糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中的合理應用課件

1、糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中的合理應用,腎上腺皮質(zhì)激素的歷史,1855 : Thomas Addison 確定了腎上腺以及某些相關功能障礙的后果,腎上腺皮質(zhì)激素的歷史,1935年 E. Kendall 得到小牛 GCs 結(jié)晶。1950年Kendall獲得諾貝爾醫(yī)學獎。 1942年化學家從腎上腺皮質(zhì)中提取了28種甾體化合物，其中包括氫化可的松和可的松，1946 年美國默克研究實驗室首次合成了可的松（Cortisone)。 1949年Hench首先用它治療RA并獲得神奇效果，但很快發(fā)現(xiàn)它有許多副作用。 盡管GCs在臨床應用已近半個世紀，但它的風險和效益的爭論一直持續(xù)不斷。,Dr J Hogg小組將氫化可

2、的松分子修飾，使之成為甲基強的松龍，其效力更強而副作用更少 1957年： 普強公司正式推出甲強龍,腎上腺皮質(zhì)激素的歷史,腎上腺皮質(zhì)激素來源,腎上腺皮質(zhì)激素合成 腎上腺皮質(zhì)細胞利用血中膽固醇合成C21甾體，屬于類固醇激素（甾體激素），包括腎上腺糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素 人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 兩類與機體天然結(jié)構(gòu)類似的藥物，對腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)進行改造的藥物,生理來源和分泌調(diào)節(jié),糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中層束狀帶分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié) 保證了體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量的平衡 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時含量最低，清晨時含量最高

3、,糖皮質(zhì)激素的生理作用糖代謝,糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一 刺激肝臟葡萄糖異生 抑制多種外周組織的葡萄糖利用 刺激肝糖原合成來促進糖原異生 增加肝糖原、肌糖原含量 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程 減少機體組織對葡萄糖的利用 糖皮質(zhì)激素過多時，出現(xiàn)類固醇性糖尿病； 糖皮質(zhì)激素缺乏時則發(fā)生低血糖。,糖皮質(zhì)激素的生理作用蛋白質(zhì)代謝,糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)的分 解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成， 導致負氮平衡 長期過量的糖皮質(zhì)激素可引 起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松 影響兒童生長發(fā)育,糖皮質(zhì)激素的生理作用脂肪代謝,糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用來促進脂肪分解、增加游離脂肪酸并進入

4、血中產(chǎn)生作用； 因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，使身體內(nèi)總的脂肪量增多。 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布，形成滿月臉和向心性肥胖。,糖皮質(zhì)激素的生理作用水和電解質(zhì)代謝,皮質(zhì)醇在生理情況下有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用； 皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11-羥類固醇脫氫酶的代謝能力達到飽和而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀離子丟失； 糖皮質(zhì)激素引起鉀離子丟失的另一個原因是因組織蛋白質(zhì)分解增強而促使鉀離子從細胞內(nèi)釋放。,藥理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒素作用

5、抗休克作用 抗纖維化 影響造血系統(tǒng) 中樞興奮作用 促進胃酸分泌 抑制松果體褪黑素分泌 減少甲狀腺對碘離子的攝取清除和轉(zhuǎn)化,糖皮質(zhì)激素的不良反應,庫欣綜合征 誘發(fā)或加重感染 精神神經(jīng)癥狀 誘發(fā)或加重潰瘍、出血、穿孔 骨質(zhì)疏松 肌萎縮、傷口愈合延遲 兒童生長發(fā)育遲緩 類固醇糖尿病 增加心腦血管疾病的風險 誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障,常用皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較,對HPA軸的抑制,糖皮質(zhì)激素受體親和力,強的松必須在肝臟中轉(zhuǎn)化為強的松龍后才具有抗炎作用,甲基強的松龍因其 C11上有羥基基團使其不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化,美卓樂與強的松,糖皮質(zhì)激素劑量,小劑量：強的松0.5mg/kg/d 中劑量：強的松0.5-1

6、mg/kg/d 大劑量：強的松1-2mg/kg/d 沖擊療法：甲基強的松龍15-30mg/kg/劑，最大量1g/劑，靜脈滴注，連用3天,兒童呼吸系統(tǒng)疾病,吸入激素 氣霧劑 丙酸氟替卡松氣霧劑 干粉吸入劑 布地奈德干粉吸入劑 霧化溶液 布地奈德霧化液 全身用藥，用于急性喘息狀態(tài) 口服/靜脈用藥 強的松、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松等 甲基強的松龍l4mg/kg/次，每68小時一次，一般用藥46小時后起作用，23天病情好轉(zhuǎn)后改氣霧劑,支氣管哮喘,兒童呼吸系統(tǒng)疾病,對于大多數(shù)哮喘兒童，GINA推薦可以低劑量 吸入激素(200gd)作為起始控制治療的方案 如療效欠佳，可選擇低劑量吸入激素加用其他藥物

7、的聯(lián)合治療，或增加至中等劑量(400gd) 兒童哮喘患者很少需要使用大劑量吸入激素(400gd) 如通過霧化器使用布地奈德混懸液，其相應的劑量分別為：低劑量250-500gd，中劑量：500-1000gd，大劑量1000gd,支氣管哮喘,兒童呼吸系統(tǒng)疾病,以前用單一劑量地塞米松0.6mg/kg，但副作用相對較大 布地奈德霧化吸入治療，0.5-1mg次 緊急狀態(tài)靜滴甲潑尼龍，劑量為0.5-2mg kgd,急性喉炎,第1個批準用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型；可用于治療小兒毛細支氣管炎和急性喉炎 肺內(nèi)沉積率高。治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見效快，可縮短治療時間。,布地奈德霧化吸入劑

8、,血液系統(tǒng)疾病,皮質(zhì)激素是治療ITP的首選藥物，適用于急性暴發(fā)型或慢性型出血顯著的患兒，也適用于脾臟切除術的前后 其作用機理為促進骨髓巨核細胞產(chǎn)生血小板；抑制抗體生成、抑制單核-巨噬細胞系統(tǒng)過多地破壞血小板；改善毛細血管的脆性 一般可用地塞米松0.2-0.3mg.kg.d靜脈滴注，共3天，接著休整4天，為1療程，可連續(xù)應用4-6個療程 病情較重或反復者也可用大劑量地塞米松沖擊1-2個療程，方法：1.5-2mg.kg.d（每日最大劑量不超過40mg），靜脈滴注，連續(xù)7天，間歇4天后可酌情再用1個療程，然后改為強的松減量口服,血小板減少性紫癜,血液系統(tǒng)疾病,急性型或出血嚴重者也可靜滴氫化考的松5-

9、10mg.kg.d，連續(xù)3天 癥狀改善后改用強的松2mg.kg.d口服，2-4周內(nèi)病情穩(wěn)定者逐漸減量后停藥 病情較緩和的患兒可給強的松1-2mg.kg.d，分2-3次口服 血小板計數(shù)恢復正?；蚪咏：笾饾u減至最小劑量0.1-0.2mg.kg.d，維持4周后停藥 服用治療量4周無效者，應改用其它方法治療,血液系統(tǒng)疾病,皮質(zhì)激素能抑制淋巴細胞和漿細胞產(chǎn)生抗體，阻止巨噬細胞對附有IgG紅細胞的吞噬和破壞，保護紅細胞，減少抗體對其損害，對溫抗體型療效好 常用劑量強的松2mg.kg.d連續(xù)服用1-2周即開始生效，如連續(xù)服用3-4周仍無效時應改用其它方法 如有效則繼續(xù)用藥，直至血紅蛋白穩(wěn)定在正常水平至1

10、個月，以后逐漸減量，小劑量維持至少3-6個月方可撤除 在皮質(zhì)激素減量時如病情反復，則應將劑量恢復到最后一次的有效劑量 對于病情危急者可先予氫化考的松4-8mg.kg.d靜脈滴注，待病情好轉(zhuǎn)時改強的松口服,自身免疫性溶血性貧血,風濕性疾病,腎上腺皮質(zhì)激素 為治療狼瘡主要藥物 潑尼松 1-2mg/kgd，口服 甲基潑尼松龍沖擊治療： 指征： 腎功能惡化 狼瘡危象 神經(jīng)精神狼瘡 狼瘡肺炎及肺出血綜合征 劑量：15-30mg/kg/dose，最大量1g/劑， 連用3-5天，必要時可重復,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,糖皮質(zhì)激素的作用機制,基因作用機制或核受體依賴機制激素可以非常容易地通過細胞膜進人細胞，并與普遍存在

11、的胞漿內(nèi)激素受體（GR）結(jié)合 類固醇一受體復合體易位進人細胞核，在細胞核內(nèi)與特異性DNA位點結(jié)合，繼之啟動基因轉(zhuǎn)錄，然后合成各種蛋白質(zhì) 這是一種經(jīng)典的受體介導的激素作用，歸類于1型機制,基因效應（調(diào)節(jié)機制1）,糖皮質(zhì)激素的作用機制,存在膜結(jié)合類固醇受體的證據(jù) 這一受體與類固醇的快速效應相關，目前這一受體已被克隆，其主要結(jié)構(gòu)已清楚 可能在大劑量激素的抗炎作用中起根本作用 T細胞凋亡是GCS靜脈沖擊效應的重要機制。給予甲潑尼龍500- 1000 mg可誘導自身免疫性疾病患者的Th凋亡,非基因的受體介導效應（調(diào)節(jié)機制2）,糖皮質(zhì)激素的作用機制,激素可以直接抑制陽離子循環(huán)，恰當劑量的甲基強的松龍可抑制

12、鈣和鈉跨血漿膜的運轉(zhuǎn)，并減少細胞內(nèi)游離鈣的濃度，但極少影響蛋白的合成 近來Buttgereit等發(fā)現(xiàn)甲基強的松龍在伴刀豆球蛋白刺激的胸腺細胞中，對不同分系統(tǒng)的氧化磷酸化有明顯影響,非基因的生化效應（調(diào)節(jié)機制3）,糖皮質(zhì)激素的劑量和效應的相關性,糖皮質(zhì)激素的作用機制,大劑量激素所產(chǎn)生的立即效應可能與膜受體介導有關，并且對過度的免疫反應的抑制和某些離子的變化在治療效果上起了決定性作用，這有利于終止病變的急性惡化 在風濕病和臨床免疫性疾病的急性階段或風濕病變的嚴重時期，往往大劑量激素治療能取得明顯療效。此時，“沖擊治療”導致大部份患者的嚴重病變的終止和消退。而副作用輕微,甲強龍沖擊治療,激素受體結(jié)合

13、速率高于其它激素類510倍 起效時間快于各類激素藥物約1.52倍 HPA抑制作用弱 水溶性強，能達到血漿高濃度，以快速控制癥狀 生物半衰期短，無藥物蓄積 無鹽皮質(zhì)激素作用，安全性好,唯一可用于沖擊治療的激素類藥物,沖擊治療的益處,可使臨床治療快速起效 成功用于治療對常規(guī)激素無反應的患者 極佳的患者耐受性 副作用少 使口服維持治療的激素用量減少并能快速減撤藥,甲強龍沖擊治療的給藥方式,給藥的各種方式： - 1 g 甲強龍連續(xù)三天靜脈給藥 - 1 g 甲強龍連續(xù)三次靜脈隔日給 - 1 g 甲強龍每月一次靜脈給藥， 連續(xù)3至6個月 1 g 稀釋于 100 - 250 cc 生理鹽水， 緩慢給藥 (至

14、少30)，嚴密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀,血中激素濃度對比,沖擊療法,激素療法,血漿中激素濃度對比,沖擊療法,激素療法,全身型： 強的松：0.51mg/kg 甲基潑尼松龍沖擊：劑量為1030mg/kg劑，每日一劑，連續(xù)三天，共三劑，效果較好（尤其合并MAS時） 多關節(jié)型： 小劑量強的松（0.10.2mg/kg日） 少關節(jié)型： 一般不主張用激素全身治療，可關節(jié)腔注射 虹膜睫狀體炎： 局部注射激素外，需加用潑尼松每日口服,腎上腺皮質(zhì)激素,激素應用適應癥,幼年類風濕關節(jié)炎,風濕性疾病,幼年皮肌炎,腎上腺皮質(zhì)激素：為本病首選藥物，早期足量使用皮質(zhì)激素是治療本病的關鍵 強的松 開始劑量為2mgkg/d，分

15、次口服 甲基潑尼松龍沖擊治療：發(fā)病急，全身癥狀重，肌無力明顯，特別是咽下肌及呼吸肌受累者可用，待癥狀好轉(zhuǎn)后改為強的松口服,風濕性疾病,風濕性疾病,激素是治療風濕熱的基本藥物之一，尤其是治療急性風濕性心臟病伴充血性心力衰竭 早期用激素可能會減少風濕性瓣膜病的發(fā)生率，尤其是對已發(fā)生急性心衰的患兒 風濕性心臟炎伴心衰時可給強的松2mg.kg.d，分3次服 一旦病情緩解要盡早緩慢減量，總療程8-12周 若僅有發(fā)熱伴關節(jié)炎，單用ASP即能見效，使用激素似無必要,風濕熱,風濕性疾病,激素一般不作為治療川崎病首選藥物 應用要在患兒接受IV IG和阿司匹林治療基礎上加用 糖皮質(zhì)激素治療，可使發(fā)熱時間縮短，冠狀

16、動脈瘤發(fā)生率降低 劑量:甲潑尼龍沖擊量為2030 mg/ ( kgd) ，連用1 3d改為潑尼松2 mg/ ( kgd) ， CRP正常后減為1 mg/ ( kgd) ，2周后減量停藥 適用于： KD并嚴重的心臟炎伴心功能不全 對IVIG治療不反應且病情難以控制者 IVIG治療無反應：意指治療后36 h發(fā)熱不退或熱退2 7 d , 再出現(xiàn)發(fā)熱并伴至少1項KD主要臨床體征者,川崎病,風濕性疾病,皮質(zhì)激素能改善血管的通透性，抑制抗體形成和抗原抗體反應 可迅速減輕過敏性紫癜患兒的關節(jié)、胃腸和皮膚癥狀 皮膚型及關節(jié)型者，可以不用糖皮質(zhì)激素治療，也可應用口服激素 腹型者常常加用激素治療 可選用強的松1-

17、2mg.kg.d分次口服，直至紫癜消退。重癥患兒可用氫化考的松5-10mg.kg.d靜脈滴注，根據(jù)病情減量停藥，不需維持,過敏性紫癜,風濕性疾病,腎臟病變，以前認為應用激素無預防作用；目前部分研究認為，應用激素可以減少腎臟受累的可能性 對于腎臟受累者尤其是表現(xiàn)為腎病綜合征或急進性腎炎者，需加用激素并聯(lián)合用藥 常用潑尼松1-1.5mg/kg，口服68周，癥狀好轉(zhuǎn)后逐瀕減量，療程612個周 對于腎功能急劇減退的急進性腎炎患者，可用甲潑尼龍沖擊治療，每日1次，15-30mg/kg，靜脈滴注，連用3天,過敏性紫癜,腎臟疾病,是治療腎病綜合征的主要藥物，也是目前誘導腎病緩解的最有效藥物 強調(diào)早治、足量及

18、適當?shù)寞煶?通常于診斷原發(fā)性腎病綜合征后給予潑尼松每日60mg/M2，或按體重（理想的、標準體重）1.5-2mg.kg.d（總量每日不超過60mg），分次口服 足量用藥期不宜過短，一般待尿蛋白轉(zhuǎn)陰后再鞏固2周，但不宜長于8周 維持治療階段:維持治療時最好采用隔日晨頓服給藥，后每2-4周減量 初治時總療程通常為3-6個月,腎病綜合癥,結(jié) 核,由于激素治療結(jié)核病，僅僅是利用抗炎、抗毒、抗過敏、抗纖維化作用 故作為一種輔助治療，要在強有力的抗結(jié)核治療前提下使用，否則將使結(jié)核灶擴散、蔓延,結(jié) 核,結(jié)核性漿膜炎 結(jié)核性腦膜炎 血行播散性肺結(jié)核 肺結(jié)核大咯血,激素應用適應癥,結(jié) 核,耐多藥結(jié)核病(MDR-

19、TB) 艾滋病與結(jié)核病并發(fā)、結(jié)核病HIV感染者、結(jié)核菌HIV 雙重感染者 肺結(jié)核并發(fā)糖尿病 結(jié)核病并發(fā)活動性消化性潰瘍,主要禁忌癥,結(jié) 核,結(jié)核病患者糖皮質(zhì)激素的用藥劑量及療程，各不相同 一般為小劑量或中劑量，非常偶爾的情況下用大劑量 療程一般為短療程(13月),激素在急重癥的應用,重癥休克疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下(如流腦)、急性呼吸窘迫綜合征、長期使用激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時可以使用 應用小劑量、中療程方法，氫化可的松35 mgkgd，或甲潑尼龍23 mgkgd ，分23次給予 小劑量腎上腺皮質(zhì)激素對早期膿毒癥(發(fā)病12 d)和晚期膿毒癥(2 d)血液動力學及免疫反應方面療效差異并不顯著

20、，早期及晚期均可使用 小劑量激素治療57d，以后每23天減半，直至停止使用,感染性休克 膿毒血癥,激素在急重癥的應用,激素保護血腦屏障，降低腦部毛細血管通透性的作用，減少水份與蛋白質(zhì)從血管內(nèi)漏出 激素拮抗炎性介質(zhì)，抑制細胞因子的釋放，拮抗氧自由基對細胞的損傷，保護細胞膜與溶酶體，改善腦微循環(huán)與供血，保護鈉泵與鈣泵功能而減輕細胞內(nèi)水腫 激素減少炎性滲出物，減少腦脊液的分泌亦減少了顱內(nèi)容積的增加 激素有抗毒作用，使感染性疾病的中毒癥狀明顯緩解，體溫下降也是減輕顱內(nèi)壓力的重要作用之一,顱高壓,激素在急重癥的應用,小兒腦水腫及顱高壓發(fā)生迅速，進展快，影響患兒生命 選用作用強，影響水、電解質(zhì)副作用少的地

21、塞米松 開始用沖擊大劑量0.5-1mg.kg，每4小時1次，共2-3劑，快速制止炎癥的發(fā)展。繼之迅速減量至每劑0.1-0.5mg.kg，每6-8小時1次 根據(jù)病情應用2-7日 根據(jù)原發(fā)病與病情的不同可對沖擊劑量酌減,顱高壓,糖皮質(zhì)激素兒童用藥注意事項,兒童的免疫功能尚未發(fā)育完善，隨著年齡逐漸發(fā)育。激素有免疫抑制的作用，故小于3歲的嬰幼兒應慎用，尤其是小于6個月的小嬰兒更應注意（是否應用或如何應用需權(quán)衡利弊） 兒童計劃免疫頻繁，激素有免疫抑制作用，可以影響抗體的產(chǎn)生，并有可能使減毒活疫苗發(fā)生感染，故應注意 全身用藥、長期使用激素可抑制兒童生長發(fā)育，至兒童身材矮小，故應慎用 采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松) 口服中效制劑隔日療法可減輕對HPA軸的抑制作用 對感染（包括結(jié)核感染）者，應定期行胸部X線片等相關檢查，并同時使用有效抗生素，結(jié)核感染需同時抗癆治療，病毒性感染患者慎用,糖皮質(zhì)激素兒童用藥注意事項,因服用后有抑制免疫系統(tǒng)的作用，使患者更易感