胺碘酮應(yīng)用指南解讀.ppt

1、胺碘酮應(yīng)用指南解讀,1. 簡史,(1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc) 合成 (2) 60年代它作冠脈擴(kuò)張劑治療心絞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治療(歐美、南非) (4) 1985年美國FDA通過用于危及生命的VT/VF，也用于AF,2. 早期藥理學(xué)和藥代動力學(xué)的認(rèn)識,80年代已基本認(rèn)識了它的電生理作用和藥代動力學(xué) (1) 延長心肌細(xì)胞動作電位，包括旁道，具奎尼丁樣作用 (2) 具受體阻滯作用 (3)

2、 抑制心肌收縮力低于其他AAD (4) 除抑制SAN、AVN活性外，無其他電生理毒性 (5) 600mg/d，10天后攝取量與排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量1030倍于血漿量 (7) 血濃度與抗心律失?；钚詿o相關(guān)性,3. 為何現(xiàn)在要制訂應(yīng)用指南,(1) 90年代后AM使用全球性增長 到1998年占了總的抗心律失常藥物處方的24.1 其中歐洲占34.5 北美占32.8 拉丁美洲占73.8 亞洲國家占的比例較小 (2) AM使用范圍擴(kuò)大，幾乎適用于各種室上速和室速 (3) 其有效性和安全性有了循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 因此有必要規(guī)范它的使用方法、指征 ( Connol ST Circulation 1999

3、: 100:2025-2034),4. 藥動學(xué)特征(1),正確使用AM，必需了解它的藥動學(xué) (1) 脂溶性，口服吸收不完全(30%50%) (2) 被組織廣泛攝取，但個體差別甚大 (3) 清除半衰期 靜注從血液中消失很快，分布到組織(不是真正的T 1/2) 口服真正的清除半衰期60天以上,藥動學(xué)特征(2),(4) 達(dá)到組織穩(wěn)態(tài)濃度，需有較長的負(fù)荷期(達(dá)數(shù)周以上) (5) 600mg/d1200mg/d口服負(fù)荷12周，不一定能見到預(yù) 期治療效果，不代表遠(yuǎn)期無效 (6) 負(fù)荷量越大，起效越快 (7) 血濃度測定并不能預(yù)示臨床治療效果,藥動學(xué)特征(3),(8) AM活性代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮(DEA)

4、 長期應(yīng)用，DEA血濃度可超過母藥 (9) 血漿濃度(AM)超過2.5mg/L，則毒性危險 (10) 室速、室上速遠(yuǎn)期治療的最佳維持量200400mg/d 個別病例100mg/d也能有效 (11) AM通過腎臟途徑排出很小，腎功能不全者應(yīng)用安全， AM及EAD不能經(jīng)透析排出,5. AM急性電生理作用 (動作電位 1),(1) 降低Vmax (2) 表現(xiàn)濃度、頻率、電壓依賴 (3) 對靜息膜電位無影響 (4) 對APD影響，分歧意見較多 基本不影響QT間期 (5) 可抑制慢反應(yīng)細(xì)胞活性,AM急性電生理作用(離子通道 2),(1) 抑制INa 0.17.3M，IC50 3.6 M 鈉通道從失活狀態(tài)

5、恢復(fù)延遲 使用依賴阻滯 膜電位降低，INa抑制加強(qiáng)(電壓依賴阻滯) (2) 抑制ICa-L 13 M 失活態(tài)阻滯強(qiáng)于靜息態(tài) 使用依賴 3HNitrendipine證明AM的IC500.25 M (競爭抑制),(3) 抑制外向電流 AM 10 M抑制Iks AM也能抑制Ikr(5 M) 對Ito的抑制作用尚不清楚 AM 1020 M抑制Ik1的內(nèi)向、外向成分分別14 (-120mV)、12(-50mV) 抑制IK.Na 0.1-10 M， IC50 1 M 有助于治療急性心肌缺血、洋地黃過量、快速 心律失常 抑制IKACh IC502 M，有助于中止AF,AM的急性電生理作用(特征3),(1)

6、抑制內(nèi)向INa、ICa-L 呈電壓、使用依賴 抑制心肌細(xì)胞興奮性(自律)和傳導(dǎo)性 (2) 對Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用 抑制Ik1的濃度較大 抑制Ito的作用尚不清楚 (3) 急性AM對APD影響不定的原因 AM對內(nèi)向電流的抑制使APD縮短 AM對外向電流抑制使APD延長 AM濃度不同、實驗動物不同、心肌組織不同、 實驗條件不同，對內(nèi)向外向電流有區(qū)別,6. AM慢性電生理作用(動作電位 1), 對房、室、SAN、AVN、浦氏纖維的APD均延長， 相應(yīng)的REP也延長 慢性口服的I 類作用有較大的分歧意見 以Singh和Gallagher二組學(xué)者意見，對Vmax無影響 以Ma

7、son等學(xué)者意見，Vmax表現(xiàn)使用抑制 一般認(rèn)為對Vmax無影響，在高組織濃度時Vmax輕 度抑制(18%) APD延長的頻率依賴與其他III類藥物不同 AM表現(xiàn)APD延長，頻率依賴呈“鐘”形 或隨頻率增加(0.13.3HZ)呈線性延長 Ikr阻滯劑APD呈反轉(zhuǎn)使用依賴,AM慢性電生理作用(離子流 2),AM 80100mg /kg/d 7天4周 ICa-L 電流密度 1362 Ikr 電流密度 61 Iks 電流密度 45 Ito 電流密度 2344 Ik1 電流密度 44 因此慢性AM作用突出表現(xiàn)APD延長,AM慢性電生理作用(特征 3),有似心臟甲減樣反應(yīng) APD延長 Iks抑制 心動過

8、緩 受體密度 心臟ATP酶活性 Na/K ATP酶活性,7. AM慢性作用機(jī)制,(1) 長期服用AM者，Kv1.5的mRNA明顯降低(41%) (2) Kv1.5通道的基因表達(dá)，受AM的慢性作用而下調(diào) (3) 分子生物學(xué)研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家 族通道結(jié)構(gòu)和功能已不同于原來的通道 (4) AM的慢性作用在基因水平上修飾了鉀通道表達(dá) (5) 正常鉀通道的表達(dá)需T3介導(dǎo) AM在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上拮抗了T3 AM拮抗T3經(jīng)下列三途徑： 抑制T3、T4進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 抑制T4轉(zhuǎn)成T3 抑制T3與核受體結(jié)合 (7) 實際上AM抑制了T3對鉀通道基因的正常表達(dá),8. AM代謝產(chǎn)物DEA作用,(1)

9、 長期應(yīng)用AM，它的代謝產(chǎn)物DEA可在心肌積聚 (2) AM對Vmax的慢性影響有較大的差別與AM和DEA在 心臟積聚有關(guān) 高積聚(AM 55104g/g，DEA 5666 g/g)，明顯 抑制Vmax和傳導(dǎo)速度 低積聚(AM 415g/g，DEA 13 g/g)可忽略I 類 作用,(3) AM、DEA積聚高低反映了不同物種的藥動學(xué)差別 (4) 據(jù)放射配體結(jié)合研究，DEA與鈉通道結(jié)合能力與AM相 似，但鈣通道結(jié)合能力只及AM的1/10 (5) DEA的急性灌注試驗，不延長心室肌的APD延長，浦 氏纖維的APD略有縮短，SAN活性有 DEA的單次靜注增寬QRS波，比AM強(qiáng)2.6倍 可見在評價AM

10、慢性作用時，還有DEA參與，增加了復(fù) 雜性,9. 哪些心律失常病人適合選用AM,(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批準(zhǔn)) 此類心律失常指室顫(VF) 和血液動力學(xué)不穩(wěn)定室速(VT) 尤其適用于： . 急性或陳舊性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者 .植入ICD頻發(fā)電擊者,(2) 房顫復(fù)律或維持竇律(未經(jīng)FDA批準(zhǔn))，但共識為適應(yīng)證， 用于： 器質(zhì)性心臟病AF 尤其心梗、心衰陣發(fā)性AF 既往史無器質(zhì)性心臟病，但AF其他藥物不能控制或 不能耐受 (3) 非持續(xù)性室速或頻發(fā)室早者，限用于： 左心功能不全，EF0.35 心肌梗死，多形性室早 單

11、用受體阻滯劑不能控制者,10. 什么情況需靜注AM?,(1) 靜注足量AM，可在30min內(nèi)發(fā)揮抗心律失常作用 (2) 血液動力學(xué)穩(wěn)定的寬QRS波心速，尤其MI后 (3) 無脈搏VT或室顫，抵抗電擊者 (4) 急性AF 48h內(nèi)復(fù)律，靜脈負(fù)荷后口服AM，有利于轉(zhuǎn) 復(fù)或維持竇律 (5) 急性AF，不能控制心室率者 (6) 心肺復(fù)蘇中替代利多卡因,11. AM靜脈用法,(1) 為在短期內(nèi)獲得療效，必需采用靜脈給藥 (2) 推薦靜脈用法150mg/10min靜注，1mg/min靜滴 6h， 以后0.5mg/min靜滴。心律失常復(fù)發(fā)者，追加150mg/次， 24h內(nèi)追加不超過68次 (3) 負(fù)荷量20

12、00mg/d者，低血壓多見 (4) 通常靜脈用藥維持34天，不能口服者也有維持 36周 (5) 藥液濃度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜選用大靜脈， 以免發(fā)生靜脈炎(發(fā)生率3%),12. 如何從靜脈過度到口服,(1) 按指南應(yīng)用 720mg/d 二周者 改口服200mg/d 720mg/d1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d 720mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d (2) 口服生物利用度3050、靜脈生物利用度70 因此靜脈負(fù)荷比口服負(fù)荷有效 (3) 長期口服AM者，有心律失常復(fù)發(fā)，也可靜脈再負(fù)荷 (監(jiān)測QT 不延長者提示心肌內(nèi)積蓄量不足),13. AM

13、轉(zhuǎn)復(fù)AF,(1) 轉(zhuǎn)復(fù)48h內(nèi)AF 先給靜脈負(fù)荷150300mg靜注，20mg/kg 24h靜滴 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d維持竇律 有效轉(zhuǎn)復(fù)律可達(dá)5595 (2) 超過48h AF轉(zhuǎn)復(fù) 華發(fā)令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 維持 不能轉(zhuǎn)復(fù)者電復(fù)律,14. AMI中AM的應(yīng)用,(1) 持續(xù)性單形性VT，不伴心絞痛、肺水腫、低血壓 AM 150mg iv/10min (或5mg/kg)，1015min可重復(fù) 150mg，隨后1mg/min 6h靜滴(360mg)，0.5mg/min 靜滴18h(540mg)，24h控

14、制在2.2克以內(nèi)(I、B) (2) 持續(xù)性AF/AFL 伴血液動力學(xué)障礙或進(jìn)行性缺血表現(xiàn) 電復(fù)律不能轉(zhuǎn)復(fù) 電復(fù)律后AF/AFL復(fù)發(fā) AM按以上劑量靜注后口服 (I、C),15. 心衰中AM的應(yīng)用,(1) 器質(zhì)性心臟病，尤其左心功能不全，有過VT/VF者 無條件植入ICD，應(yīng)用AM作二級預(yù)防 推薦應(yīng)用AM理由： . 2年內(nèi)減少心律失常事件60 . 負(fù)性肌力作用最小 . 促心律失常發(fā)生率最低 . 按經(jīng)驗應(yīng)用AM，優(yōu)于其他電生理指導(dǎo)下應(yīng)用AAD,(2) 心衰 SCD一級預(yù)防(SCDHeFT) 應(yīng)選ICD AM不能降低猝死率，也不增加死亡率 (3) 心衰心律失常機(jī)制 HF者室律失常常見，死于SCD占5

15、0左右 HF者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，復(fù)極時間延長 HF者Na/Ca交換活性，Ik1，受體反應(yīng)， 三者促成DAD DAD觸發(fā)活性構(gòu)成HF VT/VF的主要機(jī)制，AM治療 有利于抑制DAD活性,16. 室性心律失常AM應(yīng)用,(1) 室速易復(fù)發(fā)者，或VF未植入ICD者，需用AM 防治 (2) AM 起始8001600mg/d分次到總負(fù)荷10克 (3) 長期應(yīng)用200300mg/d維持 (4) 高危者可與阻滯劑合用,17. AM在AAD中特殊地位,(1) AM延長復(fù)極時間，但不同于其他III類藥物 即使QT顯著延長，幾乎不發(fā)生TdP 使用不需監(jiān)測QT間期 (2) 在快速心率時表現(xiàn)鈉通

16、道阻滯，但無I類藥物的促心 律失常作用 (3) 具受體阻滯，但沒有受體阻滯的不良反應(yīng)， 受體阻滯相對較弱 (4) 有鈣通道阻滯，但不帶負(fù)性肌力作用，能用于心衰 (5) 按經(jīng)驗給藥，無需電生理試驗或Holter指導(dǎo),18. AM應(yīng)用絕對禁忌癥,(1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他嚴(yán)重肝臟疾病 (3) 彌漫性肺纖維化 (4) 以前應(yīng)用過有嚴(yán)重不良反應(yīng),19. 不良反應(yīng)肺毒性(1),(1) 最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，300mg/d，年發(fā)生率1% (2) 表現(xiàn)咳嗽、氣短、肺間質(zhì)纖維浸潤，肺彌散功能 (3) 停藥，有的病例可用皮質(zhì)醇 (4) 多數(shù)病例可逆,不良反應(yīng)甲狀腺毒性(2),(1) 最常見，長期服藥者10，

17、甲減比甲亢多24倍 治療第一年甲減6、甲亢0.9 200mg/片內(nèi)含碘74.4mg (2) 甲減診斷 T4、rT3、T3、TSH 甲亢診斷 T3 、TSH ，沿海地區(qū)較內(nèi)地少 (3) 甲亢停AM，甲減可不停AM，用甲狀腺素替代 (4) 停AM2-3個月，甲狀腺功能可恢復(fù),+臨床癥狀,不良反應(yīng)肝毒性(3),(1) 轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，年發(fā)生率0.6 (2) 很少有自覺癥狀，每6個月查一次肝功能 (3) AST高出正常3倍應(yīng)停藥，除非有危及生命的 心律失常,不良反應(yīng)神經(jīng)毒性(4),(1) 表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、感覺異常、震顫，外周N 疾病所致 (2) 劑量降低時減輕 (3) 年發(fā)生率0.3 (4) 視

18、神經(jīng)病變，視神經(jīng)炎可致失明，期間關(guān)系還不清楚， 應(yīng)停藥,不良反應(yīng)皮膚毒性(5),(1) 日光過敏性皮炎常見，應(yīng)免日曬 (2) 皮膚蘭染著色，尤其面部、眼周圍,20. 心臟不良反應(yīng),(1) TdP：有報告在極度QT間期延長時，TdP發(fā)生率0.5% 但有二個大型臨床報告，無TdP的發(fā)生 AM服用過程中發(fā)生TdP，要檢查誘因 (2) 心衰者都能接受AM治療，僅有個別報告靜注抑制左 室收縮功能 (3) 引起嚴(yán)重心動過緩，需起搏治療不多，但心動過緩要 求停藥占2.4 (4) AM可引起除顫閾值升高 可見AM的心臟毒性比其他AAD小,服用AM前常規(guī)檢查指標(biāo),1. 肝功能檢查 2. 甲狀腺功能 3. X線胸片、肺功能 4. ECG 服用第一年3個月一次，第二年后半年一次復(fù)查,21. AM與藥物相互作用,AM抑制經(jīng)P450途徑代謝的藥物，包括