何建國-急性肺栓塞抗栓治療.ppt

1、急性肺栓塞抗栓治療,國家心血管病中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 何建國,發(fā)言提綱,一、肺栓塞的溶栓治療 二、肺栓塞的抗凝治療 三、新型抗凝藥物,急性肺栓塞概述,急性肺栓塞（APE）是一個臨床相對多見的心血管急癥。 肺動脈血管床栓塞可能導(dǎo)致急性威脅生命但最終又具有潛在逆轉(zhuǎn)可能性的右心功能衰竭。,急性肺栓塞治療,依據(jù)APE的臨床表現(xiàn)，制定個體化治療方案分為兩個階段： 初始治療 作為二級預(yù)防的長期抗凝治療 主要目標(biāo)：恢復(fù)閉塞肺動脈的血流以挽救生命，或者預(yù)防潛在致命性栓塞的再發(fā)。 主要措施包括溶栓治療、抗凝治療、介入治療及外科手術(shù)等。,APE危險分層,a: 當(dāng)存在休克或低血壓時，不必檢測右心室

2、功能不全/心肌損傷指標(biāo)，已可歸類為高?；颊摺?一、肺栓塞的溶栓治療,溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),多項隨機試驗一致顯示，溶栓治療可迅速溶解血栓栓塞造成的血管閉塞，并對改善血流動力學(xué)指標(biāo)有益。 一項早期小規(guī)模試驗顯示，鏈激酶治療72小時后，心指數(shù)增加80%，肺動脈壓力降低40%。纖維蛋白溶酶原激活劑意大利多中心研究2顯示，連續(xù)血管造影顯示重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rtPA）100mg，2小時靜滴后，血管阻塞減輕12%，而肝素組患者未發(fā)現(xiàn)任何變化。rtPA使肺動脈壓降低30%，心指數(shù)升高15%。 其中一項最大的溶栓治療試驗表明，rtPA溶栓治療3小時后，行超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)患者平均右室舒張末容積顯著

3、縮小。,溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),USPET試驗（即尿激酶-鏈激酶PE試驗），尿激酶、鏈激酶靜滴12-24小時療效相當(dāng)。 目前更多的隨機試驗表明， 100mg rtPA與與尿激酶以4400/Kg/h的速度靜滴12-24小時相比，盡管尿激酶靜滴完成后二者的溶栓效果無明顯差異，但100mgrtPA靜脈2小時輸注可更快出現(xiàn)血管造影結(jié)果及血流動力學(xué)的改善。 rtPA靜脈2小時輸注似乎優(yōu)于鏈激酶靜脈12小時（以100，000IU/h的速度），但相同劑量鏈激酶靜滴2小時溶栓效果與rtPA相同。 2項關(guān)于rtPA 100mg，2小時靜脈輸注與快速輸注（0.6mg/Kg ，15min）方案比較的試驗表明，2小時給

4、藥方案有輕微地加快癥狀改善及增加出血率的趨勢，但兩者無統(tǒng)計學(xué)意義。與靜脈溶栓比較，經(jīng)導(dǎo)管肺動脈內(nèi)局部注入rtPA（降低劑量）未顯示有任何優(yōu)勢。,溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),相隔30分鐘分兩次注射瑞替普酶（Reteplase，10U）也可獲得令人滿意血流動力學(xué)結(jié)果。 初步非對照試驗數(shù)據(jù)似乎支持替奈普酶(tenecteplase)治療急性PE的有效性和安全性 肝素不宜與鏈激酶或尿激酶同時使用，但可與阿替普酶（alteplase）同時使用。,指南建議的PE溶栓藥物,溶栓治療適應(yīng)癥,適應(yīng)癥：表現(xiàn)為心源性休克及/或持續(xù)低血壓的高危PE患者，幾乎無絕對禁忌證，溶栓治療是一線治療。 對非高?；颊卟煌扑]常規(guī)溶栓治療

5、。但對于一些中危患者全面考慮出血風(fēng)險后可給予溶栓治療。 溶栓治療不用于低危患者。,溶栓治療效果判斷,根據(jù)36小時內(nèi)臨床及超聲心動圖的改善作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，約92%患者可歸類為對溶栓治療有反應(yīng)者。 癥狀出現(xiàn)48小時內(nèi)啟動溶栓獲益最大，但溶栓治療對癥狀發(fā)生6-14天的患者仍有效 雖然起效迅速，溶栓相比肝素所帶來的血液動力學(xué)益處似乎在最初的幾天顯現(xiàn)。治療1周后，血管阻塞嚴(yán)重程度的改善及右心室功能不全的逆轉(zhuǎn)在溶栓治療及肝素治療的患者中不再有差別。,溶栓治療出血風(fēng)險,溶栓治療具有顯著的出血風(fēng)險，尤其在存有易患條件及合并癥時?？偨Y(jié)隨機試驗的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，大出血累計率為13%，顱內(nèi)出血/致命性出血發(fā)生率為1.8

6、%。 這些研究的最新數(shù)據(jù)表明，危及生命的大出血已較少見。溶栓相關(guān)出血發(fā)生率下降與近10年來采用無創(chuàng)手段確診PE的策略不斷增加有關(guān)。,溶栓治療絕對禁忌癥,a對于急性心肌梗死患者而言屬于溶栓的絕對禁忌癥，對于危及生命的高危PE患者則可能是相對禁忌癥。,溶栓治療相對禁忌癥,二、肺栓塞的抗凝治療,（一）初始抗凝治療,抗凝治療在PE處理中有重要地位。 基于上世紀(jì)60年代一項具有里程碑意義的研究顯示應(yīng)用普通肝素治療PE與未治療對比有益，因此對于PE患者，需立即啟動抗凝治療。 PE初始抗凝治療的目的是：在出血發(fā)生率處于可接受的范圍內(nèi)這一前提下，預(yù)防死亡及再發(fā)栓塞事件。,初始抗凝治療,快速抗凝只能通過非口服形

7、式給藥，如靜滴普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺達肝癸鈉（Xa因子抑制劑：fondaparinux）?？紤]未治療患者死亡率高，在等待確診的疑似PE患者需考慮抗凝治療。 在非口服抗凝治療后給予患者口服維生素K拮抗劑。一項隨機對照研究表明，單獨應(yīng)用維生素K拮抗劑治療，與肝素加維生素K拮抗劑治療相比，前者再發(fā)VTE風(fēng)險高3倍。,基于APTT的靜脈普通肝素劑量調(diào)整,普通肝素與低分子肝素比較,有多項研究比較了皮下注射低分子量肝素與靜脈應(yīng)用普通肝素的有效性和安全性。 一項薈萃分析包括了共有1951例有癥狀非高危的PE患者和無癥狀PE患者（伴有DVT相關(guān)癥狀）組成的大型研究。 在兩種治療結(jié)束時（5-1

8、4天），比較兩組VTE的再發(fā)率（OR，0.63；95%CI：0.33-1.18），提示低分子肝素和普通肝素至少同樣有效；比較大出血發(fā)生率（OR，0.67；95%CI ：0.36-1.27），提示兩者至少同樣安全；兩組全因死亡率（OR，1.20;95%CI ：0.59-2.45）相似。,目前已批準(zhǔn)用于急性PE治療的幾種低分子量肝素,選擇性Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉,按體重調(diào)整劑量皮下給藥并且無需監(jiān)測的選擇性Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉，可作為低分子量肝素的替代藥物。 由于磺達肝癸鈉的半衰期長達15-20個小時，允許一天一次皮下給藥。 一項納入2213例無溶栓適應(yīng)證的急性PE患者的開放性研究發(fā)現(xiàn)，按體重

9、調(diào)整劑量和固定劑量使用磺達肝癸鈉，3個月時VTE再發(fā)率分別為3.8%和5.0%，而大出血的發(fā)生率則與接受靜脈注射普通肝素的患者相似，分別為1.3%和1.1%。 由于沒有案例證實接受磺達肝癸鈉治療的患者發(fā)生HIT，因此不必監(jiān)測血小板計數(shù)。 禁忌證：肌酐清除率小于20ml/min的嚴(yán)重腎功能衰竭。,初始抗凝治療,普通肝素、低分子量肝素和磺達肝癸鈉抗凝治療應(yīng)持續(xù)至少5天。兩項針對近端DVT的隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，如果能給予足夠長期的后續(xù)抗凝劑治療，使用普通肝素治療5-7天與10-14天同樣有效。 維生素K拮抗劑應(yīng)盡早應(yīng)用，最好在啟動抗凝治療的當(dāng)天即開始應(yīng)用。當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）連續(xù)兩天以上維持在2

10、.03.0時，非口服抗凝劑應(yīng)停止應(yīng)用。如果開始使用華法林，5mg 或者7.5mg的起始劑量優(yōu)于更高的劑量。,（二）長期抗凝及二級預(yù)防,PE患者長期抗凝治療的目的是預(yù)防致命性及非致命性再發(fā)的VTE事件。 大部分患者應(yīng)用維生素K拮抗劑，而對于腫瘤患者，低分子量肝素可安全有效地替代維生素K拮抗劑。應(yīng)用維生素K拮抗劑應(yīng)使INR維持在2.5左右（2.0-3.0）。,長期抗凝治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),VTE長期抗凝的必要性來源于三項隨機試驗的證據(jù)：其中一項試驗表明，對于有癥狀的脛部靜脈血栓患者，不接受長期抗凝， 3個月內(nèi)20%的患者出現(xiàn)有癥狀的靜脈血栓蔓延和/或再發(fā)。 另有證據(jù)顯示，發(fā)生近端DVT后，予低劑量普通

11、肝素替代維生素K拮抗劑缺乏療效。進一步研究表明，將傳統(tǒng)的抗凝3-6個月的時程縮短至4-6周，導(dǎo)致再發(fā)率增高。,不同抗凝治療時程比較,相比較的治療持續(xù)時間大致可分為三類： 短程治療與中程治療比較； 不同中程治療比較； 長期治療與中程治療比較。 主要結(jié)論如下： 對于不明原因的VTE患者，抗凝治療不應(yīng)限于4-6周； 抗凝6或12個月的預(yù)期再發(fā)風(fēng)險與抗凝3個月相似； 長期抗凝降低再發(fā)風(fēng)險約90%，但大出血的風(fēng)險抵消了長期抗凝的部分益處。 通常維生素K拮抗劑治療能很好地預(yù)防VTE的再發(fā)，但是不能消除治療中斷后隨之的再發(fā)風(fēng)險。 抗凝的時程需考慮停止抗凝治療患者再發(fā)的風(fēng)險及抗凝治療時患者出血的風(fēng)險，在以上因

12、素中取得平衡。 另一因素是應(yīng)用維生素K拮抗劑使INR維持在2.0-3.0時的不便，包括需要監(jiān)測的不便。,長期抗凝治療出血危險因素,決定治療時程不僅需考慮再發(fā)風(fēng)險，還需考慮出血的風(fēng)險。 抗凝治療期間出現(xiàn)大出血的危險因素中，以下因素似乎與臨床有關(guān)： 高齡，尤其75歲以上； 既往胃腸道出血，尤其不具有可逆原因的； 既往非心源性卒中，慢性腎臟或肝臟疾?。?同時抗血小板治療（若有可能盡量避免）； 其他嚴(yán)重的急慢性疾??； 抗凝控制欠佳； 抗凝監(jiān)測不理想。,長期抗凝治療建議,基于以上考慮： 對于不明原因的PE患者建議抗凝至少3個月。所有患者均需評價無限期抗凝的風(fēng)險/收益比。 對于首次發(fā)生不明原因的DVT或P

13、E患者，同時患者出血風(fēng)險小，而且愿意接受長期抗凝治療，那么可推薦無限期抗凝治療。 對于大部分再次發(fā)生的不明原因的PE患者推薦無限期抗凝。 采用降低維生素K拮抗劑劑量但延長時程的方案治療特發(fā)性VTE比安慰劑治療安全有效，但該治療方法與傳統(tǒng)的抗凝強度相比，有效性及安全性較低。因此該治療方法不宜普遍使用，僅保留用于經(jīng)選擇的病例。,三、新型抗凝藥物,Xa 和 IIa 凝血通路中的關(guān)鍵步驟,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,Xa,X,凝血酶原 II,纖維蛋白,纖維蛋白原,血凝塊,凝血酶 IIa,傳統(tǒng)抗凝藥,目前常用于防治靜脈血栓形成的藥物主要有三類：維生素K 拮抗劑、普通肝素和低分子量肝素。 維生素K拮抗

14、劑華法林是最常用的口服抗凝藥，臨床使用超過50年，但存在的問題有： 起效延緩，安全窗窄 受飲食影響 頻繁的國際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）監(jiān)測及劑量調(diào)節(jié) 與多種藥物之間存在相互作用 大出血不少見,新型抗凝藥,隨著對凝血分子機制的深入了解、重組DNA技術(shù)的進步、抗凝蛋白質(zhì)的分離和鑒定技術(shù)，以及以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)藥物設(shè)計的進展，加速了新型抗凝藥研發(fā)的步伐。 目前已涌現(xiàn)出許多以凝血過程中特定的凝血因子或凝血步驟為靶目標(biāo)的新型抗凝劑。,新型抗凝藥,新型抗凝藥主要特點： 針對單個凝血因子的抑制作用， 有良好的生物利用度， 不存在與食物或藥物的交叉反應(yīng)， 藥物起效快， 抗凝效果可預(yù)測， 毒副反應(yīng)低。,直接凝血酶抑制劑 F

15、 X a抑制劑 其他 水蛭素 磺達肝癸鈉 重組組織因子抑制物 重組水蛭素 生物素化依達肝素 重組線蟲類抗凝肽 （來匹盧定） 比伐盧定 艾吡沙班 纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）抑制劑 阿加曲班 利伐沙班 XIIIa因子抑制劑 希美拉加群 美拉加群 達比加群酯,新型抗凝藥物,直接凝血酶抑制劑,在凝血過程中，中心環(huán)節(jié)是凝血酶的形成。 直接凝血酶抑制劑主要是抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時抑制活化因子V(F V a)、活化因子(FNa)、活化因子(F IX a)、活化因子X(F Xa)以及血小板激酶活化受體。 直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點結(jié)合而抑制凝血酶，很少與血漿中的其他蛋白結(jié)合，

16、所以其抗凝效果可以預(yù)測。,直接凝血酶抑制劑-水蛭素,醫(yī)用水蛭的唾液腺中分離出來的一種含有65個氨基酸的多肽，目前以重組形式獲得。 潛在缺點：與凝血酶的結(jié)合是不可逆的，無特異的拮抗劑 靜脈注射后半衰期為6O分鐘，皮下注射后為120分鐘。 主要經(jīng)腎臟清除，腎功能不全患者應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量。 抗凝作用可采用活化部分凝血活酶時間(APTT)進行監(jiān)測。,直接凝血酶抑制劑-重組水蛭素（來匹盧定）,能與凝血酶以1：1比例形成高親和力、不可逆的復(fù)合物，從而使凝血酶失去凝血活性。 靜脈注射給藥血漿半衰期為0.51 h，通過腎臟清除，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整用藥劑量。 用藥安全劑量范圍狹窄，必須進行實驗室監(jiān)測

17、，使APTT維持在正常值的1.52.0倍。 適應(yīng)證：肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療，并且可作為該類患者手術(shù)中體外循環(huán)的抗凝藥物。,直接凝血酶抑制劑-比伐盧定(bivalirudin),比伐盧定是水蛭素的類似物，是一種含有2O個氨基酸的合成多肽。 可同時與凝血酶的活性部位和底物識別部位結(jié)合而使其喪失活性。 同水蛭素一樣，比伐盧定與凝血酶形成1：1復(fù)合物。然而，一旦結(jié)合，凝血酶即裂解比伐盧定氨基末端內(nèi)的脯一精鍵，從而允許凝血酶恢復(fù)活性。這種現(xiàn)象可能使比伐盧定變得比水蛭素更安全。,直接凝血酶抑制劑-比伐盧定,靜脈注射后的血漿半衰期為25分鐘，僅一小部分經(jīng)腎臟排泄。 美國FDA在2000年批準(zhǔn)應(yīng)用

18、臨床，作為普通肝素和血小板糖蛋白II bIlI a受體拮抗劑的替代藥物應(yīng)用于非高?；颊叩慕?jīng)皮冠脈介入治療。,直接凝血酶抑制劑-阿加曲班 (argatroban),合成的左旋精氨酸(L -Larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制劑。 靜脈注射給藥后血漿半衰期為3045 min，需根據(jù)APTT值(維持在正常值的1.52.5倍）進行用藥劑量調(diào)整。 通過肝臟清除，嚴(yán)重肝功能不全患者禁用此藥。 適應(yīng)證：嚴(yán)重腎功能不全和HIT患者抗凝治療。,直接凝血酶抑制劑-希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),希美拉加群(ximelagatran，Xim) 是一種合成的直

19、接凝血酶抑制劑。 Xim經(jīng)分解為美拉加群(melagatran，Mel)發(fā)揮抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良，從而研制出Mel前體藥物Xim。Mel可迅速、可逆性和競爭性與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。,直接凝血酶抑制劑-希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),Mel半衰期為45 h，約80 %的美拉加群經(jīng)由腎臟清除。 希美拉加群的抗凝效果可以預(yù)測，而且很少與其他食物或藥物發(fā)生交叉反應(yīng)，所以不需要進行抗凝監(jiān)測。 大出血的發(fā)生率與華發(fā)林相似，病人耐受良好。 但臨床試驗表明本藥肝功能損害發(fā)生率較高，嚴(yán)重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前該藥已退出市場。,直接凝血酶抑

20、制劑-達比加群酯,達比加群酯是勃林格殷格瀚公司研發(fā)的一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。 達比加群酯自身沒有抗凝血酶活性?？诜蘸蠼?jīng)酯酶轉(zhuǎn)化為活性部分達比加群，產(chǎn)生凝血酶抑制作用。達比加群酯被制成膠囊劑，以保證在胃pH值升高時，仍能被充分吸收。達比加群血漿半衰期為14 17 h，主要由腎臟清除。 根據(jù)以前或正在進行的臨床試驗，使用達比加群酯，每天300mg（150mg bid）是最佳劑量。,直接凝血酶抑制劑-達比加群酯,與華法林相比，達比加群酯有以下特征 抗凝血作用起效快 不受飲食影響 不需要進行INR監(jiān)測 與細胞色素P450之間沒有交互作用，藥物相互作用發(fā)生率低,F X a抑制劑

21、,有人認為，選擇性地抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子，可減少出血風(fēng)險，原因是這樣可以使少量的凝血酶逃避藥物的抑制作用，繼續(xù)發(fā)揮止血活性。由于F X是凝血共同途徑的起始因子，所以高選擇性的F X a抑制劑能有效地抑制凝血而降低出血風(fēng)險。另有假設(shè)認為，絲氨酸蛋白酶凝血因子每通過一個凝血步驟都會級聯(lián)放大一次。因此抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子如F X a，其抗凝效果較直接抑制凝血酶為好。,間接F X a抑制劑-磺達肝癸鈉（Fondaparinux）,Fondaparinux是人工合成的戊多糖，被稱為第三代肝素，能特異而快速地與血漿中的抗凝血酶結(jié)合。 這種結(jié)合能使抗凝血酶的構(gòu)象發(fā)生變化，從而使其與 F

22、X a的親和力大大提高。 當(dāng)抗凝血酶與FX a結(jié)合后，F(xiàn)ondaparinux則從復(fù)合物中解離出來，繼續(xù)與另一個抗凝血酶結(jié)合，周而復(fù)始，最終這一復(fù)合物通過腎臟清除 。,IIa,II,纖維蛋白原,纖維血凝塊,外源性凝血途徑,內(nèi)源性凝血途徑,AT,Xa,AT,AT,磺達肝癸鈉,Xa,抗凝血酶,磺達肝癸鈉作用機制,Adapted with permission from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.,凝血酶,Ephesus試驗 N = 1817,Pentathlon 2000試驗 N = 1584,Penthifra試驗 N = 1250

23、,Pentamaks試驗 N = 724,總的比值比下降,比值比下降百分比,磺達肝癸鈉更好,依諾肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,58.5%,28.1%,61.6%,63.1%,55.3%,P = 0.000000000000000001,近端深靜脈血栓 總的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6,磺達肝癸鈉（1次天、每次2.5 mg）與依諾肝素在預(yù)防骨科術(shù)后深靜脈血栓時總體療效的比較：薈萃分析,Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40,間接F X a抑制劑-磺達

24、肝癸鈉（Fondaparinux）,在本品2.5mg劑量時不影響APTT、INR，也不影響出血時間或纖溶活性。 磺達肝癸鈉一般不引起肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT)。 本品推薦劑量為每日一次2.5mg，皮下注射給藥，無需根據(jù)體重計算用量。 魚精蛋白不能中和磺達肝癸鈉。,間接F X a抑制劑-磺達肝癸鈉（Fondaparinux）,磺達肝癸鈉是第一個經(jīng)美國FDA（2001年）批準(zhǔn)用于防治靜脈血栓的選擇性F Xa抑制劑。 今年9月國內(nèi)上市，Glaxo Wellcome 公司研發(fā)，商品名：安卓 ；ARIXTR，目前適應(yīng)證：骨科術(shù)后靜脈血栓防治。明年將增加急性冠脈綜合征的適應(yīng)證。 ACCP-8靜脈血栓治

25、療指南、 歐洲心臟病協(xié)會2008年急性肺栓塞診斷治療指南推薦： 磺達肝癸鈉抗凝指征A類。,間接F X a抑制劑依達肝素（Idraparinux)生物素化依達肝素（biotinylated Idraparinux （賽諾菲公司）,依達肝素是磺達肝癸鈉的衍生物，由于與抗凝血酶有極高的親和力，使得它的血漿半衰期長達130小時。 因半衰期長，依達肝素可每周皮下給藥1次。 由于依達肝素半衰期太長，存在出血風(fēng)險較大，因此研發(fā)人員將依達肝素與生物素整合起來，開發(fā)出生物素化依達肝素，后者可被親合素中和而中和抗凝作用。,間接F X a抑制劑-生物素化依達肝素（賽諾菲公司）,生物素化依達肝素是第一個長效的易中和的抗凝藥。 它是活化X因子（因子Xa）的選擇性抑制劑，通過與抗凝血酶III（AT）結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。 不需要定期監(jiān)測抗凝活性，不易受其他藥物或食物的影響，皮下注射3.0mg，每周一次。 目前正在進行的van Gogh多中心臨床試驗將研究生物素化依達肝素用于治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性和安全性。,直接F X a抑制劑,艾吡沙班(Apixaban) 與利伐沙班(Rivaroxaban)是兩種新型口服抗凝藥物，它們的抗凝活性不依賴抗凝血酶，可直接結(jié)合于Xa因子的活性部