、入廠檢驗、出廠檢驗、產(chǎn)品銷售去向、有無使用工業(yè)明膠等問題；立即組織對所有膠囊劑藥品生產(chǎn)企業(yè)進行監(jiān)督檢查，重點檢查藥用膠囊來源、供應商審計、入廠檢驗等；對從空心膠囊涉案企業(yè)購買不合格藥用膠囊的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行深入檢查，查清所有品種和批次，并立即采取查控措施；立即對轄區(qū)內(nèi)藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的明膠、藥用空心膠囊生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的膠囊進行全

10、面抽檢。膠囊劑藥品的市場抽驗工作，由國家局統(tǒng)一組織實施,第一批檢驗主要針對媒體曝光的9家藥品生產(chǎn)企業(yè)，共抽驗33個品種42個批次，其中23個批次不合格。檢驗結果表明，長春海外制藥集團有限公司、青海格拉丹東藥業(yè)有限公司、丹東市通遠藥業(yè)有限公司、吉林省輝南天宇藥業(yè)股份有限公司、四川蜀中制藥有限公司、修正藥業(yè)集團股份有限公司、通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司、通化盛和藥業(yè)股份有限公司、通化頤生藥業(yè)股份有限公司等企業(yè)有的批次產(chǎn)品使用的膠囊鉻含量超過國家藥典限量標準。上述企業(yè)未按藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范組織生產(chǎn)，使用了不符合國家藥典標準的膠囊，產(chǎn)品質量不合格。,經(jīng)查實，浙江省新昌縣卓康膠囊有限公司、浙江省新昌縣

11、華星膠囊廠、浙江新大中山膠囊有限公司存在嚴重違法違規(guī)行為，國家食品藥品監(jiān)管局已責成浙江省食品藥品監(jiān)管局按照法定程序，吊銷上述企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證。鑒于紹興地區(qū)藥用空心膠囊生產(chǎn)混亂，產(chǎn)品危害涉及多個省份，對當?shù)厥称匪幤繁O(jiān)管工作負有責任的人員做出處理。同時，對于涉嫌犯罪的相關人員，移送司法機關依法追究刑事責任。,2012年04月22日 發(fā)布 經(jīng)浙江省食品藥品監(jiān)管局調(diào)查，浙江創(chuàng)始膠囊有限公司、浙江林峰膠囊有限公司存在嚴重違法違規(guī)行為，國家食品藥品監(jiān)管局已責成浙江省食品藥品監(jiān)管局按照法定程序吊銷其藥品生產(chǎn)許可證，對于涉嫌刑事犯罪的相關責任人移送司法機關依法追究刑事責任。,理解GMP三大目標要素,1、將

12、人為的差錯控制在最低的限度 在管理方面 （制度比人可靠） 質量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨立分設，相互監(jiān)督；制定各部門職責；各生產(chǎn)工序嚴格復核；標明狀態(tài)標志；規(guī)范記錄并保管好記錄；人員配備、培訓教育和人員管理。 在裝備方面 各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產(chǎn)的障礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴格分開.,2、防止對藥品的污染和降低質量, 在管理方面 操作間清掃和設備清洗的標準制定與實施；對人 員進行嚴格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢；限制非 生產(chǎn)人員進入工作間等。 在裝備方面 防止粉塵的污染；操作間的結構及天花板、地面、 墻壁等要求；對直接接觸藥品的設備、工具、容器等 的材質要求；對潔凈區(qū)進行塵埃粒

13、子、浮游菌、沉降 菌的檢查，定期滅菌等。,3、保證高質量產(chǎn)品的質量管理體系, 在管理方面 質量管理部門獨立行使質量管理職責；計 量器具的定期校驗；有計劃的合理的質量控制； 批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投 訴信息，隨時完善生產(chǎn)管理和質量管理等。 在裝備方面 采用先進設備及合理的工藝布局；為保證 質量管理實施，配備必要的實驗、檢驗設備等。,GMP基本控制要求,一、質量的概念,5S 5S活動是在日本廣受推崇的現(xiàn)場管理方法，Sort 清理，即清除不需要的物品； Straighten 整頓，即合理布置留下的物品； Shine 清潔，即經(jīng)常打掃、保持干凈； Standardize 規(guī)范，（也譯為

14、標準化）即定期清理、作好維護，維持整理、整頓和清潔的成效； Sustain 堅持，（也譯為自律）即堅持規(guī)章制度，養(yǎng)成良好的習慣。,質量管理體系的工作方法,一、質量管理體系的基本工作方法PDCA循環(huán) 二、八項質量管理原則,一、質量管理體系的基本工作方法PDCA循環(huán),（二）、方法內(nèi)容,P（Plan）：計劃,（1）分析現(xiàn)狀，,（2）找出原因,（3）抓住關鍵,（4）擬定計劃,D（Do）：執(zhí)行： （5）落實計劃,C（Check）：檢查： （6）檢查對比,A（Action）：處理,（7）鞏固提高,（8）再次循環(huán),第三節(jié) 質量管理體系的工作方法,第三節(jié) 質量管理體系的工作方法,第三節(jié) 質量管理體系的工作方法

15、,課堂練習,問題：配液過程發(fā)現(xiàn)溶液PH值測定結果與理論誤差大的原因分析。,生產(chǎn)現(xiàn)場管理與過程控制 【熟悉自己所要做的事】,QA人員參與的過程控制,GMP的硬件、軟件與人的關系,GMP,行為,現(xiàn)場,廠房設施 設備,文件記錄,程序標準,意識,能力,培訓,面談,現(xiàn)場查看,查閱,=,+,示例1:,條款1701：潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度是否與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應。 行為： 有關區(qū)域的環(huán)境控制標準（SOP） 現(xiàn)場： 現(xiàn)場的溫濕度計的使用、安裝 記錄或文件： 各區(qū)域溫濕度記錄情況 貯存區(qū)域的溫度分布的驗證文件,示例2:,條款6402：分發(fā)、使用的文件是否為批準的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查

16、外，是否在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。 行為： 有關文件管理程序（SMP） 現(xiàn)場： 有無失效文件 文件各版本管理情況 記錄或文件： 文件受控發(fā)放記錄 文件銷毀記錄 文件變更記錄,現(xiàn)場檢查的方式,詢問 相關人員 了解職責、GMP執(zhí)行情況 現(xiàn)場查看 生產(chǎn)現(xiàn)場（物料、標示等） 物料存放 衛(wèi)生清潔 查閱文件和記錄 相關程序規(guī)定及記錄填寫 批記錄,藥品制造過程控制,討論：QA人員在過程控制中的作用,所有工序一一檢查復核？ 重點工序、重點操作選擇性檢查復核？ 質量體系維護與改進？,過程控制的目的：,為 了 確 保 產(chǎn) 品 質 量 滿 足 質 量 標 準 要 求， 對 生 產(chǎn) 過 程 中 影 響 產(chǎn) 品 質 量 的 各

17、個 因 素 進 行 控 制。 1、硬件：指廠房，設備； 2、軟件：生產(chǎn)方式、管理辦法； 3、人：是系統(tǒng)的操作者，起著決定性作用。,過程控制的基礎：工藝規(guī)程,工 藝 流 程 及 要 求； 各 工 序 所 需 要 的 設 備； 工 藝 參 數(shù)； 生 產(chǎn) 環(huán) 境 要 求； 檢 驗 步 驟 及 標 準。 所 有 工 藝 規(guī) 范 必 須 經(jīng) 過 工 藝驗 證， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 產(chǎn)。,過程控制的職責,生 產(chǎn) 部 門： 制 定 工 藝 規(guī) 范， 負 責 實 施 生 產(chǎn)、過 程 檢 驗 及 監(jiān) 控。 生 產(chǎn) 工藝 部 門： 從 技 術 角 度 對 工 藝 規(guī) 范 進 行 審 核。 工程

18、、維 修 部 ：負 責 按 要 求 為 生 產(chǎn) 提 供 適 宜 的 環(huán) 境， 負 責 測 量 設 備 校 驗 及 設 備 預 防 維修 管 理 工 作。 Q A： 從 質 量 保 證 角 度對 工 藝 規(guī) 范 進 行 審 核 并 檢 查 其實 施 情 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產(chǎn) 記 錄 及 相 關 記 錄， 負 責 各 類 生 產(chǎn) 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。 Q C： 負 責 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗 工 作。 生 產(chǎn) 計 劃：負 責 生 產(chǎn) 計 劃 的 制 定 及 批 生 產(chǎn) 記 錄 的 下 發(fā) 工 作。,

19、過程控制的時機與控制重點,生產(chǎn)前： 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 檢 查。 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 已 按 標 準 清 潔 程 序 進 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 無 關 的 物 料。 生 產(chǎn) 環(huán) 境 檢 查。 生 產(chǎn) 環(huán) 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 設 備 檢 查。 生 產(chǎn) 設 備 的 各 項 功 能 符 合 生 產(chǎn) 要 求， 生產(chǎn) 物 料 檢 查。 生 產(chǎn) 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數(shù) 量 應 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 參 數(shù) 檢 查。 直 接 影 響 產(chǎn) 品 質 量 的 工 藝 參 數(shù) 設 置 應 符 合 工 藝 文 件 規(guī) 定。 生產(chǎn)文件的檢查,過程控制的時機與控制重點,生 產(chǎn) 期 間 應 定 期 對 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場、 環(huán) 境、 物 料、 生 產(chǎn)