藥理學(xué) 第04章 影響藥物效應(yīng)的因素

1、影響藥物效應(yīng)的因素,暨南大學(xué)藥理學(xué)教研室,第4章,要求：,熟悉影響藥物作用的因素 掌握協(xié)同作用、拮抗作用、耐受性、耐藥性、藥物依賴性的藥理含義及臨床意義,影響藥效的因素 藥物因素 機(jī)體因素,第一節(jié)藥物因素,藥物劑型和給藥途徑 藥物相互作用,劑型,主要影響藥物的吸收和消除，從而影響藥物作用 水溶液注射液的吸收較油劑和混懸劑快 口服給藥的吸收速率：水溶液散劑片劑 緩釋劑可使作用延長(zhǎng),制劑發(fā)展 第一代常規(guī)制劑 第二代緩釋制劑（長(zhǎng)效、腸溶制劑） 第三代控釋制劑（定量、定時(shí)釋放） 第四代靶向給藥系統(tǒng)（避免全身分布）,制劑的發(fā)展方向,90年代后提出“三效”和“三小” 高效、速效、長(zhǎng)效 毒性小、副作用少、劑

2、量小 脈沖式控釋劑可定時(shí)釋放藥物 “脈沖小粒滲透泵”釋藥系統(tǒng)可同時(shí)或按次序釋放藥物,給藥途徑,主要影響藥物作用快慢與強(qiáng)弱，有的藥物如硫酸鎂還影響作用性質(zhì) 藥效出現(xiàn)時(shí)間快慢：靜脈注射肌內(nèi)注射皮下注射口服,聯(lián)合用藥及藥物相互作用,聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的藥物 目的：增加療效或減少不良反應(yīng) 不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥反而使療效降低或出現(xiàn)意外的毒性反應(yīng),藥物相互作用,協(xié)同作用（synergism） 聯(lián)合用藥后藥效增強(qiáng) 拮抗作用（antagonism) 聯(lián)合用藥后藥效降低,藥動(dòng)學(xué)方面 影響吸收 競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合 影響生物轉(zhuǎn)化：誘導(dǎo)或抑制肝藥酶 影響排泄：影響尿液pH，競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體,藥動(dòng)學(xué)方面,妨礙吸收 改變胃腸道

3、pH 吸附、絡(luò)合或結(jié)合 影響胃排空和腸蠕動(dòng),藥效學(xué)方面 生理或藥理性拮抗或協(xié)同 受體水平的拮抗 干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn),第二節(jié) 機(jī)體方面的因素,一、年齡 二、性別 三、遺傳因素 四、疾病狀態(tài) 五、心理因素 六、長(zhǎng)期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化,年齡和性別,小兒：對(duì)藥物反應(yīng)敏感、血漿蛋白結(jié)合率低、肝腎功能不充分 老人：對(duì)某些藥物反應(yīng)敏感、血漿蛋白結(jié)合率低、肝腎功能低下 婦女：注意四期用藥，特別是致畸,震驚世界的化學(xué)藥物中毒 “反應(yīng)停(thalidomide )事件”,9,吸煙和飲酒,長(zhǎng)期飲酒可誘導(dǎo)肝藥酶，促進(jìn)藥物代謝，但急性酒精中毒可因改變肝血流或藥酶活性而抑制藥物代謝 長(zhǎng)期吸煙可誘導(dǎo)肝藥酶，加速藥物如

4、非那西丁、氨茶堿、咖啡因等的消除，血藥水平降低而影響藥效,職業(yè)接觸 在生活工作環(huán)境中存在多種化學(xué)物質(zhì)如 DDT、多氯聯(lián)苯，多環(huán)芳香烴類，重金屬及揮發(fā)性全麻藥等均能誘導(dǎo)肝藥酶活性而加速安替比林、保泰松等藥物的消除，使消除半衰期縮短 鉛中毒可抑制肝藥酶，使上述兩藥代謝變慢，半衰期延長(zhǎng),遺傳因素,對(duì)某些藥物反應(yīng)異常，出現(xiàn)極敏感或極不敏感，或出現(xiàn)與往常性質(zhì)不同的反應(yīng)，其與遺傳有關(guān) 對(duì)藥代學(xué)的影響：使藥物吸收、分布、代謝等異常 對(duì)藥效學(xué)的影響：如某種酶的異常,遺傳因素,對(duì)某些藥物反應(yīng)異常，出現(xiàn)極敏感或極不敏感，或出現(xiàn)與往常性質(zhì)不同的反應(yīng)，其與遺傳有關(guān)。 對(duì)藥代學(xué)的影響：使藥物吸收、分布、代謝等異常 對(duì)藥

5、效學(xué)的影響：如某種酶的異常,種屬差異,有些藥物在不同種屬動(dòng)物上作用不同 嗎啡對(duì)人、犬及大白鼠是一種相當(dāng)強(qiáng)的中樞神經(jīng)抑制藥，有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用；而對(duì)貓、山羊和馬則可引起興奮和躁動(dòng) 組胺使犬血壓下降，卻能使兔血壓升高，對(duì)豚鼠則主要引起支氣管痙攣,有些藥物在不同種屬動(dòng)物上作用性質(zhì)相同，但作用的“量”（強(qiáng)度和時(shí)間）不同。 環(huán)已巴比妥在小白鼠、犬及人均引起睡眠，但引起小白鼠睡眠所需血濃度約為引起人和犬睡眠所需濃度的4倍有余，睡眠時(shí)間也短于人和犬,種屬差異提醒我們不應(yīng)簡(jiǎn)單地把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料搬用于人，而應(yīng)在藥理實(shí)驗(yàn)研究中采用幾種不同動(dòng)物，設(shè)計(jì)合理的實(shí)驗(yàn)方案，正確分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以便估計(jì)或發(fā)現(xiàn)可能存在的種屬差異，

6、作為應(yīng)用于人體的參考,種族差異,不同民族的人對(duì)藥物的反應(yīng)也可能有差異 慢乙酰化型的人在愛斯基摩人中只占5%，而埃及人中可高達(dá)83%。因此，主要經(jīng)乙?；舛敬x的藥物在不同民族人群中的作用必然會(huì)有量上的區(qū)別,對(duì)-受體阻斷藥的反應(yīng)也有明顯的種族差異 中國(guó)正常男性對(duì)普萘洛爾-受體阻斷作用比白種人至少敏感兩倍，即要產(chǎn)生相同的-受體阻斷效應(yīng)，白種人應(yīng)有中國(guó)人兩倍以上的血漿普萘洛爾濃度 中國(guó)人對(duì)普萘洛爾的降壓作用也表現(xiàn)了較高的敏感性，和白種人比，敏感程度要高出4.510倍,白種人對(duì)普萘洛爾減慢心率的作用比黑人敏感，其原因是黑人副交感神經(jīng)活性顯著增高 白種人高血壓病患者對(duì)-受體阻斷藥的治療作用應(yīng)較黑人敏感，

7、黑人中的腎素水平低于白種人是導(dǎo)致黑人高血壓病患者對(duì)-受體阻斷藥較不敏感的一個(gè)原因,嗎啡在中國(guó)人和白種人中的效應(yīng)有顯著的差異，中國(guó)人對(duì)嗎啡的胃腸道反應(yīng)的敏感性增高，而對(duì)嗎啡的呼吸抑制作用和心血管抑制作用(血壓降低作用)的敏感性較白種人低,種族差異的事實(shí)提示 在臨床用藥時(shí)不能照抄國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，而應(yīng)根據(jù)所選藥物的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)知識(shí)以及病人情況，估計(jì)可能存在的差異，擇定合適的用藥方案小心試用，積累自己的資料和經(jīng)驗(yàn),疾病狀態(tài),心、肝、腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)不良、其他疾病 影響對(duì)藥物的處置：吸收、分布、代謝、排泄 影響機(jī)體的反應(yīng)性：如缺氧易產(chǎn)生強(qiáng)心苷中毒,營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)一般機(jī)體對(duì)藥物的處置能力降低，血藥濃度增

8、高，對(duì)藥物的耐受性減弱 原因： 藥物和血漿蛋白結(jié)合減少 肝、腎藥酶活性偏低 脂肪組織貯存藥物量減少,心理因素,精神狀態(tài)和思想情緒影響療效,總效應(yīng),安慰劑效應(yīng),不具備藥理活性，但外觀上與藥物無法區(qū)別的制劑（安慰劑,placebo ），有一定療效 安慰劑常用于臨床研究的單盲或雙盲法對(duì)照，以排除假陽性療效或不良反應(yīng),機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化,在長(zhǎng)期用藥后發(fā)生： 耐受性和耐藥性（抗藥性） 依賴性和停藥綜合征,耐受性(tolerance) 連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低，需增加劑量才能保持療效，一般發(fā)生較慢 快速耐受性：短時(shí)間內(nèi)連續(xù)用藥幾次，藥效迅速減弱至消失,耐受性發(fā)生機(jī)制,受體向下調(diào)節(jié) 誘導(dǎo)藥酶加速藥物轉(zhuǎn)化 機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)藥物適應(yīng)性變化,耐藥性(drug resistance) 病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受性，又稱抗藥性,依賴性(dependence),長(zhǎng)期用藥后對(duì)藥物產(chǎn)生了精神和/或生理性的依賴或需求 精神依賴性（習(xí)慣性）：僅在精神上產(chǎn)生依賴 生理依賴性（成癮性）：不僅精神上產(chǎn)生依賴，還在軀體上產(chǎn)生依賴，一旦停藥，可出現(xiàn)嚴(yán)重生理功能紊亂（戒斷癥狀） 麻醉藥品：可產(chǎn)生成癮性的藥物,合理用藥原則,合理用藥：以當(dāng)代藥物和疾病的系統(tǒng)知識(shí)和理論為基