生命科學(xué)概論專(zhuān)題之十.ppt

1、生命科學(xué)概論專(zhuān)題之十,人類(lèi)基因組計(jì)劃的方法論理念 及其對(duì)人類(lèi)社會(huì)的影響,主講人 楊婉身,前言,一. HGP概述 二. HGP的方法論理念 三. HGP的對(duì)人類(lèi)的影響 四、人類(lèi)基因組計(jì)劃的倫理價(jià)值的思考,20世紀(jì)90年代，被譽(yù)為生命科學(xué)“登月計(jì)劃”的偉大科學(xué)工程“人類(lèi)基因組計(jì)劃”(Human Genome Project，HGP)正式啟動(dòng)，近二十年來(lái)科學(xué)家們所走過(guò)的是一條充滿艱辛的路，同時(shí)也是一條譜寫(xiě)輝煌的路。回顧這段將在人類(lèi)歷史上永載史冊(cè)的光輝歷程，相信對(duì)每一位科學(xué)殿堂里的探索者都會(huì)大有啟迪.,一、人類(lèi)基因組計(jì)劃概述,全球共有，國(guó)際合作，即時(shí)公布，免費(fèi)共享,1、與基因組有關(guān)的基本知識(shí) 2、HG

2、P大事記 3、HGP的科學(xué)目標(biāo) 4、 HGP的科學(xué)精神,1、與基因組有關(guān)的知識(shí),生命的最小功能單位細(xì)胞 遺傳物質(zhì)的載體染色體 遺傳信息的載體DNA 遺傳信息的基本單位基因(gene) 遺傳信息的總和基因組 遺傳信息的表達(dá)蛋白質(zhì)組 遺傳信息傳遞的傳遞規(guī)律中心法則,生命的最小功能單位細(xì)胞,遺傳物質(zhì)的載體染色體(chromosome),染色體是遺傳物質(zhì)的載體。人類(lèi)每個(gè)體細(xì)胞內(nèi)有46條(23對(duì))染色體，其中44條(22對(duì))為常染色體(男女共有)，2條(1對(duì))為性染色體，其與性別有關(guān)，男性為,女性為.每條染色體由兩條染色單體組成，彼此借一個(gè)著絲粒相連。 每條染色單體由一個(gè)DNA(脫氧核糖核酸)分子和相關(guān)

3、蛋白質(zhì)組成。,人類(lèi)染色體圖示,DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)的形成,真核生物染色體DNA組裝不同層次的結(jié)構(gòu),DNA （2nm）,核小體鏈（ 11nm，每個(gè)核小體200bp）,纖絲（ 30nm，每圈6個(gè)核小體）,突環(huán)（ 150nm，每個(gè)突環(huán)大約75000bp）,玫瑰花結(jié)（ 300nm ，6個(gè)突環(huán)）,螺旋圈（ 700nm，每圈30個(gè)玫瑰花）,染色體（ 1400nm， 每個(gè)染色體含10個(gè)玫瑰花200bp）,DNA遺傳功能的證明肺炎球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)圖解,III S型細(xì)胞（有毒）,II R型細(xì)胞（無(wú)毒）,破碎細(xì)胞,II R型細(xì)胞接受III S型DNA,大多數(shù)仍為II R型,少數(shù)II R型細(xì)胞被轉(zhuǎn)化產(chǎn)生III S型莢膜,

4、S（光滑）,S,R,R（粗糙）,+,DNA,遺傳信息的基本單位基因（gene）,基因是在染色體上占有一定位置的遺傳單位，從分子水平看，基因是DNA分子的一個(gè)片段。其儲(chǔ)存有遺傳信息，可以準(zhǔn)確的復(fù)制，也可發(fā)生突變，并可經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯控制蛋白質(zhì)的合成，從而表達(dá)各種遺傳性狀。,在一種細(xì)胞內(nèi)存在的全部蛋白質(zhì)稱(chēng)為蛋白質(zhì)組。在特定時(shí)間、特定環(huán)境和實(shí)驗(yàn)條件下基因組活躍表達(dá)的蛋白質(zhì)為功能蛋白質(zhì)組(Functiond Proteome)，蛋白質(zhì)組和功能蛋白質(zhì)組是生命科學(xué)的新的研究?jī)?nèi)容(對(duì)象)。,基因組(genemo),蛋白質(zhì)組（proteome）,基因組是指人體所有遺傳信息的總和，攜帶有細(xì)胞或生物機(jī)體的一整套遺傳

5、指令的核酸量稱(chēng)為基因組。,遺傳信息傳遞的中心法則（central-dogma）,中心法則總結(jié)了生物體內(nèi)遺傳信息的流動(dòng)規(guī)律，揭示遺傳的分子基礎(chǔ)，不僅使人們對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、遺傳、變異等生命現(xiàn)象有了更深刻的認(rèn)識(shí)，而且以這方面的理論和技術(shù)為基礎(chǔ)發(fā)展了基因工程，給人類(lèi)的生產(chǎn)和生活帶來(lái)了深刻的革命。,多肽鏈,蛋白質(zhì),mRNA,DNA,DNA,轉(zhuǎn)錄,復(fù)制,翻譯,翻譯后加工,DNA序列和遺傳信息,規(guī)定各種蛋白質(zhì)和RNA結(jié)構(gòu)的信息,規(guī)定各種基因選擇性表達(dá)的信息,DNA的核苷酸序列通過(guò)mRNA規(guī)定蛋白質(zhì)的氨基酸序列，同時(shí)信息的轉(zhuǎn)換還要通過(guò)蛋白質(zhì)以外的因子,如tRNA、核糖體等來(lái)完成,儲(chǔ)存在DNA的精細(xì)結(jié)構(gòu)中，

6、直接表現(xiàn)為特定的空間結(jié)構(gòu)，即“密碼結(jié)構(gòu)域”，通過(guò)DNA有關(guān)序列形成特異性結(jié)構(gòu)與有關(guān)蛋白質(zhì)因子結(jié)合來(lái)體現(xiàn),順式行為元件,反式行為元件,已測(cè)序的生物,2、HGP大事記, 1985年：美國(guó)能源部(Department of Energy，DOE)在加州大學(xué)圣克魯滋會(huì)議上第一次對(duì)人類(lèi)基因組全部測(cè)序進(jìn)行可行性論證形成“人類(lèi)基因組計(jì)劃”草案 1986年： 著名的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Dulbecco在Science上發(fā)表文章，高瞻遠(yuǎn)矚地率先向世界公開(kāi)提出人類(lèi)基因組計(jì)劃，并倡導(dǎo)全世界有能力的科學(xué)家共同完成這一國(guó)際性大課題。 1990年：NRC（美國(guó)國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)）和DOE宣布這年的10月1日為人類(lèi)基因組計(jì)劃正式

7、啟動(dòng)時(shí)間。 1992年：美國(guó)和法國(guó)的兩支研究隊(duì)伍分別完成了人類(lèi)染色體和第21條染色體的第一張物理圖譜；隨后又分別完成了鼠和人的遺傳圖譜。 1993年： 位于英國(guó)劍橋的Sanger中心加入人類(lèi)基因組計(jì)劃，并成為一個(gè)重要的測(cè)序中心。 1994年：美國(guó)與法國(guó)完成了人類(lèi)基因組中的第一個(gè)完整遺傳連接圖譜 1996年： 各國(guó)科學(xué)家聚集在百慕大群島，討論并通過(guò)了充分體現(xiàn)HGP精神 （全球共有，國(guó)際合作，即時(shí)公布，免費(fèi)共享）的百慕大原則。 1997年：大腸桿菌基因組（5Mb）全部測(cè)序完成，毛細(xì)管測(cè)序儀上市,HGP大事記(續(xù)), 1998年： Venter宣布成立Celera公司，并宣稱(chēng)將采用“全基因組鳥(niǎo)槍法”

8、完成人類(lèi)基因組的全部測(cè)序。從此，人類(lèi)基因組測(cè)序在“公” “私”之間展開(kāi)了激烈競(jìng)爭(zhēng)； 同年，線蟲(chóng)基因組測(cè)序完成。 1999年：中國(guó)獲準(zhǔn)參加HGP，承擔(dān)測(cè)定人類(lèi)基因組1%測(cè)序任務(wù)；英國(guó)日本和美國(guó)共同完成了第一條人染色體第22條染色體的全部測(cè)序工作。 2000年： 6月26日，HGP與Celera公司的領(lǐng)導(dǎo)人在白宮的慶祝儀式上共同宣布了人類(lèi)基因組工作框架圖的完成，并約定將雙方的研究成果同時(shí)發(fā)表; Celera公司完成了果蠅基因組(180)的全部測(cè)序工作，證明了“全基因組鳥(niǎo)槍法”的可行性；德國(guó)和日本的科學(xué)家公布了人類(lèi)第21條染色體的測(cè)序結(jié)果；第一個(gè)植物基因組擬南芥基因組（125Mb）被全部測(cè)序。 20

9、01年： HGP將人類(lèi)基因組工作框架圖發(fā)表在Nature; Celera公司則將其成果發(fā)表在Science上?！肮ぷ骺蚣軋D”已能覆蓋人類(lèi)基因組的97%，其中至少92%的序列已組裝得準(zhǔn)確無(wú)誤，并顯示其中只有3萬(wàn)到3.5萬(wàn)個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因，這是人類(lèi)基因組研究的一個(gè)重要里程碑。,3、HGP的科學(xué)目標(biāo),基本目標(biāo)與任務(wù) 在制圖的基礎(chǔ)上測(cè)序，最后獲得四張圖譜（遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖、序列圖），這四張圖組成人類(lèi)不同層次的、分子水平的“第二張解剖圖”，成為人類(lèi)認(rèn)識(shí)自我的新的知識(shí)源泉。, 遺傳圖 物理圖 轉(zhuǎn)錄圖 序列圖,后基因組時(shí)代 人類(lèi)基因組計(jì)劃基本目標(biāo)與任務(wù)只是一個(gè)以測(cè)序?yàn)橹鞯慕Y(jié)構(gòu)基因組學(xué)研究，隨著該目標(biāo)

10、的實(shí)現(xiàn)，“生物信息學(xué)”、“功能基因組學(xué)”、“蛋白質(zhì)組學(xué)”興起，HGP研究的重心逐步由結(jié)構(gòu)向功能轉(zhuǎn)移，即基因組功能信息的提取、鑒定和開(kāi)發(fā)利用，以及與此相關(guān)的數(shù)據(jù)資料和技術(shù)手段的儲(chǔ)存和使用。,人體解剖圖,遺傳圖,以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標(biāo)記為路標(biāo),以遺傳學(xué)距離為圖距繪制的基因組圖。此處的遺傳多態(tài)性定義為在某個(gè)遺傳位點(diǎn)上具有一個(gè)以上的等位基因,且其在群體中出現(xiàn)的頻率均高于1%。而遺傳學(xué)距離則是指在減數(shù)分裂事件中,兩個(gè)位點(diǎn)之間進(jìn)行交換、重組的百分率,并規(guī)定1%的重組率為1。,多態(tài)性標(biāo)志 第一代： 限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性（restriction fragment length polymophism，R

11、FLP） 第二代：簡(jiǎn)單序列長(zhǎng)度多態(tài)性（simple sequence length polymophism，SSLP） 第三代：?jiǎn)蝹€(gè)核苷酸多態(tài)性（sequence tagged site，SNP）,物理圖,以一段已知核苷酸序列的DNA片段為標(biāo)記,以Mb或Kb作為圖距繪制的基因組圖。該DNA片段稱(chēng)序列標(biāo)記位置(sequence tagged site，STS)。 物理圖的意義在于STS可把經(jīng)典遺傳學(xué)與細(xì)胞遺傳學(xué)的位點(diǎn)信息轉(zhuǎn)化為基因組位點(diǎn)的物理信息，基于STS位點(diǎn)信息的相連片段群又提供了研究區(qū)域的實(shí)驗(yàn)材料，以這些片段的材料便可進(jìn)行該區(qū)域的基因組研究或在該區(qū)域?qū)ふ倚禄颉?轉(zhuǎn)錄圖,把mRNA先分離、

12、定位，再轉(zhuǎn)錄成cDNA，這就構(gòu)成一張人類(lèi)基因的轉(zhuǎn)錄圖，cDNA片段又稱(chēng)表達(dá)序列標(biāo)簽(exprossed sequence tag，EST)，因此轉(zhuǎn)錄圖也稱(chēng)為表達(dá)序列圖。 由于cDNA具有組織、生理與發(fā)育階段的特異性，因此EST除提供序列信息外，同時(shí)也提供了該基因表達(dá)的組織、生理狀況與發(fā)育階段的信息。,序列圖,人類(lèi)基因組核苷酸序列圖即是分子水平的最高層次的、最詳盡的物理圖，由總長(zhǎng)度為1左右、約由31億核苷酸組成。當(dāng)前人類(lèi)基因組全序列圖實(shí)際上是一個(gè)“代表性人類(lèi)個(gè)體”的序列圖，因?yàn)樗腥祟?lèi)基因個(gè)體的基因位點(diǎn)都是相同的,不同族種、不同個(gè)體的基因差異,以及“正?！迸c“致病”基因的差異,只是同一位點(diǎn)上的等

13、位基因的差異。,3、HGP對(duì)生命科學(xué)與生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的的導(dǎo)向性意義,規(guī)?；?序列化 信息化 產(chǎn)業(yè)化 醫(yī)學(xué)化 人文化,二、人類(lèi)基因組計(jì)劃的方法論理念,1. HGP技術(shù)路線的整體性 2. HGP價(jià)值目標(biāo)的開(kāi)放性 3. HGP組織的協(xié)同性 4. 復(fù)雜性系統(tǒng)研究的意義,回顧“人類(lèi)基因組計(jì)劃”的提出、目標(biāo)的制定、組織的策略，我們發(fā)現(xiàn)，HGP中蘊(yùn)含了整體性、開(kāi)放性、協(xié)同性等方法論理念，這是以生命科學(xué)為代表的當(dāng)代科學(xué)發(fā)展所體現(xiàn)的一種系統(tǒng)思維，是科學(xué)觀念從強(qiáng)調(diào)還原論、追求簡(jiǎn)單性到關(guān)注系統(tǒng)性、探索復(fù)雜性的體現(xiàn)。,人類(lèi)基因組計(jì)劃不僅深刻地反映了當(dāng)代生命科學(xué)研究對(duì)象所具有的整體性和復(fù)雜性，而且體現(xiàn)了科學(xué)發(fā)展的一種內(nèi)在

14、整體性。因此，在生命科學(xué)的研究中，分析和還原作為一種科學(xué)的研究方法是有效的，科學(xué)本身的進(jìn)一步分化和微觀領(lǐng)域的深入，仍是科學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要方向。但生命復(fù)雜系統(tǒng)的研究更需要一種處理復(fù)雜性的方法，科學(xué)發(fā)展的整體化、綜合化已日益顯著并成為當(dāng)代科學(xué)發(fā)展的新趨勢(shì)，系統(tǒng)整體性將成為未來(lái)科學(xué)研究中一種重要的方法論理念。,人類(lèi)基因組計(jì)劃技術(shù)路線的整體性,“為科學(xué)而科學(xué)”的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去?？茖W(xué)不再是一個(gè)封閉的系統(tǒng)，只有開(kāi)放才能發(fā)展。科學(xué)的開(kāi)放性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：科學(xué)的國(guó)際性，科學(xué)的社會(huì)性。 1、HGP從實(shí)施開(kāi)始，就伴隨著市場(chǎng)的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)和商業(yè)的激烈競(jìng)爭(zhēng)，從而引發(fā)了一場(chǎng)世紀(jì)的“搶基因”大戰(zhàn); 2、 HGP研究的對(duì)象是

15、人類(lèi)這個(gè)物種自身，是人類(lèi)要對(duì)自己的生命進(jìn)行根本的“解剖”。因此，人類(lèi)基因組計(jì)劃雖是一項(xiàng)偉大的科學(xué)工程，但其研究卻直接關(guān)涉人類(lèi)物種的生存與進(jìn)化、人類(lèi)的價(jià)值與意義，其價(jià)值目標(biāo)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了自然科學(xué)領(lǐng)域，對(duì)社會(huì)產(chǎn)生巨大的影響和強(qiáng)烈的震動(dòng)。 3、HGP從一開(kāi)始就包含了一個(gè)重要項(xiàng)目研究人類(lèi)基因組計(jì)劃的倫理、法律和社會(huì)問(wèn)題 (ethical ,legal andsocial implication，ELSI)。 HGP的目標(biāo)系統(tǒng)既有“定時(shí)、定質(zhì)、定量”的科學(xué)目標(biāo)，又包括了具有強(qiáng)烈的人文關(guān)懷的社會(huì)價(jià)值目標(biāo)。這種科學(xué)研究與人文關(guān)照的交融，是當(dāng)代科學(xué)開(kāi)放性的顯著表現(xiàn)，也是科學(xué)發(fā)展的一個(gè)必然趨勢(shì)。,人類(lèi)基因組計(jì)劃價(jià)

16、值目標(biāo)的開(kāi)放性,人類(lèi)基因組計(jì)劃組織的協(xié)同性,人類(lèi)基因組計(jì)劃除了各國(guó)政府的參與和支持外，其不言而喻的科學(xué)意義和巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，也使許多私人公司積極加入到人類(lèi)基因組的研究行列。經(jīng)過(guò)科學(xué)的辯論，激烈的競(jìng)爭(zhēng)，最終達(dá)成了共識(shí)與合作。這是世界范圍內(nèi)的科學(xué)大協(xié)作，是一個(gè)真正的國(guó)際性科學(xué)工程。 它所倡導(dǎo)的“全球共有，國(guó)際合作，即時(shí)公布，免費(fèi)共享”的科學(xué)精神將成為科學(xué)普遍性、公有性、無(wú)私利性、協(xié)作性等科學(xué)精神的新典范。,復(fù)雜性系統(tǒng)的研究意義,人類(lèi)基因組計(jì)劃,這個(gè)跨世紀(jì)的、國(guó)際性的偉大科學(xué)工程，使生命科學(xué)進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代，也對(duì)人類(lèi)思維產(chǎn)生了重要影響?？梢灶A(yù)料，一種系統(tǒng)的方法論理念和思維方式，將隨著當(dāng)代科學(xué)技術(shù)的

17、發(fā)展以及系統(tǒng)復(fù)雜性研究的進(jìn)展，而不斷體現(xiàn)和完善。 復(fù)雜性研究極有可能成為21世紀(jì)科學(xué)研究的前沿和富有挑戰(zhàn)性的重大課題；也極有可能成為人類(lèi)思維的一個(gè)新范式；人們期待并堅(jiān)信；復(fù)雜性研究將取得突破性的進(jìn)展。,三、HGP對(duì)人類(lèi)的影響,人類(lèi)基因組計(jì)劃與“蔓哈頓”原子彈計(jì)劃、“阿波羅”登月計(jì)劃，并稱(chēng)為自然科學(xué)史上的三大計(jì)劃，但是人類(lèi)基因組計(jì)劃對(duì)人類(lèi)自身的影響將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)另兩項(xiàng)計(jì)劃。因?yàn)槿祟?lèi)基因蘊(yùn)涵有人類(lèi)生、老、病、死的絕大多數(shù)遺傳信息，破譯它將為疾病的診斷、新藥物的研究開(kāi)發(fā)和新的疾病治療方法的探索帶來(lái)革命性的變革，所以解碼人類(lèi)基因組又被喻為生物的“圣杯” 。 但是，科學(xué)是一柄雙刃劍，科學(xué)既可以為人類(lèi)造福，也

18、可能為人類(lèi)帶來(lái)災(zāi)難，尤其象人類(lèi)基因組計(jì)劃這樣對(duì)人類(lèi)本身影響重大的科學(xué)項(xiàng)目，已經(jīng)比任何科學(xué)研究計(jì)劃引出了更多對(duì)法律、倫理、國(guó)家安全的挑戰(zhàn)。,HGP將給人類(lèi)帶來(lái)的好處,1、將帶動(dòng)一場(chǎng)醫(yī)學(xué)革命 用基因圖譜看病 基因藥物治病 基因檢測(cè)預(yù)防隱患 基因治療疾病,2、獲取了操縱生命的工具 控制生命的孕育優(yōu)生優(yōu)育 延長(zhǎng)人的壽命 選擇最佳生活環(huán)境,3、得以進(jìn)行精確的個(gè)體鑒定 基因身份證 生物考古,4、將帶來(lái)巨大的商機(jī) 生物制藥 器官培植,HGP 可能給人類(lèi)帶來(lái)的隱患, 社會(huì)平等與基因歧視 科技進(jìn)步與基因技術(shù)濫用 社會(huì)公正與基因成果利益的均等分配 技術(shù)的不確定性和基因安全,四、人類(lèi)基因組計(jì)劃的倫理價(jià)值思考,HGP

19、以其深遠(yuǎn)的社會(huì)影響而備受關(guān)注。就它作為純粹工具理性而言,并不顯現(xiàn)或包含特定的道德價(jià)值。但它作為一項(xiàng)重要的研究行為，是人類(lèi)認(rèn)知世界和改造世界的社會(huì)活動(dòng)的一部分，是研究者主觀的目的性行為，其中必定滲透著某種價(jià)值判斷和取舍，它具有極強(qiáng)的倫理負(fù)載。因此，應(yīng)加強(qiáng)基因倫理研究,引入基因工作者的責(zé)任機(jī)制,形成基因研究的基本倫理規(guī)范和原則,以保證人類(lèi)基因組研究的正確方向。研究與基因組相關(guān)的倫理、法律和社會(huì)問(wèn)題ELSI項(xiàng)目成為HGP的重要組成部分。, 重視基因倫理的研究，形成基本的倫理原則和規(guī)范 明確科學(xué)工作者的責(zé)任，建立合理的科學(xué)責(zé)任制度,ELSI研究的問(wèn)題及目標(biāo),研究問(wèn)題： (1)基因差異問(wèn)題； (2)公平性問(wèn)題； (3)基因隱私問(wèn)題 ； (4)臨床問(wèn)題 ； (5)基因產(chǎn)品的商業(yè)化問(wèn)題； (6)對(duì)人類(lèi)責(zé)任有關(guān)的概念和哲學(xué)蘊(yùn)含的問(wèn)題 目標(biāo):(1998年2003年) （1）檢查與人類(lèi)基因組序列完成有關(guān)的問(wèn)題以及關(guān)于人類(lèi)基因多樣性的問(wèn)題；