中藥注射劑與臨床藥物不良反應(yīng)

1、中藥注射劑與臨床藥物不良反應(yīng),中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部 黎曙霞 博士 主任藥師 Phone: 020 87332200-8442 E-mail:,中藥注射劑的歷史發(fā)展,傳統(tǒng)中藥劑型 丹丸散膏 中藥注射劑 從中藥材中提取的有效成份制成的 可供注入人體的無菌制劑,中藥注射劑的歷史發(fā)展, 1941年，百團(tuán)大戰(zhàn)之后的太行根據(jù)地。 柴胡注射劑（肌注） 60年代初期， 20多個(gè)品種（靜注） 抗601注射劑 茵梔黃注射液 201-2（板藍(lán)根）注射液 70年代是中藥注射劑大發(fā)展時(shí)期，經(jīng)過臨床試用的，有資料報(bào)道的就有700多種。,藥典收錄中藥注射劑情況,1963版藥典,洋地黃毒甙注射液作為西藥收載,1977版

2、藥典,23種,1985、1990 版藥典 刪除了所有中藥注射劑,1995版藥典,重新收載，止喘靈,2000版藥典,止喘靈、雙黃連（凍干）,2005版藥典,止喘靈、雙黃連（凍干） 、燈盞細(xì)辛、清開靈,目前已有國家批準(zhǔn)文號的中藥注射劑總計(jì)136個(gè),1. 衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑（1998年之前頒布） ：71個(gè)（-2） 2. 中成藥地標(biāo)升國標(biāo)品種（ (國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編 19992002）： 42個(gè) 3. 2005版藥典：4個(gè)（-2） 4. 19851998年國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)的中藥注射劑新藥(新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn))：10個(gè) 5. 1999年新藥審批辦法以來：17個(gè),按照1999年新藥審批辦法批準(zhǔn)的二類中藥注

3、射劑,1、心脈隆注射液：單味，蟑螂(蜚蠊) 06 2、大株紅景天注射液：單味，06 3、注射用丹參多酚酸鹽：單味，05 4、注射用黃芪多糖：單味，04 5、注射用紅花黃色素：單味，05 6、康萊特注射液：單味，Z10970091 7、人參糖肽注射液：單味，肌注，人參糖肽，01、WS 8、疏血通注射液：2味，水蛭、地龍。01 9、喘可治注射液：2味，肌肉注射，淫羊藿、巴戟天，01,1999年新藥審批辦法以來批準(zhǔn)的二類中藥注射劑,10、參芪扶正注射液：2味，黨參、黃芪，99 11、熱毒寧注射液：3味，青蒿、金銀花、梔子， 05 12、痛安注射液：3味，青鳳藤、白屈菜、漢桃葉 ，05 13、腎康注射

4、液：4味，大黃、黃芪、丹參、紅花。04 14、得力生注射液：4味，紅參、黃芪、生蟾酥、生斑蝥 01 15、川參通注射液 ：4味，丹參、川芎、當(dāng)歸、麥冬，02 16、血必凈注射液：5味，紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸。 04 17、痰熱清注射液：5味，黃岑、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹 03,后期新批準(zhǔn)的二類新藥中藥注射劑,多數(shù)做過規(guī)范的、臨床試驗(yàn) 臨床療效比較確切 做過臨床前藥理毒理及系統(tǒng)的藥學(xué)研究 制備工藝比較先進(jìn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較完善 不良反應(yīng)相對較少,中藥注射劑存在的主要問題,-成份復(fù)雜，有效成份未完全了解,109個(gè)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑組方分析,1味 59個(gè) 2味 16個(gè) （合計(jì)68.8%

5、） 3味 11個(gè) （合計(jì)78.9%） 4味以上 23個(gè),中藥注射劑存在的主要問題,-成份復(fù)雜，有效成份未完全了解,中藥制劑成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用的 只是其藥理作用之一，其他與治療目的無關(guān)的、 不適的即成為不良反應(yīng),中藥注射劑存在的主要問題,-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善,當(dāng)時(shí)藥品標(biāo)準(zhǔn)水平有限,有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測定總黃酮成分，而相應(yīng)的品種中不含蘆丁,沒有含量測定 8種 多種有效成分 只測定其中1-2種,中藥注射劑存在的主要問題,-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善,某地標(biāo)升國標(biāo)品種 【處方】黃芪300g、人參100g、苦參素10g，制成1000支。 【功能主治】益氣扶正，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸

6、癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥。慢性乙型肝炎的治療。,處方3味藥：黃芪含量最高，卻沒有含量測定 人參：高效液相色譜法 苦參素：薄層色譜法,某部頒中藥成方制劑,【處方】斑蝥1.5g、人參50g、黃芪100g、刺五加150g，制成1000ml。 【含量測定】 人參： UV，本品每支含人參以人參皂甙Re(C48H82O18)計(jì)，不得少于2.0mg 。 斑蝥：GC。每支含斑蝥素(C10H12O4)為0.0080.030mg 。 刺五加、黃芪含量最高和次高，卻沒有定量！,中藥注射劑研究的技術(shù)要求 1999,含量測定： 1、以有效部位為組份配制的注射劑：所測定有效部位的含量

7、應(yīng)不少于總固體量的70%(肌注)或不少于80% (靜脈注射)。2、以凈藥材為組份配制的注射劑：所測定成分的總含量應(yīng)不低于總固體量的20% (肌注)不少于25% (靜脈注射)。,中藥注射劑的制備過程,1、原料處理 中草藥的采集，挑選，清洗，干燥，粉碎 2、提取精制 蒸餾法，水醇法，酸堿沉淀法，透析法 3、配液與濾過,中藥注射劑存在的主要問題,中藥材 品種，采集產(chǎn)地，生長環(huán)境和年限，采收季節(jié)，儲存，加工條件 對有效成分種類的影響 穿心蓮指紋圖譜 對有效成分含量的影響 -藥材固定產(chǎn)地，推廣規(guī)范化種植,中藥注射劑存在的主要問題,生產(chǎn)工藝 魚腥草 超臨界CO2萃取 癸酰乙醛 蒸餾法 甲基正壬酮 輔料 吐

8、溫80 雜質(zhì),注射用級藥用輔料的質(zhì)量重視不夠 增溶劑吐溫80用量較大 無嚴(yán)格的毒理、安全性的篩選研究 吐溫80為實(shí)驗(yàn)性致癌物，對生殖有影響， 有致突變報(bào)道 吐溫80可能引起溶血或過敏,藥用輔料,藥用輔料,中國藥典2005版 吐溫80類別為藥用輔料 并未明確符合該標(biāo)準(zhǔn)的溫80是否可供注射用 歐洲藥典 收載的標(biāo)準(zhǔn)為可供注射用吐溫80的標(biāo)準(zhǔn),中藥注射劑存在的主要問題,生產(chǎn)工藝 魚腥草 超臨界CO2萃取 癸酰乙醛 蒸餾法 甲基正壬酮 輔料 吐溫80 雜質(zhì),銀杏葉制劑金納多注射液,品種 栽培方式 種植園 采摘時(shí)間 干燥 粗提 精提,魚腥草類注射液臨床嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因研究 中國藥品生物制品檢定所,銀杏葉

9、制劑金納多注射液,品種 優(yōu)良樹種。完全采用矮化種植的銀杏樹。高度1.5m , 樹齡5年，這樣可以得到“年輕”的樹葉，確保銀杏葉中有效成分最高。 普通銀杏葉 總提取物減少約20% 黃酮損失約40% 萜類內(nèi)酯損失約70%,銀杏葉制劑金納多注射液,種植園 南美、南歐等地5個(gè)國家建立專門的矮化銀杏樹種植園，70%的原料來源于美國和法國的矮化銀杏樹種植園。,銀杏葉制劑金納多注射液,栽培方式 杜絕外來物種混淆和污染銀杏樹，采用國際栽培規(guī)范，不使用化學(xué)物質(zhì)、除草劑或殺真菌劑除草或殺蟲，銀杏樹有機(jī)生長。,銀杏葉制劑金納多注射液,采摘時(shí)間 嚴(yán)格按照樹木生長的規(guī)律，在最恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間采摘葉片， 7月（美國），8-9月

10、（法國）,銀杏葉制劑金納多注射液,干燥 必須在采摘后采摘6-8h內(nèi)之內(nèi)干燥, 保留8%水分，既保證活性成分不流失，又防止霉變和發(fā)酵。,銀杏葉制劑金納多注射液,粗提 采用專利的水/丙酮溶劑系統(tǒng)，可更好的將黃酮苷和萜類內(nèi)酯提取出來。 國內(nèi)采用水/丙酮溶劑提取，易提取出銀杏酸。,水/丙酮溶劑,銀杏葉制劑金納多注射液,精提 采用歐洲永久專利的27道精提取工序，濃縮決定功效的活性成分，去除近90%影響功效的提取成分（銀杏酸、某些雙黃酮等）,銀杏葉制劑金納多注射液,總黃酮24% 山奈酚：槲皮素：異鼠李素=0.35：0.35：0.25 萜類內(nèi)酯(6%) 銀杏內(nèi)酯3.1%，白果內(nèi)酯2.9% 其他 7%原花青素

11、，13%羥基酸類，2%兒茶素類 通過中間體 “勾兌” ，其批產(chǎn)品的HPLC指紋圖譜非常穩(wěn)定，含量差異不超過5%。,銀杏葉制劑注射液,金納多適應(yīng)癥 1. 急慢性腦功能不全及其后遺癥，腦卒中、注意力不集中，記憶力衰退，癡呆 2. 耳部血流及神經(jīng)障礙：耳鳴、眩暈、聽力減退，耳迷路綜合癥 3.眼部血流及神經(jīng)障礙：糖尿病視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙，老年黃斑變性、視力模糊，慢性青光眼 4. 周圍循環(huán)障礙：各種周圍動脈閉塞癥、間歇性跛行、手腳麻痹冰冷、四肢酸痛 國產(chǎn)制劑功能主治 擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。用于缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等,銀杏葉制劑注射液,金納多不良反應(yīng) 本品耐受性良好，可

12、見胃腸道不適、血壓下降、過敏 反應(yīng)等現(xiàn)象一般不需要特殊處理即可自行緩解，長期靜注 時(shí)應(yīng)改變注射部位以減少靜脈炎的發(fā)生 國產(chǎn)制劑不良反應(yīng) 極少見過敏反應(yīng),銀杏葉制劑注射液,金納多注意事項(xiàng) 不影響糖代謝，適用于糖尿病病人 高乳酸血癥、甲醇中毒者、果糖山梨醇耐受性不良者及G6PD缺乏者，給藥劑量每次不可超過25ml 不能與其他藥物混合使用 國產(chǎn)制劑注意事項(xiàng) 中藥制劑，保存保存不當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量 發(fā)現(xiàn)藥夜出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、漏氣等現(xiàn)象時(shí)不能使用,魚腥草注射液,魚腥草 肌注，70年代 靜滴， 1998年 生產(chǎn)廠家 10多家；但因SARS診療方案推薦 魚腥草注射液，生產(chǎn)廠家猛增到 195家。,中藥注射

13、劑不良反應(yīng),國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收的監(jiān)測報(bào)告 2006年 369392份 新的、嚴(yán)重的ADR7.1% 2005年 173000例，中藥占14% 2004年 70050例,張東風(fēng).中藥注射劑：不能迷失發(fā)展方向 .中國中醫(yī)藥報(bào)2006-08-23日 三版,廣州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收的監(jiān)測報(bào)告 2005年 1619例，中藥271例， 中藥靜脈注射劑占17.41%,中藥注射劑不良反應(yīng),國內(nèi)期刊藥品不良反應(yīng)報(bào)道 1960-1993 780篇文獻(xiàn) 3009例中藥 6.6%注射劑 1994-2002 193篇文獻(xiàn) 355例中藥注射劑,張東風(fēng).中藥注射劑：不能迷失發(fā)展方向 .中國中醫(yī)藥報(bào)2006-0

14、8-23日 三版,中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn),（1）多發(fā)性：多數(shù)中藥注射劑均有不同程度 的不良反應(yīng)發(fā)生，發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯高于口服藥； （2）臨床表現(xiàn)的多樣性：不良反應(yīng)常涉及多個(gè)器官。以過敏反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)為多見。,韓麗萍 等. 中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及成因. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 2002；22（11）：705-706,中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn),不良反應(yīng)常涉及多個(gè)器官 皮膚粘膜及附件44.04% 發(fā)熱20.73% 心血管系統(tǒng)9.33% 神經(jīng)系統(tǒng)6.94% 消化系統(tǒng)5.18% 泌尿系統(tǒng)0.52%,韓麗萍 等. 中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及成因. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 2002；22（11）：705-7

15、06,中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn),（3）品種差異性：復(fù)方制劑的不良反應(yīng)多于單方制劑； （4）廠間、批間差異性； （5）配伍禁忌性：與一些藥物配伍或聯(lián)合應(yīng)用可引起明顯的不良反應(yīng)。,中藥注射劑不良反應(yīng)的可能原因,1、中藥注射劑所含的有效成分 (如大分子多糖、動物提取物、動植物蛋白、多胎)本身可能是過敏原. 2 、輔料如吐溫等本身可能是過敏原 3、雜質(zhì)也可能是過敏原 4、熱原反應(yīng)：原料中或制備過程引入的微生物代謝產(chǎn)物并可能引起熱原反應(yīng) 5、患者個(gè)體差異,提高中藥注射劑質(zhì)量減少不良反應(yīng),1、優(yōu)化中藥注射劑的處方 2 、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3、提高工藝水平 4、有效控制雜質(zhì) 5、慎用輔料 6、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，辨

16、證施治 7、正確使用藥品,中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求(征求意見稿） 1、應(yīng)對中藥、天然藥物注射劑總固體中所含成分進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)研究。注射劑中所含成分應(yīng)基本清楚。 (1)有效成分制成的注射劑：主成分的含量90%； (2)多成分制成的注射劑：總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量80%。 上述80%結(jié)構(gòu)明確成分中至少有90以上的成分在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，并結(jié)合注射劑所含成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對指紋圖譜中明確成分的進(jìn)行色譜峰指認(rèn)。,注射劑中所含成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)該基本清楚，并在指紋圖譜中進(jìn)行色譜峰指認(rèn),指紋圖譜：中藥化學(xué)指紋圖譜系指中藥材或中成藥經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示該中藥主要化學(xué)成分特性的色譜或光譜的圖譜。,保證中藥注射劑批間、廠間質(zhì)量的一致性和穩(wěn)定性。,通過指紋圖譜掌握每一個(gè)批次的中藥材、中間體的成分變化，再對中間體進(jìn)行合理的“勾兌”，保證成品在成分含量、組成比例上一致性和穩(wěn)定性，減少