化療罕見(jiàn)嚴(yán)重急癥及其機(jī)制

1、化療所致罕見(jiàn)嚴(yán)重急癥概述,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 陳建,Published online Jan 27th, 2011Lancet Oncology,罕見(jiàn)：1% 嚴(yán)重急癥：Develop as immediate life-threatening illnesses,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Ac

2、ute vascular events,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-致命性的心律失常,化療時(shí)出現(xiàn)暈厥、心悸和胸痛癥狀，此時(shí)應(yīng)考慮到可能與藥物有關(guān) 可導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常： 紫杉醇類、蒽環(huán)類、異環(huán)磷酰胺、 氟尿嘧啶、吉西他濱、順鉑,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-致命性的心律失常,蒽環(huán)類 ：常導(dǎo)致良性心律失常，但也有發(fā)生惡性心律失常 順鉑 ：急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支傳導(dǎo)阻滯。兩種機(jī)制導(dǎo)致順鉑的心臟毒性：對(duì)心肌的直接毒性作用；繼發(fā)于藥物導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂。因此，在順鉑使用前后，須積極糾正患者低鎂和低鉀，從而降低心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。 環(huán)磷酰胺 ：用大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理進(jìn)行骨髓移植時(shí)，從無(wú)癥狀的心電圖改變到致命性心律失

3、常均可發(fā)生，且起病急，難以預(yù)測(cè)。可能是由于藥物對(duì)心肌的直接損害。另外，細(xì)胞毒性藥物引起急性交感神經(jīng)興奮，繼發(fā)惡心、嘔吐和水電解質(zhì)紊亂可能與心律失常的發(fā)生有關(guān)。,處理： 立即停用該藥，并及時(shí)糾正相關(guān)的水電解質(zhì)紊亂，行心電監(jiān)護(hù)至少24小時(shí)，予以抗心律失常藥物治療，必要時(shí)可安置起搏器。 后續(xù)化療須謹(jǐn)慎選擇細(xì)胞毒性藥物。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-致命性的心律失常,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-自發(fā)性氣胸,多與化療敏感性腫瘤相關(guān)，如生殖細(xì)胞腫瘤、淋巴瘤和肉瘤。 發(fā)生：自發(fā)性氣胸常在化療后的第27天發(fā)生，單側(cè)和雙側(cè)均有可能。 表現(xiàn)：化療后患者出現(xiàn)呼吸困難,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-自發(fā)性氣胸,機(jī)制：由于細(xì)胞毒性藥物使腫瘤溶解或壞死

4、，導(dǎo)致外周帶肺泡破裂，與胸膜腔、支氣管或兩者同時(shí)相通，并伴瘺形成的可能。存在基礎(chǔ)肺病或已接受放療患者的氣胸發(fā)生率會(huì)增高。 處理：治療應(yīng)根據(jù)氣胸量的多少選擇穿刺抽氣或胸腔閉式引流，氣胸的持續(xù)存在與瘺形成有關(guān)，此時(shí)可能需急診手術(shù)治療。后續(xù)化療中須警惕氣胸的反復(fù)出現(xiàn)。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-急性肺炎,鑒別：對(duì)于化療后出現(xiàn)急性呼吸困難、干咳、低熱的患者，在排除感染后，應(yīng)考慮化療相關(guān)性肺炎，明確診斷后停止化療。胸部X線有助于診斷，有條件者可行高分辨率CT檢查。 處理：立即使用大劑量類固醇激素（潑尼松龍60100 mg/d）治療，因?yàn)橹挥性诩毙匝装Y階段激素治療才有效。多數(shù)化療相關(guān)性肺炎患者對(duì)激素治療反應(yīng)良好，

5、但應(yīng)小心緩慢地減量，以防復(fù)發(fā)。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-急性肺炎,較易引起的藥物： 博來(lái)霉素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺 博來(lái)霉素 表現(xiàn)：致命性間質(zhì)性肺炎或體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)。 發(fā)生：大劑量，用藥后立即發(fā)生或延遲數(shù)小時(shí)發(fā)生，通常發(fā)生于第1、2次使用博來(lái)霉素時(shí)。多于肺部和皮膚，因?yàn)檫@些器官缺乏使其失活的水解酶。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-急性肺炎,處理： 靜脈用大劑量甲潑尼龍或口服潑尼松龍（60100 mg/d），而累及肺部的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)則需擴(kuò)容，血管升壓、抗組胺藥物及大劑量類固醇激素治療。 低氧患者可予以低濃度氧治療，高濃度氧會(huì)導(dǎo)致氧自由基的形成，加重肺損傷，故不主張高濃度氧治療。后續(xù)化療不建議再使用博來(lái)霉素

6、。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-ARDS,有引起ARDS相關(guān)報(bào)道的藥物： 吉西他濱、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤，多西他賽 臨床表現(xiàn)：為迅速起病的呼吸困難伴頑固性低氧血癥和彌漫性肺部滲出 建議：如果進(jìn)行性呼吸困難加重，最好立即停止化療，后續(xù)化療不宜再次使用相同藥物。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥-ARDS,吉西他濱 吉西他濱引起的ARDS 可發(fā)生在末次用藥后11 天，并在數(shù)個(gè)療程后才發(fā)生。 吉西他濱多引起輕度的呼吸道癥狀，其中8%10%的患者出現(xiàn)短暫的呼吸困難，但罕見(jiàn)發(fā)生ARDS（0.002%）。,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Ga

7、strointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,血液系統(tǒng)急癥-急性溶血性貧血,立即停止化療、大量液體輸注、抗感染，輸血以維持Hb 濃度8 g/L，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能、血漿生化指標(biāo)和尿量，以防發(fā)生溶血尿毒綜合征。 若經(jīng)上述積極處理后，患者病情仍持續(xù)惡化，可予以大劑量類固醇激素（靜脈用甲潑尼龍500 mg/d）治療和血漿置換術(shù)。 嚴(yán)禁再次使用相同化療藥物進(jìn)行化療。,氟達(dá)拉濱、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑,表現(xiàn)：

8、急性背痛、發(fā)熱和寒顫，呼吸困難、心衰加重和溶血（黃疸、尿色加深）癥狀,血液系統(tǒng)急癥-急性血小板減少,患者臨床表現(xiàn)為皮膚瘀斑或出血，通常發(fā)生在用藥后數(shù)小時(shí)至48小時(shí)內(nèi)。 化療后數(shù)小時(shí)患者出現(xiàn)血小板減少，伴或不伴急性溶血時(shí)都應(yīng)考慮到可能是化療藥物引起的急性血小板減少 立即停用細(xì)胞毒性藥物，并進(jìn)行血常規(guī)和凝血功能檢查。 輸注血小板至安全范圍，不建議再次使用相同的化療藥。,鉑類（尤其奧沙利鉑）、環(huán)磷酰胺、 伊立替康、放線菌素D 、氟達(dá)拉濱,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergenc

9、ies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,消化系統(tǒng)急癥-中性粒細(xì)胞減少性盲腸炎,易引起該急癥的藥物 紫杉醇類、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、蒽環(huán)類 臨床特點(diǎn)：腸壁全層炎癥，通常累及回盲部，伴骨髓抑制和明顯的中性粒細(xì)胞減少。 機(jī)制：細(xì)胞毒性藥物引起急性黏膜損傷，導(dǎo)致處于免疫抑制狀態(tài)的患者腸壁繼發(fā)感染，引起膿腫和腸穿孔。,消化系統(tǒng)急癥-中性粒細(xì)胞減少性盲腸炎,處理： 可禁食輸液并予以廣譜（覆蓋厭氧菌）抗生素，對(duì)有全身感染征象的患者予以粒細(xì)胞集

10、落刺激因子治療。 初始治療并不推薦外科手術(shù) ，療效不明確，但當(dāng)保守治療無(wú)效，病情加重，發(fā)生如腸梗阻、穿孔或壞死等并發(fā)癥時(shí)，仍可選擇手術(shù)治療。 不推薦后續(xù)化療再次使用相同藥物。,消化系統(tǒng)急癥-中毒性巨結(jié)腸,MACE 、ChlVPP 、FEC 方案可見(jiàn) 機(jī)制：可能是由于化療引起腸壁損傷，推測(cè)與缺血性損傷有關(guān)。 須與感染區(qū)別，尤其是難辨梭菌的感染。,消化系統(tǒng)急癥-中毒性巨結(jié)腸,處理 初始治療：為對(duì)癥支持治療，包括補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂、禁食和使用廣譜抗生素，必要時(shí)還需鎮(zhèn)痛和輸血制品。 若保守治療無(wú)效，則需手術(shù)治療。 不建議后續(xù)化療使用相同藥物。,消化系統(tǒng)急癥-急性胰腺炎,相關(guān)藥物： 紫杉醇、異環(huán)磷酰胺

11、、長(zhǎng)春瑞濱、順鉑、阿糖胞苷、維A酸、左旋門(mén)冬酰胺酶 發(fā)生：用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)（也可能化療后1個(gè)月）出現(xiàn)上腹痛，多伴惡心和嘔吐。 處理：多數(shù)化療導(dǎo)致的胰腺炎均采用保守治療，包括靜脈補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛和腸外營(yíng)養(yǎng)。是否繼續(xù)化療需要視患者情況單獨(dú)評(píng)估,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,

12、神經(jīng)系統(tǒng)急癥-腦卒中,化療后缺血性腦卒中發(fā)生率：0.137%。 75%發(fā)生在化療后10天內(nèi)，63%發(fā)生在第1個(gè)療程化療后 。 多以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案導(dǎo)致，其他還有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和左旋門(mén)冬酰胺酶 預(yù)后差,神經(jīng)系統(tǒng)急癥-腦卒中,最易：順鉑 機(jī)制：可能是因?yàn)槠鋵?dǎo)致腎小管功能障礙，引起低鎂血癥，導(dǎo)致血管痙攣、缺血，鎂濃度降低繼發(fā)高腎素血癥也是原因之一。血清膽固醇水平升高，也可能降低纖維蛋白溶解酶活性，升高纖維蛋白肽A濃度，使血液處于高凝狀態(tài)，增加腦血管風(fēng)險(xiǎn)。,神經(jīng)系統(tǒng)急癥-可逆性后白質(zhì)腦病綜合征,典型表現(xiàn)：突然發(fā)作的頭痛、行為改變或意識(shí)狀態(tài)改變，多有癲癇性發(fā)作和視力改變。 機(jī)制：可能是由于繼發(fā)性

13、腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制缺失和容易發(fā)生在后循環(huán)部的小動(dòng)脈滲漏，細(xì)胞毒性藥物亦能直接損傷其血管內(nèi)皮細(xì)胞。 處理：去除致病因素，病變是可逆的，可在數(shù)月內(nèi)恢復(fù)。 在癥狀完全緩解后，化療（包括鞘內(nèi)注射）還可繼續(xù)進(jìn)行。,順鉑、吉西他濱、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Ac

14、ute vascular events,急性皮膚反應(yīng)-中毒性表皮壞死,難以確定是否藥物導(dǎo)致，何種藥物導(dǎo)致。 中毒性表皮壞死一般累及30%以上的皮膚，且?guī)缀蹙橛叙つな芾邸Ｔ诶奂捌つw的同時(shí)伴發(fā)熱和乏力的全身癥狀。 機(jī)制：可能是因免疫介導(dǎo)的皮膚損傷，導(dǎo)致皮膚黏膜剝脫和壞死。 中毒性表皮壞死的死亡率高達(dá)20%30%。,急性皮膚反應(yīng)-中毒性表皮壞死,須立即給予支持治療，包括大量補(bǔ)液、皮膚破損處的護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)支持、眼睛保護(hù)和抗生素治療。 尚不清楚類固醇激素治療是否有效。 不建議再次使用同類藥物化療。,溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜,很罕見(jiàn)的化療急癥，但已有明確的報(bào)道。 共同特點(diǎn)：血小板減少和微血管

15、病性溶血性貧血，伴多系統(tǒng)受累和器官衰竭。 溶血尿毒綜合征（HUS）：腎皮質(zhì)壞死導(dǎo)致的急性腎衰竭，,血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇性發(fā)作和昏迷。,溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜,相關(guān)藥物：順鉑、長(zhǎng)春堿類和吉西他濱 機(jī)制：由于藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，與藥物劑量有關(guān)。 處理：停用可疑藥物、嚴(yán)格控制血壓，必要時(shí)行血透治療。 通常情況下，如果該病由化療所致，則血漿置換無(wú)效。（？）,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-syst

16、em emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,藥物相關(guān)肝毒性-急性爆發(fā)性肝衰竭,相關(guān)藥物：吉西他濱、多西他賽和脂質(zhì)體多柔比星 機(jī)制：藥物導(dǎo)致的膽汁淤積、肝壞死及靜脈閉塞性疾病 靜脈閉塞性疾?。号c大劑量化療方案有關(guān)，10%20%的患者接受大劑量環(huán)磷酰胺、白消安、塞替派、美法侖和長(zhǎng)春新堿治療后會(huì)出現(xiàn)靜脈閉塞性疾病。,藥物相關(guān)肝毒性-急性爆發(fā)性肝衰竭,應(yīng)與病毒性肝炎、腫瘤轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展、肝衰竭時(shí)藥物排泄減少導(dǎo)致的全身毒性反應(yīng)進(jìn)行鑒別 處理方法：立即停藥并予保肝治療 確定存在爆發(fā)性

17、肝衰竭，在適宜情況下，肝臟移植是唯一可行的選擇,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,急性血管事件,包括：腦血管事件、靜脈血栓栓塞、肺栓塞和心肌梗死 順鉑和氟尿嘧啶與血管事件的發(fā)生有關(guān)，特別是順鉑,急性血管事件-急性動(dòng)脈阻塞,臨床表現(xiàn)：逐漸加重的劇痛、麻木、患肢蒼白、發(fā)涼等病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)癱瘓 處理：靜脈用肝素抗凝，必要時(shí)手術(shù)取栓、經(jīng)皮血管內(nèi)成形術(shù)實(shí)現(xiàn)血管再通。若無(wú)禁忌證，則可行溶栓治療